Дозована форма, яка містить сертралін, та спосіб лікування

Номер патенту: 68350

Опубліковано: 16.08.2004

Автори: Куратоло Вільям Джон, Шенкер Раві Майсор

Є ще 1 сторінка.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Дозована форма, що складається з желатинкапсульованої композиції, яка містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та водонезмішуваний носій.

2. Дозована форма за п. 1, яка зменшує Тmах щонайменше на 0,5 год.

3. Дозована форма за п. 2, яка зменшує Тmах щонайменше на 1 год.

4. Дозована форма за п. 1, яка містить від 10 мгА до 300 мгА сертраліну.

5. Дозована форма за п. 4, яка містить від 10 мгА до 250 мгА сертраліну.

6. Дозована форма за п. 5, яка містить від 10 мгАдо 100 мгА сертраліну.

7. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадуваний носій містить моно-, ди- або тригліцериди, або їх суміші.

8. Дозована форма за п. 7, у якій ацильні ланцюжки моно-, ди- або тригліцеридів мають середню довжину в 4-18 атомів вуглецю.

9. Дозована форма за п. 8, у якій ацильні ланцюжки моно-, ди- або тригліцеридів мають середню довжину в 6-14 атомів вуглецю.

10. Дозована форма за п. 1, у якій носій є рідиною при 37°С.

11. Дозована форма за п. 1, у якій носій містить рослинну олію.

12. Дозована форма, за п. 11, у якій рослинна олія вибрана з кукурудзяної, арахісової, кунжутної, оливкової, касторової, кокосової, бавовняної, соєвої або соняшникової олії.

13. Дозована форма за п. 1, у якій розчинник містить сурфактант або емульгатор.

14. Дозована форма за п. 13, у якій сурфактант або емульгатор вибраний з полісорбату-80, нонілфеноксиполіоксіетилену, натрію діоктилсульфосукцинату, ПЕГ-6-гліцерилмоноолеату або PEG-6-гліцериллінолеату.

15. Дозована форма за п. 1, у якій носій містить жирну кислоту.

16. Дозована форма за п. 15, у якій згадувана вище жирна кислота вибрана з каприлової, капронової, лауринової, олеїнової або лінолевої кислот.

17. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадувана дозована форма містить рідкий ефір зі спирту короткого ланцюжка та кислоти.

18. Дозована форма за п. 17, у якій вищезгадуваний ефір вибраний з пропіленгліколевих ефірів каприлової і/або капронової кислот.

19. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадуваний носій додатково містить спирт.

20. Дозована форма за п. 19, у якій вищезгадуваний спирт - це поліетиленгліколь, гліцерин, етанол або пропіленгліколь.

21. Дозована форма за п. 1, яка зменшує осадження сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони, порівняно з дозованою формою, виготовленої з водозмішуваним носієм.

22. Спосіб лікування хвороб, що піддаються дії сертраліну, який полягає у введенні пацієнту, що потребує такого лікування, дозованої форми, зазначеної у пункті 1.

