Фармацевтичний продукт

1. Фармацевтичний продукт, що містить: a) множину екструдованих частинок, кожна з яких містить протидіючу речовину, переважно опіоїдний антагоніст, диспергований у матриці; b) шар, розташований навколо екструдованих частинок; причому матриця і шар ізолюють протидіючу речовину в непошкодженій дозувальній формі; c) другу множину фармацевтично прийнятних частинок, кожна з другої множини частинок містить активну речовину, переважно опіоїдний агоніст, диспергований у матриці. 2. Фармацевтичний продукт за п.1, де матриця першої множини частинок містить перший гідрофобний матеріал, де шар містить другий гідрофобний матеріал, більш прийнятно, у кількості від приблизно 5% до приблизно 30%, від приблизно 16% до приблизно 30%, від приблизно 20% до приблизно 29% або від приблизно 22% до приблизно 28% маси екструдованих частинок, і матриця другої множини частинок містить третій гідрофобний матеріал, а частинки, більш прийнятно, отримують шляхом екструзії. 3. Фармацевтичний продукт за п.1 або 2, де перший, другий і третій гідрофобний матеріал вибирають з групи, яка складається з целюлозного полімеру, поліакрилату та акрилового співполімеру, полімеру та співполімерів метакрилової кислоти, шелаку, зеїну, гідрогенізованої рицинової олії, гід 2 (19) 1 3 84288 5. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.1-4, де матриця здатна ізолювати антагоніст без шару, а шар сприяє ізоляції, або шар здатний ізолювати антагоніст без матриці, а матриця сприяє ізоляції, або матриця не здатна ізолювати антагоніст без шару, шар не здатний ізолювати антагоніст без матриці, а матриця і шар разом здатні ізолювати антагоніст. 6. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.1-5, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у дозувальній формі таким чином, що співвідношення між кількістю антагоніста, що вивільнюється з пошкодженої дозувальної форми, та кількістю антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1, 2, 4, 12, 24 або 36 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Туре II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С, становить приблизно 20:1, або більше приблизно 50:1, або більше приблизно 100:1, або більше приблизно 150:1 або більше, або приблизно 1000:1 або більше. 7. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.1-5, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у дозувальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700 мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С, становить менше 1,0мас. %; менше 0,5мас.%; менше 0,2 мас. % або менше 0,1мас. %. 8. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.1-5, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у дозувальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 2 годин в 700 мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С з використанням через 1 годину 900мл SIF, становить менше 2,0мас. %; менше 1,0мас. %; менше 0,5 мас. % або менше 0,25мас. %. 9. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.1-5, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у дозувальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 4 годин в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С з використанням через 1 годину 900 мл SIF, становить менше 2,2мас. %; менше 1,5мас. %; менше 1,0мас. % або менше 0,75мас. %. 10. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 12 годин в 700 мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С з використанням через 12 годин 900мл SIF, становить менше 3,0мас. %; менше 1,8мас. %; менше 1,25мас. % або менше 0,3мас. %. 4 11. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 24 годин в 700 мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С з використанням через 1 годину 900мл SIF, становить менше 4,8мас. %; менше 2,5мас. %; менше 1,8мас. % або менше 0,4мас. %. 12. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що масовий відсоток антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 36 годин в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Туре II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С з використанням через 1 годину 900мл SIF, становить менше 7,0мас. %; менше 6,5мас. %; менше 3,0мас. % або менше 1,5мас. %. 13. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 1,0% або менше антагоніста за 1 годину, 2,0% або менше антагоніста за 2 години, 2,2% або менше антагоніста за 4 години, 3,0% або менше антагоніста за 12 годин, 4,8% або менше антагоніста за 24 години та 7,0% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С протягом першої години, з подальшим використанням 900 мл SIF. 14. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,5% або менше антагоніста за 1 годину, 1,0% або менше антагоніста за 2 години, 1,5% або менше антагоніста за 4 години, 1,8% або менше антагоніста за 12 годин, 2,5% або менше антагоніста за 24 години та 6,5% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С протягом першої години, з подальшим використанням 900 мл SIF. 15. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,2% або менше антагоніста за 1 годину, 0,5% або менше антагоніста за 2 години, 1,0% або менше антагоніста за 4 години, 1,25% або менше антагоніста за 12 годин, 1,8% або менше антагоніста за 24 години та 3,0% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С протягом першої години, з подальшим використанням 900мл SIF. 5 84288 16. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, що містить матрицю і шар, які ізолюють опіоїдний антагоніст у доз увальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,1% або менше антагоніста за 1 годину, 0,25% або менше антагоніста за 2 години, 0,75% або менше антагоніста за 4 години, 0,3% або менше антагоніста за 12 годин, 0,4% або менше антагоніста за 24 години та 1,5% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700 мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Туре II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С протягом першої години, з подальшим використанням 900 мл SIF. 17. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, де масовий відсоток агоніста, якщо він присутній, що вивільнюється з пошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700 мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С становить менше 50мас.%; менше 40мас. % або менше 35мас. %. 18. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, де відношення середнього значення С max антагоніста, одержаного від сук упності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення Сmax антагоніста, одержаного від сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить приблизно 20:1, приблизно 100:1, приблизно 125:1, приблизно 150:1 або більше. 19. Фармацевтичний продукт за будь-яким з пп.15, де відношення середнього значення AUC антагоніста, одержаного від сук упності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення AUC антагоніста, одержаного від сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить приблизно 5:1 або приблизно 25:1, або приблизно 75:1, або приблизно 200:1 або більше. 20. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, де частинки з опіоїдним антагоністом мають середній діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 6,0мм, множина частинок більш прийнятно має середній діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 3 мм і/або тим, що кількість опіоїдного антагоніста, що вивільнюється при прийомі всередину пошкодженої дозувальної форми, є ефективною для блокування ейфоричного ефекту опіоїдного агоніста. 21. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, де частинки з агоністом та частинки з антагоністом є подібними або практично нерозрізненними за властивостями, вибраними з групи, що включає зовнішній вигляд, текстур у, запах, смак, твердість, форму, розмір або їх поєднання. 22. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, що містить множину екструдованих частинок, що містять приблизно 2мг налтрексону або фармацевтично прийнятної солі, диспергованих у матриці; та шар, розташований навколо частинок; матриця та шар ізолюють налтрексон або його сіль у дозувальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,065 мг або, більш прийнятно, 0,04 мг чи менше антаго 6 ніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом однієї години в 700 мл SGF, a потім 900 мл SIF, отриманих за допомогою апарата USP Туре II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С, або множину екструдованих частинок, що містять приблизно 8мг налтрексону або фармацевтично прийнятної солі, диспергованих у матриці; та шар, розташований навколо частинок; матриця та шар ізолюють налтрексон або його сіль у дозувальній формі таким чином, що непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,12мг або, більш прийнятно, 0,08мг чи менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом однієї години в 700мл SGF, а потім 900мл SIF, отриманих за допомогою апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хв., 37°С. 23. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, що містить: a) множину екструдованих частинок, яка містить налтрексону гідрохлорид, диспергований у першому гідрофобному матеріалі, вибраному з гр упи, що складається з акрилової смоли, стеарилового спирту, стеаринової кислоти та їх суміші; та b) шар, що містить другий гідрофобний матеріал, розташований навколо частинки, причому другий гідрофобний матеріал вибраний з групи, яка складається з алкіл целюлози, акрилової смоли та їх суміші, причому матриця і шар ізолюють налтрексону гідрохлорид в непошкодженій дозувальній формі, а також містить c) множину частинок, які містять опіоїдний агоніст, вибраний з групи, що складається з оксикодону, гідрокодону, гідроморфону та їх фармацевтично прийнятних солей, диспергованих у третьому гідрофобному матеріалі, вибраному з групи, що складається з акрилової смоли, стеарилового спирту, стеаринової кислоти та їх суміші. 24. Фармацевтичний продукт за п.23, де налтрексону гідрохлорид міститься у кількості від приблизно 2мг до приблизно 12мг, від приблизно 2мг до приблизно 8мг, і/або частинки з налтрексону гідрохлоридом містять понад 9%, більш прийнятно понад 95% гідрофобного матеріалу. 25. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, де шар є по суті вільним від антагоніста, і/або дозувальна форма не містить антагоніста негайного вивільнення, і/або частинки з опіоїдним антагоністом мають середню довжину від приблизно 0,1 до приблизно 6,0мм. 26. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, де шар містить поліакрилат та целюлозний полімер у біламінарному розташуванні. 27. Фармацевтичний продукт за будь-яким з попередніх пунктів, де частинки з опіоїдним антагоністом отримують шляхом: a) змішування опіоїдного антагоніста та першого гідрофобного матеріалу з отриманням суміші; b) нагрівання суміші до температури, достатньої для утворення принаймні м'якої суміші; c) екструзії суміші із отриманням нитки; та d) розрізання нитки на частинки. 28. Спосіб одержання фармацевтичного продукту за будь-яким з попередніх пунктів, який включає: отримання множини частинок, які містять опіоїдний агоніст; 7 84288 8 отримання множини частинок, які містять опіоїдний антагоніст; нанесення шару на частинки з опіоїдним агоністом та на частинки з опіоїдним антагоністом таким чином, щоб частинки з опіоїдним агоністом та частинки з опіоїдним антагоністом були подібними або практично нерозрізненними за зовнішнім виглядом. 29. Спосіб одержання фармацевтичного продукту за будь-яким з пп.1-27, який включає: a) диспергування опіоїдного антагоніста у першому гідрофобному матеріалі шляхом екструзії з отриманням частинки та b) нанесення шару, що містить другий гідрофобний матеріал, на частинку так, щоб матриця та шар ізолювали опіоїдний антагоніст в непошкодженій дозувальній формі, кількість другого гідрофобного матеріалу становила від приблизно 5% до приблизно 30% маси частинки, який також включає етапи: c) диспергування опіоїдного агоніста у третьому гідрофобному матеріалі з утворенням множини частинок; та d) наповнення капсули множиною частинок із опіоїдним агоністом та множиною частинок із опіоїдним антагоністом. 30. Спосіб лікування болю, який включає пероральне введення фармацевтичного продукту за будь-яким з пп.1-27 пацієнту, який цього потребує. Іноді фармацевтичними продуктами зловживають. Наприклад, певна доза опіоїдного агоніста може виявитись більш сильнодіючою при парентеральному введенні, ніж при пероральному введенні такої самої дози. Деякі композиції можуть використовува тись не за призначенням для отримання опіоїдного агоніста, що там міститься, і використання його для незаконних цілей. Особи, які зловживають наркотиками, іноді навмисно подрібнюють препарати опіоїдних агоністів із контрольованим вивільненням, щоб забезпечити негайне вивільнення опіоїду, що там міститься, після перорального або парентерального введення. Опіоїдні антагоністи поєднують із певними опіоїдними агоністами для запобігання зловживанню опіоїдними агоністами, які вводяться парентерально. З попереднього рівня техніки відоме застосування пентазоцину і налоксону негайного вивільнення у таблетках, що продаються в США та є комерційно доступними під маркою Talwin®Nx від Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx містить гідрохлорид пентазоцину негайного вивільнення, еквівалентний 50мг бази, та гідрохлорид налоксону, еквівалентний 0,5мг бази. З 1978 року в Німеччині для подолання болю використовують лікування поєднанням у незмінному співвідношенні тилідину (50мг) та налоксону (4мг) (Valoron®N, Goedecke). Фіксоване поєднання бупренорфіну та налоксону було запропоноване у 1991 році в Новій Зеландії (Temgesics ®Nx, Reckitt & Colman) для лікування болю. Зараз Purdue Pharma L.P. пропонує оксикодон уповільненого вивільнення у дозувальних формах, що містять 10, 20, 4, і 80мг гідрохлориду оксикодону. Препарат продається під маркою OxyContin. У [патентах США №№5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 і 5,656,295] розкрито композиції оксикодону із уповільненим вивільненням. У [патенті США 5,472,943, виданому Сrаіn та ін.], описано способи підсилення анальгетичної дії бімодально діючих опіоїдних агоністів шляхом введення агоніста разом із опіоїдним антагоністом. [Патенти США №№6,277,384; 6,475,494 і 6,375,957, видані Kaiko та ін., та №6,228,863, виданий Colucci та ін.] присвячені питанню зменшення можливості зловживання опіоїдними анальгетичними дозувальними формами. [Публікація PCT №WO 01/58451 "Стійкі до нецільового використання пероральні композиції опіоїдних агоністів"] присвячена питанню зменшення можливості зловживання опіоїдними анальгетичними дозувальними формами шляхом включення ізольованого опіоїдного антагоніста до дозувальної форми опіоїдного агоніста. У рівні техніки все ще існує потреба у пероральній дозувальній формі, що містить опіоїдний агоніст та характеризується зменшеними можливостями для зловживання. Усі процитовані тут джерела, включаючи і наведені вище, включено сюди шляхом посилання у всій їх повноті. Мета цього винаходу полягає в забезпеченні пероральної дозувальної форми, що містить опіоїдний антагоніст, що по суті запобігає вивільненню опіоїдного антагоніста. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає у забезпеченні пероральної дозувальної форми, яка містить композицію опіоїдного антагоніста, що може використовуватись для зменшення можливості зловживання опіоїдним агоністом. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченні пероральної дозувальної форми, яка містить композицію опіоїдного антагоніста, що може використовуватись для зменшення можливості зловживання опіоїдним агоністом, не вливаючи на анальгетичну дію опіоїдного агоніста і не створюючи можливість виділення шляхом осадження. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченні пероральної дозувальної форми, яка містить ефективну дозу опіоїдного агоніста та дозу опіоїдного антагоніста, що не змінює або по суті не змінює анальгетичну дієвість опіоїдного агоніста у разі перорального введення цілої дозувальної форми. Проте, якщо цілісність дозувальної форми порушено з метою використання її не за призначенням, опіоїдний антагоніст більшою мірою вивільниться та зможе запобігти зловживанням, впливаючи на дію опіоїдного агоніста. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченні пероральної дозувальної форми, яка містить ефективну дозу опіоїдно 9 84288 го агоніста у формі, що забезпечує контрольоване вивільнення і не вивільнює увесь наявний агоніст одразу у випадку порушення цілісності дозувальної форми з метою використання її не за призначенням. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченніпероральної дозувальної форми, що містить частинки опіоїдного агоніста та ізольовані частинки антагоніста, причому частинки агоніста та частинки антагоніста подібні, наприклад, за зовнішнім виглядом, текстурою, запахом, смаком, твердістю, формою, розміром і/або поєднанням названих характеристик або, по суті, нерозрізненні одна від одної за однією чи кількома з названих властивостей. Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченні способу запобігання зловживанням пероральною дозувальною формою, що містить опіоїдний агоніст, шляхом включення до дозувальної форми опіоїдного антагоніста, який є ізольованим, наприклад, небіодоступним, якщо доза вводиться у цілому вигляді, але стає біодоступним у разі порушення цілісності дозувальної форми (наприклад, через спробу використання дози опіоїдного агоніста не за призначенням). Мета певних варіантів втілення даного винаходу полягає в забезпеченні способу лікування болю у пацієнтів-людей, який включає введення пероральної дозувальної форми опіоїдного агоніста, що характеризується зменшеними можливостями для зловживання шляхом перорального, парентерального, інтраназального і/або сублінгвального введення. Даний винахід забезпечує досягнення зазначених вище та інших цілей. Винахід присвячено, зокрема, дозувальній формі, що містить множину частинок, наприклад, частинок, отриманих шляхом екструзії, причому кожна з частинок містить опіоїдний антагоніст, диспергований у матриці; навколо кожної з частинок є шар, таким чином, що матриця і цей шар служать для ізоляції (тобто запобіганню вивільненню або вивільненню значної частини) опіоїдного антагоніста з дозувальної форми, коли вона піддається дії рідини навколишнього середовища. У деяких варіантах втілення винаходу матриця містить гідрофобний матеріал. У деяких інших варіантах втілення винаходу шар містить гідрофобний матеріал. У деяких варіантах втілення винаходу об'єктом даного винаходу є фармацевтична пероральна дозувальна форма, що містить а) частинку, наприклад, отриману шляхом екструзії частинку, що містить опіоїдний антагоніст, диспергований у першому гідрофобному матеріалі, і b) шар, який містить другий гідрофобний матеріал, розташований навколо частинки, причому кількість другого гідрофобного матеріалу становить, наприклад, від приблизно 2% до приблизно 30% маси частинок. В альтернативному варіанті кількість другого гідрофобного матеріалу становить від приблизно 5% до приблизно 25%, від приблизно 10% до приблизно 20%, від приблизно 10% до приблизно 25%, від приблизно 15% до приблизно 25%, від приблизно 10 22% до приблизно 28%, або від приблизно 5% до приблизно 15% маси частинок. У деяких варіантах втілення об'єктом даного винаходу є фармацевтична пероральна дозувальна форма, що містить а) множину частинок, наприклад, отриманих шляхом екструзії частинок, що містять опіоїдний антагоніст, диспергований у першому гідрофобному матеріалі, і шар, який містить другий гідрофобний матеріал, розташований навколо кожної частинки, причому кількість другого гідрофобного матеріалу становить, наприклад, від приблизно 2% до приблизно 30% маси частинок; b) множину частинок, що містять опіоїдний агоніст, диспергований у третьому гідрофобному матеріалі; та с) капсулу, яка містить у собі множину частинок опіоїдного агоніста та множину частинок опіоїдного антагоніста. В альтернативному варіанті кількість другого гідрофобного матеріалу становить від приблизно 5% до приблизно 25%, від приблизно 10% до приблизно 20%, від приблизно 10% до приблизно 25%, від приблизно 15% до приблизно 25%, від приблизно 22% до приблизно 28%, або від приблизно 5% до приблизно 15% маси частинок. У деяких варіантах втілення об'єктом даного винаходу є дозувальна форма, що містить множину частинок, які містять першу матрицю та опіоїдний агоніст; і множину частинок (наприклад, отриманих шля хом екструзії частинок), що містять другу матрицю та опіоїдний антагоніст, і шар, розташований навколо кожної з частинок, що містять опіоїдний антагоніст, причому друга матриця і шар служать для ізоляції опіоїдного антагоніста в умовах дії рідини навколишнього середовища. У деяких варіантах втілення винаходу матриця частинок з опіоїдним антагоністом містить гідрофобний матеріал. У деяких інших варіантах втілення винаходу шар на частинках з опіоїдним антагоністом містить гідрофобний матеріал. У деяких варіантах втілення винаходу і матриця, і шар містять гідрофобний матеріал. У деяких варіантах втілення винаходу шар розташований навколо частинок, що містять опіоїдний агоніст, щоб зробити частинки із опіоїдним агоністом подібними за зовнішнім виглядом або, по суті, нерозрізненними від частинок, які містять опіоїдний антагоніст, для того, щоб зменшити можливість для особи, яка зловживає наркотичними речовинами, фізично розділити частинки, що містять антагоніст, та частинки, які містять агоніст. Шар агоніста може бути функціональним шаром, що забезпечує контрольоване вивільнення або сприяє йому. В альтернативному варіанті шар агоніста може не бути функціональним шаром, а являти собою, наприклад, плівкове покриття, що не забезпечує контрольоване вивільнення. У деяких варіантах втілення об'єктом даного винаходу є пероральна дозувальна форма, що містить: (і) множину частинок, які містять опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі, та (іі) множину частинок (наприклад, отриманих шляхом екструзії частинок), що містять матрицю, яка містить гідрофобний матеріал, опіоїдний антагоніст, диспергований у матриці, та шар, який містить гідрофобний матеріал і розташований навколо частинок, таким 11 84288 чином, що матриця і шар запобігають або істотно запобігають вивільненню антагоніста, коли непошкоджену дозувальну форму введено пацієнту. У деяких варіантах втілення винаходу співвідношення між кількістю антагоніста, що вивільнюється з пошкодженої дозувальної форми, та кількістю антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700мл імітації шлункової рідини (SGF), отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С, становить приблизно 20:1 чи більше; приблизно 50:1 чи більше; приблизно 100:1 чи більше; приблизно 150:1 чи більше; або приблизно 1000:1 чи більше. У деяких варіантах втілення винаходу співвідношення між кількістю антагоніста, що вивільнюється з пошкодженої дозувальної форми, та кількістю антагоніста, що вивільнюється з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 2, 4, 12, 24 і/або 36 годин в 700мл SGF, отриманих за допомогою апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С, протягом першої години з подальшим використанням 900мл імітації кишкової рідини (SIF), становить приблизно 20:1 чи більше; приблизно 50:1 чи більше; приблизно 100:1 чи більше; приблизно 150:1 чи більше; або приблизно 1000:1 чи більше. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С, становить менше 1,0%; менше 0,5%; менше 0,2%; або менше 0,1% за масою. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 2 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type II (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF, становить менше 2,0%; менше 1,0%; менше 0,5%; або менше 0,25%. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 4 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF, становить менше 2,2%; менше 1,5%; менше 1,0%; або менше 0,75%. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 12 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF, становить менше 3,0%; менше 1,8%; менше 1,25%; або менше 0,3%. 12 У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 24 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF, становить менше 4,8%; менше 2,5%; менше 1,8%; або менше 0,4%. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент антагоніста, вивільненого з непошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 36 годин в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF, становить менше 7,0%; менше 6,5%; менше 3,0%; або менше 1,5%. У деяких варіантах втілення винаходу непошкоджена дозувальна форма вивільнює 1,0% або менше антагоніста за 1 годину, 2,0% або менше антагоніста за 2 години, 2,2% або менше антагоніста за 4 години, 3,0% або менше антагоніста за 12 годин, 4,8% або менше антагоніста за 24 години та 7,0% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF. У деяких варіантах втілення винаходу непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,5% або менше антагоніста за 1 годину, 1,0% або менше антагоніста за 2 години, 1,5% або менше антагоніста за 4 години, 1,8% або менше антагоніста за 12 годин, 2,5% або менше антагоніста за 24 години та 6,5% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°C протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF. У деяких варіантах втілення винаходу непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,2% або менше антагоніста за 1 годину, 0,5% або менше антагоніста за 2 години, 1,0% або менше антагоніста за 4 години, 1,25% або менше антагоніста за 12 годин, 1,8% або менше антагоніста за 24 години та 3,0% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С протягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF. У деяких варіантах втілення винаходу непошкоджена дозувальна форма вивільнює 0,1% або менше антагоніста за 1 годину, 0,25% або менше антагоніста за 2 години, 0,75% або менше антагоніста за 4 години, 0,3% або менше антагоніста за 12 годин, 0,4% або менше антагоніста за 24 години та 1,5% або менше антагоніста за 36 годин, виходячи з даних розчинення дозувальної форми в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°С про 13 84288 тягом першої години з подальшим використанням 900мл SIF. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент агоніста, вивільненого з пошкодженої дозувальної форми, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата LJSP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 370C, становить менше 50%; менше 40% або менше 35%. У деяких варіантах втілення винаходу відношення середнього значення Сmах антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення Сmах антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить приблизно 20:1 чи більше; приблизно 50:1 чи більше; приблизно 75:1 чи більше; приблизно 100:1 чи більше; приблизно 125:1 чи більше; приблизно 150:1 чи більше або приблизно 1000:1 чи більше. Ці значення переважно спостерігаються для стану натще. У деяких варіантах втілення винаходу відношення середнього значення Сmах антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення Сmах антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить від приблизно 20:1 до приблизно 1000:1; від приблизно 20:1 до приблизно 150:1; від приблизно 20:1 до приблизно 125:1; від приблизно 20:1 до приблизно 100:1; від приблизно 20:1 до приблизно 75:1 або від приблизно 20:1 до приблизно 50:1. В інших варіантах втілення винаходу діапазоном значень є від приблизно 50:1 до приблизно 1000:1; від приблизно 75:1 до приблизно 1000:1; від приблизно 100:1 до приблизно 1000:1; від приблизно 125:1 до приблизно 1000:1 або від приблизно 150:1 до приблизно 1000:1. Ці значення переважно спостерігаються для стану натще. У деяких варіантах втілення винаходу відношення середнього значення AUC антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення AUC антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить приблизно 5:1 чи більше; приблизно 25:1 чи більше; приблизно 75:1 чи більше; приблизно 100:1 чи більше; приблизно 150:1 чи більше; приблизно 200:1 чи більше або приблизно 250:1 чи більше. Ці значення переважно спостерігаються для стану натще. У деяких варіантах втілення винаходу відношення середнього значення AUC антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї пошкодженої дозувальної форми, до середнього значення AUC антагоніста, наданого сукупності пацієнтів після введення однієї непошкодженої дозувальної форми, становить від приблизно 5:1 до приблизно 250:1; від приблизно 5:1 до приблизно 200:1; від приблизно 5:1 до приблизно 150:1; від приблизно 5:1 до приблизно 100:1; від приблизно 5:1 до приблизно 75:1 або від приблизно 5:1 до приблизно 25:1. В інших варіантах втілення винаходу діапазоном значень є від приблизно 25:1 14 до приблизно 250:1; від приблизно 75:1 до приблизно 250:1; від приблизно 100:1 до приблизно 250:1; від приблизно 150:1 до приблизно 1000:1 або від приблизно 200:1 до приблизно 250:1. Ці значення переважно спостерігаються для стану натще. У деяких варіантах втілення об'єктом даного винаходу є способи запобігання зловживанням дозувальними формами, в яких використовується опіоїдний агоніст і які розкриті тут, котрі відрізняються тим, що у разі пошкодження цілісності дозувальної форми та введенні її перорально, інтраназально, парентерально і/або сублінгвально, дія опіоїдного агоніста істотно або повністю блокуватиметься шляхом вивільнення опіоїдного антагоніста. У деяких варіантах втілення об'єктом даного винаходу є способи лікування болю шляхом введення, наприклад, перорального введення пацієнту, який потребує цього, будь-якого з розкритих тут варіантів втілення даного винаходу, що містить анальгетик. У варіантах втілення винаходу, в яких множина частинок, що містять опіоїдний агоніст, та множина частинок, що містять опіоїдний антагоніст, подібні або, по суті, нерозрізненні одні від одних, така схожість чи практична нерозрізненність частинок може досягатись завдяки: (і) функціональним або нефункціональним шарам, (іі) схожим способам приготування без необхідності в нанесенні покриття, (ііі) різним способам приготування, які дають у результаті подібні чи практично нерозрізненні кінцеві продукти, (iv) різним способам приготування, які дають в результаті різні кінцеві продукти, котрі потім піддають додатковому етапу обробки (наприклад, нанесення шару) для забезпечення подібності або, по суті, неможливості відрізнити їх один від одного, (v) або будь-якому іншому способу, який забезпечує бажані якості (наприклад, зовнішній вигляд, текстуру, запах, смак, твердість, форму, розмір тощо). У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу середній