Текст

Цей винахід пов'язаний з дозованими формами розчину сертраліну в капсулах, які демонструють, відповідно до стандартних дозованих форм швидкого вивільнення, більш короткий час для досягання пікових рівнів крові після орального дозування, і, які також показують ослаблені побічні ефекти. Винахід, крім того, пов'язаний з методом лікування психіатричних та інших захворювань, що включають призначення сертраліну у таких дозованих формах ссавцям, у тому числі людям, що потребують такого лікування. Передумови створення винаходу. Сертралін є селективним інгібітором зворотного захвату серотоніну, що є корисним як антидепресант і анорексигенний агент, а також при лікування нав'язливо-примусових розладів, пост-травматичних стресів, розладів, пов'язаних з тривогою і паніки. Сертралін також є корисним для лікування передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу та ожиріння. Сертралін, зазвичай, призначається для терапії депресивних захворювань загальною дозою від 50 до 200мг на день. Сертралін має період напіввиведення з організму 23 години і приймається один раз на день. Абсолютна оральна біодоступність сертраліну, дозованого в таблетках Zoloft® є 54%. Таким чином, сертралін є добре засвоюваним препаратом, і, загалом, немає мотивації для покращення пероральної абсорбції сертраліну. Серед відомих випадків, що стосуються оральних дозованих форм сертраліну для швидкого вивільнення, визначено, що Tmах, тобто час, за який досягається максимальна концентрація сертраліну у плазмі, є, приблизно, 6-7 годин. Кажучи взагалі, такий строк з декількох годин складає довгий Tmах. Було б корисно мати дозовані форми, які б доставляли сертралін способом, який впливає на Тmах, що є меншим, ніж Тmах в 7 годин, що загалом спостерігається для оральних дозованих форм швидкого вивільнення, доступних на даний час. Зменшення Тmax може призвести до зменшеного впливу антидепресивної дії. Скорочений Тmax був би особливо корисним для призначення в гострих випадках, таких як паніка та передчасна еякуляція і також може бути корисним для більш хронічних призначень, таких як депресія. Загалом пацієнти починали прийом сертраліну від депресії з дози 50мг на день. Пацієнти, яким доза в 50мг, не була відповідною, одержують вищі дози. Початок прийому з доз, вищих за 50мг, зазвичай уникається, якщо можливо, тому що побічні ефекти, такі як нудота, пронос та блювота вважаються більш важкими при вищих дозах. Якщо необхідно, наприклад, коли пацієнт досяг звикання до побічних ефектів сертраліну, більші дози можуть бути отримані повільним нарощуванням від менших доз. Дозована форма, яка призвела до короткого Tmax могла б покращити ефективність, особливо при гострих призначеннях і, таким чином, така дозована форма може забезпечити додаткові переваги, залишаючись ефективною при менших дозах, ніж дозована форма, що призводить до довшого Тmах. При призначенні менших доз деякі побічні ефекти можуть бути зменшені, наприклад, гастроінтестинальні побічні ефекти, які є частково або головним чином пов'язані з локальним контактом сертраліну зі стінками гастроінтестинального (шлунково-кишкового) тракту. Таким чином, покращена сертралінова дозована форма, яка дозволяє оральне дозування сертраліну з відповідно зменшеними побічними ефектами і скороченим Тmах дозволила б більш широке застосування сертралінової терапії, і, відповідно забезпечила б значне покращення у зручності дозування. Прописи розчинів препаратів м'яких та твердих желатинових капсулах відомі і добре зрозумілі у виробництві. Ці дозовані форми включають в себе розчинну у воді м'яку або тверду зовнішню желатинову оболонку, яка містить в собі розчинник, в якій препарат був розчинений і/або суспендуваний. Розкриття капсули, яке наступає потім, завдячує своєю зручністю м'яким желатиновим капсулам. Зрозуміло, що дискусія щодо застосування ведеться стосовно всіх типів желатинових капсул, незалежно від твердості, якості і т. д. Було зазначено, що здатність тонкої кишки до абсорбції сертраліну є високою. При дуоденальній інфузії людині, було зазначено, що константа швидкості внутрішньої абсорбції сертраліну (ARC) є більшою, ніж 0,025хв-1, період полуабсорбції може бути вирахуваний як 0,693/ARC час, що менше, ніж 27,7 хвилин. Оскільки більшість процесів абсорбції закінчилось би за 3 періоди, полуабсорбції, теоретичний Тmах для сертраліну, що вводиться через кишковий тракт, є меншим, ніж 83 хвилини. Враховуючи випорожнення шлунку при оральному прийомі розчину, Тmах повинен бути менше, ніж 1,5 години. Таким чином, сертралін повинен показувати дуже короткий Тmах. Крім того, було зазначено, що водний розчин сертраліну, що був сприйнятий безпосередньо шлунком людини призводить до Тmax в 7 годин, як було продемонстровано на прикладі 1. Цей результат міг би призвести до висновку, що оральний прийом розчинів сертраліну у м'яких желатинових капсулах не призводить до ефекту зменшення Тmах, так само як відомі на сьогодні тверді дозовані форм у таблетках. Незважаючи на це в прикладі 1 продемонстровано, що пряма доставка водного розчину сертраліну в дванадцятипалу призводить Тmах до зменшення в 3,7 годин, що є приблизно 1/2 величини Тmax, що спостерігалась після прийому через шлунок (7 годин), але все ж набагато більший, ніж теоретичний Тmax, що обчислений від 0,693/ARC. Дуже невелика кількість препаратів утворена як розчини у желатинових капсулах, завдяки ускладненій розчинності, препарат, щоб бути кандидатом на прописи у м'якому желатині, повинен бути високо розчинним і хімічно стабільним у розчиннику, що використовується в м'якому желатині. Найбільш загальновживані сольвенти або розчинники - це незмішувані з водою тригліцеридні рослинні олії, такі як кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливова олія, нерозчинні у воді очищені синтетичні та напівсентитичні масла, такі як тригліцериди, відомі як Miglyols®, водорозчинний алкоголь гліцерин, та пропіленгліколь, а також водорозчинні поліетиленгліколі (PEGs), які є рідинами при кімнатній температурі, наприклад PEG-400. Вибір розчинника для конкретного препарату загалом оснований на досягненні розчинення терапевтичної дози в об'ємі носія, що відповідає желатиновій капсулі нормального розміру (0,8мл або менше). Наприклад, щоб відповідати 50мг дозі препарату при 0,8мл желатину, він потребуватиме розчинності щонайбільше 50мг/0,8мл або 62,5мг/мл. Однак не є практичним вміщувати розчин препарату у м'який желатин при насиченій розчинності препарату, тому що желатиновий корпус вміщує воду, яка може розчленувати розчинник, призводячи до осадження препарату, що загалом спостерігається як кристалізація препарату на внутрішній поверхні капсули. Таким чином, бажано дотримуватись загального правила і утримувати розчинений препарат приблизно на 75% насиченості (або менше) у розчині всередині м'якої капсули 50мг дози, що обговорювалась вище, повинна, відповідно, мати розчинність у розчиннику як мінімум 62,5мг/мл, поділену на 0,75, або 83мг/мл. Ця проблема розчинності є складною і рідко зустрічається, звідси причина того, що дуже мала кількість препаратів виготовлена як розчини у желатинових капсулах. Коротке викладення винаходу Цей винахід забезпечує дозовані форми розчину сертраліну в капсулах (1), які показують зменшений Тmаx, відповідно до Тmах, що показують відомі на даний момент дозовані форми сертраліну швидкого вивільнення в таблетках, які доставляють ту ж саму дозу, (2) і/або які зменшують один або більше шлунково-кишкових побічних ефектів сертраліну, і/або (3), котрі зменшують, відповідно до порівняльної дозованої форми, виготовленої з водозмішуваної носія, осадження сертраліну у середовищі, що містить і використовує хлоридіони, такі як шлунок, тонка кишка або в тестовій рідині, що симулює таке середовище. Більш конкретно, цей винахід забезпечує дозовану форму, що включає в себе композицію в желатиновій капсулі, що має в своєму складі сертралін, або фармацевтично прийнятну сіль у нерозчинному у в воді розчиннику. Носій, зазвичай, є рідиною при кімнатній температурі, хоча напівтверді речовини, що є рідкими або мають рідкі фази при температурі тіла ссавців, тобто 36-38°С також є прийнятними. Переважні носії цього винаходу розчиняють сертралін, що дозволяє розчиняти бажану терапевтичну дозу при 75% насиченості в 0,8мл, при кімнатній температурі. Як описано вище, для дози в 50мг бажаний розчинник розчинність сертраліну буде щонайменше 83мг/мл. Аналогічно, для 10мг або 100мг дози найбільш бажаний розчинник буде мати розчинність сертраліну щонайменше 16,7мгА/мл або 167мгА/мл, відповідно (мгА-активний сертралін). Таким чином, відповідними розчинниками(носіями) є ті нерозчинні у воді речовини, в яких сертралін або одна з його фармацевтично прийнятних солей є достатньо розчинними, щоб забезпечити дозу 10мгА або більшу при 75% насиченості у 0,8мл розчинника. Тобто переважні речовини показують розчинність сертраліну приблизно в 16.7мгА/мл або більшу. Також корисними в цьому винаході є розчинники, в яких сертралін утворює суспензію при умові, що 50% об'єднаного сертраліну знаходиться в розчині носія при температурі тіла ссавців. Винахід є несподіваним, тому що рідкі дозовані форми в капсулах зазвичай виготовляються для препаратів і вітамінів, що мають надзвичайно низьку розчинність у воді, наприклад циклоспорін (6мкг/мл при 37°С) та вітамін Ε (практично нерозчинний у воді). Отож дивним є те, що капсульовані розчини сертраліну варті уваги, тому що сертралін вважається водорозчинним компонентом. Розчинність гідрохлориду сертраліну в кислотному середовищі шлунку є приблизно 3мг/мл. Це чудова водна розчинність препарату, яка, зазвичай, буде більше, ніж достатньою, щоб підтримувати розчинення та абсорбції препаратів у дозах в сотні міліграмів (дивіться Джонсон і Свінделл (1996) Фармацевтичне Дослідження 13, 1795-1798, про аналіз вимог водорозчинності для абсорбції препаратів). Більш того, аспартатні, ацетатні та лактатні солі сертраліну мають вищу водорозчинність, серед них лактатні є найбільш розчинними у воді (125мг/мл). Таким чином, не було б ніякої схильності до того, щоб готувати композиції у м'яких желатинових сертраліну або його солей, тому що сертралін не є препаратом з низькою розчинністю. Було зазначено, що розчини окремих солей сертраліну можуть утворювати малорозчинні гелі у присутності хлорид-іонів. Наприклад, насичений водний розчин лактату сертраліну (125мг/мл) утворює гель, коли концентрація хлорид-іонів перевищує 0,06М. При фізіологічній хлоридній концентрації (0,15М), насичений розчин лактату сертраліну або ацетату сертраліну перетворюється на густу пастообразну речовину, що не тече. Утворення гелю з сертраліну під впливом хлориду було несподіваним. Крім того, сертралін є основою, що має меншу розчинність при кишковому рН, ніж при шлунковому рН. Додатково, розчинність сертраліну є залежною від хлорид-іонів, маючи нижчу розчинність у присутності хлориду. Вважають, що несподіване утворення гелів сертраліну полегшується, якщо концентрація водного розчину сертраліну є високою, наприклад, коли розчинюються аспартатні, ацетатні та лактатні солі, які мають високий рівень солюбільності. Не бажаючи бути прив’язаним до теорії, дослідники, в той же час, вважають, що м'які желатинові прописи можуть скоротити Тmax сертраліну, перешкоджаючи утворенню гелю з сертраліну під дією хлориду або перешкоджаючи осадженню низкорозчинних солей сертраліну при кишковому рН. Наприклад, носій у м'яких желатинових капсулах може діяти як ізолятор сертраліну від середовища, що містить хлорид-іони в шлунково-кишковому тракті, до досягнення ним тонкої кишки, де він вивільняється і швидко засвоюється, таким чином скорочуючи Тmах. Відповідно до винаходу, дозована форма являє собою тверду желатинову або м'яку желатинову капсулу, що містить розчин або суспензію сертраліну або фармацевтично прийнятну сіль його, розчинену у незмішуваному з водою розчиннику. «Незмішуваний з водою» означає, що розчинник утворює окрему фазу, коли додається до водного середовища. Особлива, незмішувана з водою фаза, утворена носієм, що використовується для ідентифікації фази не вважається особливо важливою. Фаза може бути емульсією, мікроемульсією або вона може інакше утворювати фазовідокремлені краплинки всередені водного середовища шлунково-кишкового тракту. Як обговорювалось і як буде розкрито нижче, розчинник також може утворювати міцели у водному середовищі. Міцели, через те, що вони мають полярну зовнішню і неполярну внутрішню поверхні, утворюють міцелярні розчини і в технічному вузькому плані описані як незмішувані з водою. Однак, намагаючись не бути прив’язаним до теорії, вважається, що неполярна гідрофобна внутрішня поверхня міцели діє як ізолятор сертраліну у водному середовищі шлунково-кишкового тракту і, через свою гідрофобну внутрішню поверхню міцели є еквівалентними або функціонально подібними до інших фазо-відокремлених, незмішуваних з водою носіїв, щодо цілей цього винаходу. Таким чином, будь-який носій, який утворює міцели у водному середовищі, вважається «незмішаний з водою» для цілей цього винаходу. Термін «інгестія», що використовується тут, є по суті, синонімом слова «ковтання». Кількість сертраліну у вигляді розчину або суспензії, включеної в твердий або м'який желатин, повинна бути щонайменше 10мгА і може досягати 300мгА або більше. Кількість, що міститься у дозованій формі, бажана від 10мгА до 250мгА, а ще краще – від 10 до мгА. Дозована форма може бути цілою або поділеною, наприклад, складатись з двох або більше частин (таких як капсули, що, прийняті разом, складають дозовану форму), котрі приймаються в один час. Сертралін може бути задіяний в дозованих формах цього винаходу у формі своєї основи або фармацевтично прийнятних солей, а також у ангідрованій і гідрованій формах. Всі ці форми можуть бути використані в рамках цього винаходу. Сертралін використовується, як правило, як вільна основа, у виді гідрохлоридної, аспартатної, ацетатної або лактатної формах. Останні три солі згадуються в заявці PC 9337JTJ, яка є заявкою РСТ і наведена як посилання. Посилання на термін «сертралін», щодо вимог терапевтичної кількості, має на увазі активний сертралін, скорочений тут як «мгА», тобто активний сертралін, не його сіль, не гідрована вільна основа, що має молекулярну вагу 306,2. «МгА» можна легко перевести в еквівалентну вагу, якщо потрібна гідрована форма чи сіль. В подальшому аспекті, цей винахід забезпечує спосіб лікування хвороб, що піддаються дії сертраліну, який полягає в призначенні людям, що потребують такого лікування, дозованої форми, що складається з капсульованого розчину або суспензії терапевтично ефективної кількості сертраліну або