діаметр частинок становить від приблизно 0,1 до приблизно 12мм; від приблизно 0,1 до приблизно 2,5мм; від приблизно 0,2 до приблизно 6мм; від приблизно 0,5 до приблизно 3мм; від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм або від приблизно 1мм до приблизно 2мм. Кількість опіоїдного антагоніста, що вивільнюється (якщо є) у разі введення непошкодженої дозувальної форми, становить таку величину, що дозувальна форма зберігає свою анальгетичну дію. У деяких варіантах втілення даного винаходу відношення опіоїдного агоніста до ізольованого опіоїдного антагоніста становить від приблизно 1:1 до приблизно 50:1 за масою; більш прийнятно від приблизно 1:1 до приблизно 20:1 за масою або від приблизно 15:1 до приблизно 30:1 за масою. Масове відношення опіоїдного агоніста до опіоїдного антагоніста враховує маси активних інгредієнтів. Наприклад, у масі опіоїдного антагоніста не враховується маса шару та матриці, які разом служать для того, щоб ізолювати опіоїдний антагоніст. У деяких більш прийнятних варіантах втілення 15 84288 винаходу масове відношення агоніста до ізольованого антагоніста становить від приблизно 1:1 до приблизно 10:1 за масою. Пероральні дозувальні форми відповідно до цього винаходу, що містять опіоїдний агоніст у поєднанні з по суті невивільнюваною формою опіоїдного антагоніста, включають (без обмеження повноти переліку зазначеним) таблетки і капсули. Пероральні дозувальні форми відповідно до цього винаходу можуть включати будь-які бажані фармацевтичні наповнювачі, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Пероральні дозувальні форми можуть забезпечувати негайне вивільнення опіоїдного агоніста і/або контрольоване вивільнення опіоїдного агоніста. Стійкі до зловживань дозувальні форми відповідно до цього винаходу можуть використовуватись у зв'язку з дозувальними формами контрольованого вивільнення, що містять дозу опіоїдного агоніста, яка має вивільнюватись протягом тривалого періоду часу. Особи, які зловживають наркотиками, можуть отримувати такі продукти із контрольованим вивільненням та подрібнювати, розмелювати, проводити екстрагування або в інший спосіб руйнувати продукт, щоб вивільнити увесь вміст дозувальної форми для негайної його абсорбції. Оскільки пошкодження дозувальної форми відповідно до цього винаходу приводить до того, що абсорбується також і опіоїдний антагоніст, даний винахід забезпечує засоби перешкоджання зазначеним зловживанням. Об'єктом винаходу також є спосіб лікування болю із використанням розкритої тут дозувальної форми. Спосіб може включати отримання пероральної дозувальної форми, що містить опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі та ізольований антагоніст, як це описано тут, та пероральне введення непошкодженої пероральної дозувальної форми ссавцю (наприклад, людині), який потребує такого лікування. У деяких варіантах втілення об'єктом винаходу також є способи приготування розкритих тут пероральних дозувальних форм. У деяких варіантах втілення винаходу включає спосіб приготування пероральної дозувальної форми, який включає отримання шляхом екструзії множини частинок, що містять опіоїдний антагоніст, диспергований у матриці, що містить гідрофобний матеріал; та розташування шару, який містить гідрофобний матеріал, навколо отриманих шляхом екструзії частинок, причому матриця та шар служать для ізоляції антагоніста у разі введення непошкодженої дозувальної форми. Цей спосіб може також включати поєднання ізольованого антагоніста із вивільнюваною формою (наприклад, із контрольованим вивільненням) опіоїдного агоніста у спосіб, що забезпечує цілісність ізольованого антагоніста. В усі х варіантах втілення даного винаходу гідрофобний матеріал матриці може бути таким самим, що і гідрофобний матеріал шару, або може бути іншим. Хоча більш прийнятні варіанти втілення даного винаходу включають опіоїдний антагоніст у формі, що повністю запобігає вивільненню опіоїдного антагоніста, винахід також включає антагоніст у по суті невивільнюваній формі. Терміни "по суті не 16 вивільнюється" та "по суті невивільнюваний" стосуються антагоніста, який може вивільнюватись у малій кількості, так що вивільнена кількість не впливає або не впливає значною мірою на анальгетичну ефективність при пероральному введенні дозувальної форми людині за призначенням. Відповідно до цього винаходу існує кілька можливостей щодо ізольованих частинок антагоніста. Перша полягає в тому, що матриця здатна певною мірою ізолювати антагоніст без шару, а шар покращує ізоляцію. Друга - у тому, що шар здатний певною мірою ізолювати антагоніст без матриці, а матриця покращує ізоляцію. Третя: Матриця не здатна ізолювати антагоніст без шару, шар не може ізолювати антагоніст без матриці, а матриця і шар разом можуть ізолювати антагоніст (наприклад, матриця і шар, кожен окремо, забезпечують контрольоване вивільнення антагоніста, але разом матриця і шар в одній і тій самій дозувальній формі ізолюють антагоніст). У першому та др угому варіанті матриця і/або шар покращують ізоляцію, оскільки самостійно здатні забезпечити контрольоване вивільнення антагоніста. У деяких більш прийнятних варіантах втілення даного винаходу по суті невивільнювана форма антагоніста є стійкою до проносних засобів (наприклад, мінерального масла), що застосовуються у разі надто тривалого часу товстокишкового транзиту, та є стійкою до ахлоргідричних станів. У більш прийнятних варіантах втілення цього винаходу по суті невивільнювана форма опіоїдного антагоніста є уразливою до спроб механічного, термічного і/або хімічного пошкодження, наприклад, пошкодження шляхом подрібнення, розрізання, розмелювання, жування і/або розчинення в розчиннику у поєднанні з нагріванням (наприклад, до температури понад приблизно 45°С) пероральної дозувальної форми. У разі пошкодження цілісність по суті невивільнюваної форми опіоїдного антагоніста порушується, і опіоїдний антагоніст стає доступним для негайного вивільнення і, таким чином, принаймні частково, а більш прийнятно - по суті блокує дію опіоїдного агоніста. Отже, у випадку, якщо пероральну дозувальну форму, яка містить опіоїдний агоніст та опіоїдний антагоніст, розжовують, подрібнюють, розмелюють або розчиняють та нагрівають у розчиннику і вводять перорально, інтраназально, парентерально і/або сублінгвально, анальгетичний та/або ейфористичний ефект опіоїду буде відсутнім або послабленим. Об'єктом даного винаходу також є спосіб зменшення можливостей для зловживання опіоїдним агоністом у пероральній дозувальній формі. Цей спосіб включає забезпечення опіоїдного агоніста у пероральній дозувальній формі, як було описано тут. Термін "анальгетична ефективність" для цілей даного винаходу буде визначений як задовільне зменшення або втамування болю із побічними ефектами на прийнятному рівні, як це визначає пацієнт-людина. Фраза "по суті не блокує анальгетичний ефект опіоїдного агоніста" у цьому винаході означає, що опіоїдний антагоніст не блокує дію опіоїдного аго 17 84288 ніста мірою, достатньою для того, щоб зробити дозувальну форму менш ефективною з терапевтичної точки зору для забезпечення знеболювання. Термін "пошкодження" означає будь-яку маніпуляцію із використанням механічних, термічних і/або хімічних засобів, спрямовану на зміну фізичних властивостей цілої дозувальної форми з метою виділення принаймні частини опіоїдного агоніста для більш швидкого або негайного вивільнення або для того, щоб зробити опіоїдний агоніст доступним для непередбаченого введення (наприклад, парентерального введення). Пошкодження цілої дозувальної форми можуть здійснюватись, наприклад, шляхом подрібнення, розрізання, розмелювання, розжовування, розчинення в розчиннику, нагрівання (наприклад, до температури понад приблизно 45°С) або будь-якого поєднання цих способів, що забезпечують досягнення мети. У деяких варіантах втілення винаходу пошкодження дозувальної форми може являти собою подрібнення на порошок за допомогою ступки і товкачика. В інших варіантах втілення винаходу пошкодження може здійснювати за допомогою пристрою для подрібнення пігулок із кришкою, що нагвинчується, або двох столових ложок з нержавіючої сталі. У деяких варіантах втілення винаходу ступка і товкачик можуть використовуватись для подрібнення, що імітує розжовування. Наприклад, три удари товкачиком можуть імітувати слабке розжовування, шість ударів - помірне розжовування, а дванадцять ударів - ретельне розжовування. У деяких варіантах втілення винаходу ступка і товкачик можуть використовуватись для подрібнення дозувальної форми на порошок шляхом здійснення, наприклад, 24, 50, 500 або 600 ударів товкачиком. У деяких варіантах втілення винаходу із використанням пристрою для подрібнення пігулок із кришкою, що нагвинчується, дозувальну форму кладуть у пристрій та обертають кришку, щоб подрібнити дозувальну форму. Потім кришку відпускають, постукують пристроєм по твердій поверхні і повторюють подрібнення два чи більше разів. У деяких варіантах втілення винаходу із використанням столових ложок з нержавіючої сталі дозувальну форму кладуть на одну ложку, другу ложку приміщують над першою та подрібнюють дозувальну форму між ложками, прикладаючи тиск рукою. Термін "шар є по суті вільним від антагоніста" означає, що цей шар не містить опіоїдного антагоніста, за винятком, можливо, невеликої кількості, яка могла потрапити туди з отриманого екструзією компонента. Термін "принаймні частково блокує опіоїдний ефект" у даному винаході означає, що опіоїдний антагоніст принаймні істотною мірою блокує ейфористичний ефект опіоїдного агоніста. Термін "контрольоване вивільнення", що стосується опіоїдного агоніста, визначається для цілей даного винаходу як вивільнення лікарської речовини з композиції зі швидкістю, яка забезпе 18 чує більш тривалий час дії, ніж одинична доза звичайної композиції (тобто композиції із негайним вивільненням). Наприклад, вивільнення лікарської речовини з типової пероральної композиції із негайним вивільненням відбувається, наприклад, протягом 1 години, а пероральна композиція з контрольованим вивільненням може вивільнювати лікарську речовину протягом, наприклад, 4-24 годин. Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний агоніст" є рівнозначним терміну "опіоїд" або "опіоїдний анальгетик" і включає один агоніст або поєднання кількох опіоїдних агоністів, і також включає використання основи опіоїду, змішаних агоністантагоністів, часткових агоністів, їх фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів, простих ефірів, складних ефірів та сумішей будь-яких з зазначених ви ще речовин. Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний антагоніст" має означати один антагоніст і поєднання кількох антагоністів, і також включати використання основи, їх фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів, простих ефірів, складних ефірів та сумішей будь-яких з зазначених вище речовин. Розкритий тут винахід має охопити використання всіх фармацевтично прийнятних солей описаних опіоїдних агоністів та антагоністів. Фармацевтично прийнятні солі включають без обмеження загального переліку названим солі металів, такі як сіль натрію, сіль калію, сіль цезію і т.і.; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію і т.і.; органічні солі амінів, такі як сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, сіль N,N'-дибензилетилендіаміну і т.і.; солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і т.і.; солі органічних кислот, такі як форміат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат і т.і.; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат і т.і.; солі амінокислот, такі як аргінат, аспаргінат, глутамат і т.і. Деякі опіоїдні агоністи та антагоністи, що використовуються відповідно до цього винаходу, можуть мати один чи кілька центрів асиметрії та можуть давати енантіомери, діастереомери або інші стереоізомерні форми. Даний винахід також має охопити використання всіх цих можливих форм, а також їх рацемічних та розкладених на складові форм і їх сумішей. У разі, якщо описані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'язки чи інші центри геометричної асиметрії, винахід має включати геометричні ізомери E та Z. Також даний винахід має включати усі та утомери. Термін "шар" означає матеріал, розташований навколо частинки (який сам може включати один чи кілька додаткових проміжних шарів, як, наприклад, захисний шар), що може наноситись, наприклад, як покриття. Нанесення шарів субстратів може здійснюватись у способи, відомі з рівня техніки, наприклад, шляхом нанесення покриття розпилюванням, зануренням або глазуруванням. Термін "розташований навколо" означає, що матеріал, розташований навколо частинки, закри 19 84288 ває принаймні частину частинки, при цьому між речовиною та частинкою можуть бути один чи кілька проміжних шарів, а може і не бути їх. У деяких варіантах втілення винаходу матеріал повністю закриває частинку. Термін "стереоізомери", що вживається тут, є загальною назвою усіх ізомерів молекул, що відрізняється лише за орієнтацією їх атомів у просторі. Він охоплює енантіомери та ізомери сполук з кількома хіральними центрами, які не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереоізомери). Термін "хіральний центр" означає атом вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи. Термін "енантіомер" або "енантіомерний" означає молекулу, яку не можна накласти на її дзеркальне відображення і яка, таким чином, є оптично активною, і ця активність полягає в тому, що енантіомер повертає площину поляризації світла в одному напрямку, а його дзеркальне відображення повертає площину поляризації світла у протилежному напрямку. Термін "рацемічна" означає суміш рівних частин енантіомерів, яка не є оптично активною. Термін "розкладання на складові" означає відділення, концентрацію або збіднення однієї з двох енантіомерних форм молекули. Термін "Х% маси частинок" або "Х% збільшення ваги" стосовно гідрофобного матеріалу, розташованого навколо частинок відповідно до цього винаходу, означає, що кількість гідрофобного матеріалу вимірюється як % від маси частинки, а не % від загальної маси частинки з покриттям. Наприклад, якщо 100мг частинок без покриття покривають із 10% збільшенням ваги, то у шарі буде міститись 10мг гідрофобного матеріалу. Термін "діаметр" означає діаметр поперечного перерізу частинок, який значною мірою залежить від діаметра отвору, що використовується в процесі екструзії. Термін "довжина" означає довжину екструдованих частинок, яка значною мірою залежить від інтервалу розрізання екструдованої нитки. Термін "фармацевтичний продукт" означає дозувальну форму, придатну для введення або компонент дозувальної форми. Фіг.1 являє собою графік залежності концентрації у плазмі від часу для непошкоджених MEM (мультичастинки, отримані з розплаву шляхом екструзії) налтрексону HCI (цілі), подрібнених MEM налтрексону HCI (розмелені) та таблетки (IR NTX) налтрексону HCI дозувальної форми негайного вивільнення відповідно до Прикладу 1. Фіг.2 подає графік залежності концентрації налтрексону (пг/мл) від часу для Прикладу 5. Фіг.3 подає графік залежності концентрації налтрексону (пг/мл) від часу для Прикладу 13А. Фіг.4 подає графік залежності концентрації налтрексону (пг/мл) від часу для Прикладу 13В. Даний винахід ґрунтується на тому спостереженні, що ізольовані частинки опіоїдного антагоніста можуть бути покращені шляхом нанесення на отримані методом екструзії частинки опіоїдного антагоніста покриття, що додатково зменшує "витік" антагоніста з непошкодженої форми при піддаванні її дії рідини навколишнього середовища. 