фармацевтично прийнятної солі у водонезмішуваному носії. Такі хвороби включають ті, що відомі як вилікувані сертраліном, охоплюючи ті, що згадані вище. Метою цього винаходу є забезпечення дозованої форми сертраліну, яка має коротший Тmах ніж звичайні сертралінові дозовані форми, дозволяючи, таким чином, швидку появу сертраліну в потоці крові і потенціально швидкий терапевтичний ефект. Більш швидкий терапевтичний ефект є особливо важливим для гострих випадків, таких як полегшення паніки, або передчасна еякуляція. Подальшою метою цього винаходу є забезпечення дозованої форми сертраліну, що зменшує осадження сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони, такому як шлунок, тонка кишка або в симульованих шлункових рідинах, що містять хлорид-іони, подібних до дозованої форми або ідентичних, за вийнятком випадків, коли вони містять водозмішуваний носій замість водонезмішуваного. Детальне обговорення. Необхідна розчинність сертраліну або конкретної фармацевтично прийнятної солі у конкретно задіяному носії залежить від кількості сертраліну, потрібної для м'якої желатинової капсули. Капсули цього винаходу мають типовий об'єм в 1,5мл або менше. Перевага надається капсулам, що мають об'єм в 1мл або менше. Найбільш переважні капсули мають об'єм в 0,8мл або менше. Щоб досягти терапевтичної дози, можна приймати одночасно більше однієї капсули. Дозована форма винаходу, у найпростішому варіанті може бути виготовлена шляхом розчинення терапевтичної кількості основи сертраліну або однієї з його солей, переважно гідрохлоридної, аспартатної, ацетатної або лактатної солі, у прийнятному носії та поміщення розчину у м'яку або тверду желатинову капсулу за стандартної технологією. Розчинники сертраліну в цьому винаході включають розчинники або суміші розчинників, які утворюють незмішувані краплинки, мікроемульсії або міцели при додавані до води. Окремі носії, які розчиняються у воді як молекулярні мономери, не є корисними для цього винаходу. Таким чином, окремі водозмішувані розчинники, такі як етанол або PEG-400, які молекулярно розчинюються у воді, не працюють. Однак, такі водозмішувані розчинники можуть міститись у розчиннику сертраліну (наприклад, щоб покращити розчинність сертраліну) як другорядні компоненти, тобто в кількості меншій, ніж 30% загального об'єму речовини. Водонезмішувані розчинники цього винаходу включають водонезмішувані масла, такі як тригліцеридні рослинні олії типу соняшникової олії, кунжутової олії, оливової олії, кукурудзяної олії, касторової олії, кокосової олії, олії з насіння бавовни, соєвої олії і подібних їм. Також включені синтетичні та напівсинтетичні тригліцеридні масла, подібні тим, що продаються під торговою маркою Miglyol® (Хьольс Америка, Піскатавей, Нью-Джерсі) або Captex® (Корпорація Абітек, Коломбус, Огайо). Прикладом є тригліцериди з каприлової/капронової кислот (Miglyol®-810, Miglyol®-812, Captex®-300, Captex®-355) та тригиліцериди з каприлової/капронової/лінолевої кислот (Miglyol®-818). Також враховуються тригліцеридні масла довгого ланцюжка, такі як триолеїн та інші тригліцериди змішаного ланцюжка, що є рідинами при кімнатній температурі. Також включається мінеральне мастило. Водонезмішувані розчинники також включають моногліцериди та дигліцериди, подібні тим, що продаються під торговими марками Capmul® (Корпорація Абітек, Коломбус, Огайо) та Imwitor® (Хьольс Америка, Піскатавей, Нью-Джерсі). Прикладами є моноолеїн (Capmul-GMO), моно і дигліцериди октанової та деканової кислот (imwitor-742, Capmul-MCM), та монооктаноїн (lmwitor-308), і подібні їм. Також можуть використовуватись суміші моно-, ди- і/або тригліцеридів. Переважні масла є рідинами при кімнатній температурі. Бажаними моно-, ді- та тригліцеридами є ті, що мають середню довжину ацильного ланцюжка в 4-18 атомів вуглецю, краще 6-14 атомів. Корисні розчинники також включають різні рідкі складні ефіри з кислот короткого ланцюжка та його спиртів, таких як пропіленгліколевий ефір з каприлової і/або капронової кислот (Miglyol-840, Captex-200). Також корисними є жирні кислоти, що є рідинами при кімнатній температурі та температурі тіла, такі як каприлова кислота, капронова кислота, лаурилова кислота, олеїнова кислота або лінолева кислота. Додаткові корисні розчинники включають напівтверді речовини, подібні тим, що продаються під торговим ім'ям Gelucire®. Прикладами є PEG-32-гліцерил-лаурат (Gelucire 44/14), та гліцерольні ефіри жирних кислот (Gelucire 33/01). Також корисними розчинниками(носіями) є сурфактанти та емульгатори, що мають здатність до розчинення сертраліну. Ці сурфактанти та емульсії утворюють міцели, коли змішуються з водним середовищем. Прикладами є полісорбат-80, нонілфеноксіполіоксиетилени, діоктилсульфосукцинат натрію, PEG-6 гліцерилмоно-олеат (Labrafil-M-1944-CSI, PEG-6 гліцериллінолеат (Labrafil-M-2125-CS), та подібні їм. Як описано вище, переважні