20 Відповідно до цього винаходу при поєднанні ізольованого антагоніста з опіоїдним агоністом, більш прийнятно, лише незначна частина кількість антагоніста (тобто кількість, що не впливає на анальгетичну дію, яку справляє агоніст) вивільнюється за передбачених умов використання. Найбільш прийнятним є відсутність будь-якої кількості антагоніста або кількості антагоніста, що піддається вимірюванню, яка вивільнюється за передбачених умов використання. У деяких варіантах втілення даний винахід включає пероральну дозувальну форму, що містить множину частинок, які містять пероральну терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста у поєднанні з множиною екструдованих, ізольованих частинок, які містять опіоїдний антагоніст у кількості, достатній для того, щоб, принаймні, по суті блокувати дію опіоїдного агоніста у разі порушення цілісності дозувальної форми. Більш прийнятно, множина фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний антагоніст, і множина фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний агоніст, подібні за виглядом, а найбільш прийнятно - візуально нерозрізненні. У деяких варіантах втілення винаходу відношення опіоїдного агоніста до опіоїдного антагоніста є таким, що у разі порушення цілісності пероральної дозувальної форми, що впливає на цілісність частинок, які містять опіоїдний антагоніст, буде вивільнена така кількість антагоніста, яка по суті зменшить чи усуне ейфористичну дію опіоїдного агоніста при пероральному, парентеральному, інтраназальному і/або сублінгвальному введенні людині. Наприклад, у деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу ейфористичний ефект опіоїдного агоніста буде по суті зменшено чи усунено опіоїдним антагоністом при неправильному застосуванні дозувальної форми із парентеральним і/або сублінгвальним введенням. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо дозувальну форму розжовують, подрібнюють або розчиняють та нагрівають у розчиннику і вводять перорально, інтраназально, парентерально і/або сублінгвально, анальгетичний або ейфористичний ефект опіоїду буде по суті зменшено чи усунено завдяки вивільненню опіоїдного антагоніста. У деяких варіантах втілення винаходу дія опіоїдних ліків принаймні частково блокується опіоїдним антагоністом. У деяких інших варіантах втілення винаходу дія опіоїдних ліків по суті блокується опіоїдним антагоністом. У деяких інших варіантах втілення винаходу дія опіоїдних ліків повністю блокується опіоїдним антагоністом. Оскільки непошкоджена пероральна дозувальна форма відповідно до цього винаходу у разі введення за призначенням по суті не вивільнює опіоїдний антагоніст, кількість антагоніста може коливатись у більш широких межах, ніж у випадку, коли опіоїдний антагоніст стає доступним для вивільнення у шлунково-кишкову систему після перорального введення. Опіоїдний антагоніст в ізольованій формі включає множину екструдованих частинок, які містять опіоїдний антагоніст, диспергований у матри 21 84288 ці, із шаром, розташованим навколо кожної з частинок, причому матриця та шар роблять антагоніст по суті невивільнюваним. В одному варіанті втілення винаходу шар містить фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал. В іншому варіанті втілення винаходу матриця містить фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал. В іншому варіанті втілення винаходу і матриця, і шар містять фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал. Гідрофобний матеріал матриці може бути таким самим, що і гідрофобний матеріал шару, або може бути іншим. Більш прийнятно, кількість гідрофобного матеріалу є такою, що не відбувається або по суті не відбувається вивільнення антагоніста з матриці із покриттям, і, таким чином, він не є доступним або по суті не є доступним для всмоктування під час транзиту пероральної дозувальної форми через шлунково-кишкову систему. У деяких більш прийнятних варіантах втілення цього винаходу опіоїдний антагоніст диспергований у матриці шляхом екструзії з розплаву, причому матриця містить один чи кілька фармацевтично прийнятних гідрофобних матеріалів. У деяких варіантах втілення винаходу частинки, що містять опіоїдний агоніст, є екструдованими матричними мультичастинками із контрольованим вивільненням. У деяких варіантах втілення винаходу було виявлено, що у разі пошкодження екструдованих матричних мультичастинок із контрольованим вивільненням, щоб зробити опіоїдний агоніст доступним для негайного вивільнення, лише частина агоніста виділяється для негайного вивільнення. У деяких варіантах втілення винаходу масовий процент агоніста, вивільненого з екструдованої дозувальної форми після її пошкодження, виходячи з даних розчинення дозувальної форми протягом 1 години в 700мл SGF, отриманих з використанням апарата USP Type Il (лопатевий) при 50об./хвил., 37°C, становить менше 50%; менше 40% або менше 35%. Оскільки після пошкодження лише частина опіоїдного антагоніста може виділятись для негайного вивільнення з матричних мультичастинок, антагоніст можна включати із більшим навантаженням для того, щоб забезпечити виділення після пошкодження кількості, необхідної для цілей даного винаходу. Наприклад, якщо у варіанті втілення винаходу при пошкодженні відбувається виділення 50% антагоніста, дозувальна форма може містити 4мг навантаження антагоніста, якщо треба, щоб після пошкодження відбувалось вивільнення 2мг антагоніста. Оскільки пероральні дозувальні форми відповідно до цього винаходу забезпечують відсутність вивільнення або по суті відсутність вивільнення антагоніста при введенні непошкодженої дозувальної форми, високе навантаження антагоністом не призведе до вивільнення з непошкодженої дозувальної форми такої кількості антагоніста, яка могла б зашкодити анальгетичній дії агоніста. Матеріали, що можуть використовуватись в екструдованих матрицях даного винаходу, включають, як приклад і без обмеження загального переліку названим, гідрофільні та/або гідрофобні матеріали, такі як камеді, ефіри целюлози, акри 22 лові смоли, матеріали, що є похідними білків; легко засвоювані, довголанцюжкові (C8-C50, особливо С12-С40), заміщені або незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефіри гліцерину та жирної кислоти, мінеральні масла та рослинні олії й воски (природні та синтетичні) та стеариловий спирт; і поліалкіленгліколі. Матриці можуть містити від 1% до 80% (за масою) принаймні одного гідрофільного або, більш прийнятно, принаймні одного гідрофобного матеріалу. Якщо екструдована матриця містить гідрофобний матеріал, цей гідрофобний матеріал є будьяким гідрофобним матеріалом, що може використовуватись з цією метою, але, більш прийнятно, вибирається з групи, яка складається з алкілцелюлоз, полімерів та співполімерів акрилової та метакрилової кислоти, шелаку, зеїну, гідрогенізованої рицинової олії, гідрогенізованої рослинної олії або їх сумішей. У деяких більш прийнятних варіантах втілення цього винаходу гідрофобний матеріал є фармацевтично прийнятним поліакрилатом, включаючи (але не обмежуючи загальний перелік названим) будь-який співполімер акрилової та метакрилової кислоти, метилметакрилат, співполімери метилметакрилатів, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилатів, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), співполімер метакрилової кислоти та алкіламіну, полі(метилметакрилат), полі(метакрилову кислоту)(ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(метакрилової кислоти ангідрид) і співполімери гліцидилметакрилатів. Поліакрилати, що