розчинники(носії) - це ті, що можуть розчиняти сертралін або будь-яку з його фармацевтично прийнятних солей при концентрації 16.7мгА/мл або більше. Як проілюстровано в прикладі 4 нижче, деякі розчинники мають більшу здатність, порівняно з іншими, щодо підтримки сертраліну у стані розчину після того, як пропис змішується з середовищем, що містить хлорид-іони, таким як симульований зміст шлунково-кишкового тракту. Найбільш бажаними речовинами є ті, що перешкоджають осадженню сертраліну у присутності або 0,1NНСІ або буферної фосфатної солі, з рН 5,8, зазначеного як описано в прикладі 4. Ці речовини є більш бажаними, тому що вони зводять до мінімуму осадження або згущення сертраліну у середовищі використання, тобто гастроінтестинальному тракті, збільшуючи, таким чином, до максимуму швидкість, з якою сертралін може з'явитись в потоці крові після прийому. Якщо ці речовини, навіть не повністю попереджують осадження сертраліну при змішувані з хлоридмісткою моделлю фізіологічних речовин, будь-який ефект на рівень осадження сертраліну є перевагою. У живих організмів кишкова стінка має високу здатність до швидкого абсорбції сертраліну, що демонструється високою константою швидкості абсорбції (ARC). Будь-який пропис, що допомагає підтримувати сертралін. у стані розчину, навіть тимчасово, буде корисним, тому що процес осадження конкурує з процесом абсорбції за доступний, розчинений сертралін. Згідно цього критерію, найбільш бажаним розчинниками є рослинні олії, такі як соняшникова олія та оливова олія; тригліцериди середнього ланцюжка, такі як каприлові/капронові тригліцериди; моно- та дігліцериди, включаючи моно- і дігліцериди середнього ланцюжка; актовані поліолі, такі як пропіленгліколь дикапрілат/капрат; жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; та сурфактанти, такі як полісорбат-80. Як проілюстровано в прикладі 4, найбільш бажаними розчинниками є ті, що перешкоджають осадженню сертраліну в 0,1NНСІ та у фосфатній буферній солі з рН5,8. Вони включають тригліцериди середнього ланцюжка (тобто 6-14 атомів вуглецю на ланцюжок), такі як каприлові/капронові тригліцериди; моно- та дігліцериди, у тому числі моно- і дигліцериди середнього ланцюжка; актовані поліоли, такі як пропіленгліколь дикаприлат/капрат; жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; та сурфактанти, такі як полісорбат-80. Найбільш переважні речовини мають здатність до розчинення гідрохлориду сертраліну у середовищі використання, зменшуючи, таким чином, осадження цієї солі у хлоридмісних фізіологічних розчинах, незважаючи на те, чи був сертралін початково як вільна основа, гідрохлоридна сіль чи інша фармацевтично прийнятна сіль. Найбільш переважні розчинники показують розчинність гідрохлоридної солі сертраліну більшу, ніж 0,1мгА/мл (щоб перешкодити осадженню сертраліну у фізіологічних рідинах), на додачу до виявлення розчинності сертраліну більшої, ніж 16,7мгА/мл для будь-якої форми сертраліну (щоб дозволити дозування 10мгА або більше у 0,8мл желатинову капсулу). Таким чином, розчинники, корисні у цьому випадку, є незмішуваними з водою і можуть бути звичайно замовлені у порядку зростання переважності наступним чином: 1. Корисні - незмішувані з водою речовини; 2. Переважні - категорія (1) розчинників, в яких будь-яка форма сертраліну (тобто вільна основа або будьяка додаткова до кислоти сіль) показує розчинність щонайменше 16,7мгА/мл; 3. Більш переважні - категорія (2) розчинників(носіїв), які, подібно до водозмішуваних речовин, зменшують осадження будь-якої форми сертраліну у симульованій кишковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як 50мМ фосфатний буфер рН5,8, що містить 0,15Μ хлориду натрію або у симульованій шлунковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як 0,1NНСІ; 4. Більш переважні - категорія (2) розчинників, які, подібно до водозмішуваних речовин, зменшують осадження будь-якої форми сертраліну у симульованій шлунковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як 0,1NНСІ та у симульованій кишковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як 50мМ фосфатний буфер, рН5,8, що містить 0,15Μ хлориду натрію. Не змішувані з водою, розчинники можуть бути змішані із сурфактантами та емульгаторами, щоб вплинути на спонтанне утворення малих або мікроскопічних крапельок розчинника(наприклад, мікроемульсії), коли водонезмішуваний розчинник/емульсія змішується з водою, як це має місце у шлунково-кишковому тракті. Такі суміші включають суміші тригліцеридів або моно- та дигліцеридів з полісорбатами, наприклад суміші Capmul®MCM та полісорбату-80 або суміші Miglyol®-812 та полісорбату-80, у пропорціях від 99:1 до 50:50, відповідно. Інші корисні речовини включають суміші моно-, ди- та тригліцеридів з полісорбатами, наприклад, СарmuІ®-МСМ/МідІуоІ®-812/полісорбат-80, в яких Capmul®-МСМ складає 40-80% носія, з залишком, що являє собою будь-яку комбінацію Miglyol®-812 та полісорбату-80. Інші корисні речовини включають рослинну олію та змащувач у суміші, наприклад, оливова олія/полісорбат-80 у пропорціях від 99:1 до 50:50 або кукурудзяна олія/Labrafil-М-2125-CS у пропорціях від 99:1 до 50:50. Поліетиленгліколі (зазвичай, з середньою молекулярною вагою 200-600) та інші водозмішувані розчинники, такі як гліцерин, етанол, пропіленгліколь, можуть бути включені у кількостях до 30% у зв'язуючуї речовину, в намаганні оптимізувати розчинність сертраліну в розчиннику або покращити в'язкість носія, що допомагає у наповненні капсули. Розчини сертраліну у типах розчинників(носіїв), що описані вище, капсулюють у м'які або тверді желатинові капсули. При використанні твердих желатинових капсул бажано герметизувати шов між двома половинами капсули, наприклад смужкою желатину, щоб запобігти витіканню. Капсулювання у м'який желатин є добре відомим і описано в «Теорії та практиці промислової Фармацевтики», автори Л. Лахман, X. Ліберман та Дж. Каніг, видавець Леа та Ферігер. Дозовані форми цього винаходу при оральному прийомі спричиняють зменшення Тmах щонайменше на 0,5год, бажано щонайменше на 1год., більш бажано щонайменше на 1,5год. порівняно з сертраліновою таблеткою швидкої дії, наприклад, таблетку Zoioft®. Щоб перевірити чи зменшує дозована форма Тmах, можна провести перехресний клінічний аналіз в групі з 12 або більше здорових людей, добровольців. Одна половина групи одержує пробну дозовану форму сертраліну, а інша половина одержує сертралінову дозовану форму швидкої дії (наприклад, таблетки Zoioft®), в тій самій дозі. Кров збирається одночасно до і після прийому і концентрація сертраліну в крові визначається одночасним аналізом, як описано у прикладі нижче. Після періоду вимивання, що триває, щонайменше, один тиждень, кожна група одержує альтернативну дозовану форму, а концентрація сертраліну в крові визначається як раніше. Тmах (для дозованої форми швидкої дії) мінус Тmax (для пробної дозованої форми) визначається для кожного суб'єкта. Ці показники потім зводяться до середньої величини, щоб дати середню різницю Тmах. Якщо цей показник більший ніж 0,5 год., значить дозована форма є просто дозованою формою щодо винаходу. Якщо цей показник більший, ніж 1 год., значить дозована форма є бажаною дозованою формою цього винаходу. Для пояснення додається наступна інформація: 1. Специфікація кількості у відсотках (%) означає відсоток маси, основаної на загальній масі, за винятком випадків, коли обговорено інше. 2. Середовище використання означає водне середовище шлунково-кишкового тракту. 3. «мгА» відноситься до маси активного сертраліну в мг, еквівалентній вільній основі. Приклад 1. Цей приклад демонструє, що абсорбція сертраліну відрізняється, коли сертралін вводиться безпосередньо в різні частини шлунково-кишкового тракту. Особливо, цей приклад демонструє, що доставка сертраліну безпосередньо в дванадцятипалу кишку призводить до більш швидкого досягнення пікових рівнів сертраліну у плазмі, порівняно із звичайною доставкою до шлунку. Це означає, що Тmах може бути зменшено шляхом зміни сертралінового пропису і не є обмеженим до 6-7 годин через метаболічний феномен, що виникає після абсорбції. Цей приклад надалі демонструє, що доставка водного розчину сертраліну безпосередньо до шлунку не призводить до зменшення Тmах порівняно з прийомом таблеток швидкої дії. Таким чином, оральна доставка сертраліну в капсульованому водозмішуваному розчині не призведе до зменшення Тmах відповідно до відомих на даний момент сертралінових таблеток швидкої дії. Дві групи з 6 добровольців кожна отримували 200мг сертраліну, або плацебо шляхом різних 4-х сторонніх перехресних режимів. Прийом здійснювався через (1) оральні таблетки, або (2) введення розчину через носову трубку в шлунок, дванадцятипалу кишку, або ілеацекальну ділянку тонкої кишки, або (3), введення в поперечний розріз товстої кишки шляхом анальної інтубації. В 4-х різних випадках група А одержала (1) перорально сертралінові таблетки швидкої дії плюс розчин плацебо, введений в шлунок, або (2) оральні таблетки плацебо плюс сертраліновий розчин, введений в шлунок, або (3) оральні таблетки плацебо плюс сертралін, введений в тонку кишку, в місці ілоцекального з'єднання, або (4) оральні таблетки плацебо плюс розчин плацебо, введений в тонку кишку в місці ілоцекального з'єднання. В 4-х різних випадках група В одержувала (1) оральні сертралінові таблетки швидкої дії плюс розчин плацебо, введений в дуоденум, або (2) оральні таблетки плацебо плюс сертраліновий розчин, введений в дуоденум, або (3) оральні таблетки плацебо плюс сертралін, введений в поперечний розріз товстої кишки, або (4) оральні таблетки плацебо плюс розчин плацебо, введений в поперечний розріз товстої кишки. Оральна сертралінова доза була призначена у вигляді двох 100мг Zeloft® таблеток. Вливання були призначені у вигляді 2мг/мл розчину при рівні 20мл/хв за 5хв. Зразки крові були взяті до прийому доз і через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 та 240 годин після прийому доз. Плазменна концентрація сертраліну була визначена шляхом екстракції сертраліну з плазми людини в метил третбутиловий ефір, після чого була проведена дериватизація, щоб утворити трифторацетил адукт. Аналіз був проведений за допомогою капілярно-газової хроматографії з визначенням, заоснованим на поглинанні електронів. Загально системна експозиція на сертралін була визначена шляхом вимірювання площі під кривою плазмена концентрація сертраліну - час (AUC) для кожного суб'єкта в даній групі, а потім шляхом обчислення найменшої AUC для групи. Сmах є найвищою концентрацією сертраліну у плазмі, що досягається у суб'єкта. Тmаx - це час, за який досягається Сmах. Плазменні фармакокенетичні дані для цього прикладу представлені в таблиці 1. Таблиця 1-1 представляє обчислені середні Сmаx, Тmах та AUC для різних режимів дозування. Інфузія в шлунок дала значення Сmах, Тmах та AUC, які були подібними до тих, що спостерігались після орального прийому таблеток (група А). Це означає, що техніка інфузії сама по собі не викликає будь-яких самостійних змін у фармакокінетиці сертраліну. Більш того, це означає, що час, потрібний на дезінтеграцію та розчинення таблеток сертраліну не є тим фактором, що викликає довгий (7 годин) Тmах. Дуоденальна інфузія дала Сmax та AUC, які були подібні до даних після орального прийому таблеток. Однак, дуоденальна інфузія (група В) дала Тmах, який був на подив коротким, ніж той, що спостерігався після орального прийому таблеток або шлункової інфузії водного розчину сертраліну. Це означає, що зміна методу оральної доставки препарату може привести до бажаного зменшення Тmах. Цей приклад припускає, що ізолювання порції оральної дози сертраліну, поки вона не досягне дуоденальної зони, може привести до зменшеного Тmах. Це також демонструє, що Тmах, який спостерігався при прямому дуоденальному дозуванні (3-7 годин) є довшим, ніж Тmах теоретично можливий для препарату з кишковою проникністю, настільки ж високою, як та, яку показує сертралін (див. додаток). Таблиця 1-1 Фармакокінетика 200мг сертраліну, що доставлений різними порціями в шлунково-кишковий тракт Шлях дозування Оральна таблетка Шлункова інфузія Ілеоцекальна інфузія Група А Сmах(нг/мл) 39,9 35,6 27,3 Група В Тmax(год) 7,0 7,0 5,0 AUC0-LAST(нг×год/мл) 1174,5 923,1 727,1 Шлях дозування Оральна таблетка Дуоденальна інфузія Інфузія у товстий кишечник Сmах(нг/мл) 44,7 48,8 10,9 Тmax(год) 6,7 3,7 4,4 AUC0-LAST(нг×год/мл) 1153,4 1270,3 179,4 Приклад 2 Розчинність вільної основи сертраліну, гідхлориду сертраліну, та лактату сертраліну була визначена в серії розчинників, як показано нижче. 75мг вільної основи сертраліну або солі було зважено у трубі центрифуги, та було додано 250мкг розчинника. Якщо 75мг повністю не розчинились би, до 250мкг була б додана невелика кількість розчинника, поки сертралін не розчиниться. Концентрація розчиненого сертраліну була визначена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). Зразки розчиненого сертраліну також зберігались при температурі 5°С протягом ночі, потім були підігріті до кімнатної температури. Всі розчинені зразки залишились у розчині після такої температурної обробки. Визначені розчинності викладені в таблиці 2-1. Як описано у «Передумовах створення винаходу» переважні розчинники для дози 50мгА показують розчинність сертраліну більшу, ніж 83мг/мл. Таким чином, для дози 50мгА корисною комбінацією сертралін/розчинник є лактат сертраліну в Campul®-MCM та основа сертраліну, в CampuI®-MCM, соняшниковій олії або полісорбаті-80. Переважні розчинники для дози 10мгА показують розчинність сертраліну більшу, ніж 10,7мгА/мл. Таким чином для дози 10мгА корисною комбінацією сертралін/розчинник є лактат сертраліну або гідрохлорид у Campul®-MCM та основа сертраліну в Campul®-MCM, соняшниковій олії або полісорбатів-80. PEG-400 не є розчинником, корисним для сертраліну в цьому винаході, тому що він не змішується з водою. Таблиця 2-1 Розчинність сертраліну (вільної основи або гідрохлориду, або лактату) у вибраних носіях Сіль або основа Вільна основа Гідрохлорид Лактат Розчинність у PEG400(мгА/мл) 286

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Dosage forms of encapsulated sertraline

Назва патенту російською

Лекарственная форма серталина в желатиновых капсулах

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/135, A61P 3/04, A61K 9/66, A61P 25/30, A61P 25/24, A61P 15/00

Мітки: яка, лікування, спосіб, сертралін, дозована, форма, містить

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/9-68350-dozovana-forma-yaka-mistit-sertralin-ta-sposib-likuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Дозована форма, яка містить сертралін, та спосіб лікування</a>

Подібні патенти