можуть використовуватись у цьому винаході, включають без обмеження загального переліку названим акрилові смоли, що включають співполімери, синтезовані з складних ефірів акрилової та метакрилової кислот (наприклад, співполімер нижчого алкільного складного ефіру акрилової кислоти та нижчого алкільного складного ефіру метакрилової кислоти), які містять приблизно 0,02-0,03моль три(нижчий алкіл) амонієвої гр упи на моль акрилових та метакрилових мономерів, що використовуються. Прикладом придатної акрилової смоли є полімер, що виготовляється Rohm Pharma GmbH та продається під торговою маркою Eudragit® RS. Більш прийнятним є Eudragit® RS30D. Eudragit® RS - це нерозчинний у воді співполімер етилакрилату (EA), метилметакрилату (MM) і триметиламонійетилметакрилатхлориду (ТАМ), в якому молярне відношення ТАМ до решти компонентів (EA та MM) становить 1:40. Акрилові смоли, такі як Eudragit® RS, можуть використовуватись у формі водної суспензії. В інших варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал вибирають з матеріалів, таких як одна чи кілька гідроксіалкілцелюлоз, таких як гідроксипропілметилцелюлоза. У деяких варіантах втілення гідрофобні матеріали, що можуть використовуватись у винаході, мають температуру плавлення від приблизно 30° до приблизно 200°C або від приблизно 45° до приблизно 90°C. У деяких варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал включає природні або синтетичні 23 84288 воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий або цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи (але не обмежуючи загальний перелік названим) складні ефіри жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- і три-гліцериди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, звичайні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні та гідрофільні матеріали, що мають вуглеводневий основний ланцюжок. Придатні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, рициновий віск та карнаубський віск. Для цілей даного винаходу віскоподібна речовина визначатиметься як будь-який матеріал, який зазвичай є твердим при кімнатній температурі і має температуру плавлення в діапазоні від приблизно 30° до приблизно 100°C. У деяких варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал включає целюлозний полімер, вибраний з групи, яка складається з етилцелюлоза, ацетату целюлози, пропіонату целюлози (низько-, середньо- або високомолекулярного), ацетатпропіонату целюлози, ацетатбутирату целюлози, ацетатфталат целюлози і триацетату целюлози. Прикладом етилцелюлози є речовина із вмістом етокси від 44 до 55%. Етилцелюлоза може використовуватись у формі спиртового розчину. У деяких інших варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал включає полімолочну кислоту, полігліколеву кислоту або співполімер полімолочної та полігліколевої кислоти. У деяких варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал включає полімер целюлози, вибраний з групи, яка складається з простого ефіру целюлоза, складного ефіру целюлози, простого ефіру складного ефіру целюлози та целюлози. У деяких варіантах втілення винаходу целюлозні полімери мають ступінь заміщення (D.S.) за ангідроглюкозною частиною від більше нуля до 3 включно. Ступінь заміщення означає середню кількість гідроксильних груп, наявних на ангідроглюкозній частині, що включає полімер целюлози, заміщених групою замісника. Типові матеріали включають полімер, вибраний з групи, яка складається з ацилату целюлози, діацилату целюлози, триацилату целюлози, ацетату целюлози, діацетату целюлози, триацетату целюлози, алканілатів моно, ди, та трицелюлози, ароїлатів моно, ди, та трицелюлози й алкенілатів моно, ди, та трицелюлози. Приклади полімерів включають ацетат целюлози, що має D.S. до 1 і вміст ацетилу до 21%; ацетат целюлози, що має вміст ацетилу до 32-39,8%; ацетат целюлози, що має D.S. від 1 до 2 і вміст ацетилу 2135%; та ацетат целюлози, що має D.S. від 2 до 3 та вміст ацетилу 35-44,8%. Конкретні приклади целюлозних полімерів включають пропіонат целюлози, що має D.S. 1,8, вміст пропілу 39,2-45% і вміст гідроксилу 2,8-5,4%; ацетатбутират целюлози, що має D.S. 1,8, вміст ацетилу 13-15% і вміст бутирилу 34-39%; ацетатбутират целюлози, що має вміст ацетилу 2-29%, вміст бутирилу 17-53% і вміст гідроксилу 0,5-4,7%; триацилат целюлози, що має D.S. 2,9-3, такі як триацетат целюлози, тривалерат целюлози, трилаурат целюлози, трипальмітат целюлози, трисукцинат целюлози та триоктаноат целюлози; діаци 24 лати целюлози, що мають D.S. 2,2-2,6, такі як дисукцинат целюлози, дипальмітат целюлози, діоканоат целюлози, дипентоноат целюлози та співефіри целюлози, такі як ацетатбутират целюлози, ацетатоктаноатбутират целюлози та ацетатпропіонат целюлози. Додаткові полімери целюлози включають ацетат ацетальдегіддиметил целюлози, ацетатетилкарбамат целюлози, ацетатметилкарбамат целюлози та целюлози ацетат диметиламіноцелюлози ацетат. У деяких варіантах втілення винаходу фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал включає полімер, який піддається біологічному розкладанню, що містить співполімер молочної та гліколевої кислоти ("PLGA"), полілактид, полігліколід, поліангідрид, поліортоефір, полікапролактон, поліфосфазен, полісахарид, білковий полімер, поліефір, полідіоксанон, поліглюконат, полімолочної-кислоти-поліетилену оксиду співполімери, полі(гідроксибутират), поліфосфоефір або суміш чи мікстура будь-яких з названих ви ще речовин. У деяких варіантах втілення винаходу полімер, що піддається біологічному розкладанню, містить PLGA із молекулярною вагою від приблизно 2000 до приблизно 500000 дальтон. Співвідношення між молочною кислотою та гліколевою кислотою становить від приблизно 100:0 до приблизно 25:75, більш прийнятним є співвідношення між молочною кислотою та гліколевою кислотою на рівні приблизно 65:35. PLGA можна отримати у спосіб, описаний [у патенті США №4,293,539 (виданий Ludwig та ін.)], розкриття якого включено сюди у всій його повноті шляхом посилання. Коротко, Ludwig готує співполімер шляхом конденсації молочної кислоти та гліколевої кислоти у присутності каталізатора полімеризації, що легко усувається (наприклад, неіонообмінної смоли сильної кислоти, такої як Dowex HCR-W2-H). Кількість каталізатора не є важливою для полімеризації, але, як правило, становить від приблизно 0,01 до приблизно 20 масових частин відносно загальної маси молочної та гліколевої кислоти. Реакція полімеризації може проводитись без розчинників при температурі від приблизно 100°C до приблизно 250°C протягом приблизно 48-96 годин, більш прийнятно за пониженого тиску для покращення вилучення води і побічних продуктів. ПотімPLGA виділяють шляхом фільтрування розплавленої реакційної суміші в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетон, з подальшим фільтруванням для вилучення каталізатора. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу до екструдованої матриці входить поєднання двох чи більше гідрофобних матеріалів. Якщо наявні два чи більше гідрофобних матеріалів, принаймні один гідрофобний матеріал, більш прийнятно, вибирають з природних і синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів та їх сумішей. Приклади включають без обмеження загального переліку названим бджолиний віск, карнаубський віск, стеаринову кислоту і стеариловий спирт. 25 84288 Якщо гідрофобний матеріал є вуглеводнем, вуглеводень більш прийнятно має температуру плавлення від 25° до 90°C. Серед вуглеводнів з довгим ланцюжком більш прийнятними є жирні (аліфатичні) спирти. Матриця може містить до 60% (за масою) принаймні одного легко засвоюваного вуглеводню з довгим ланцюжком. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу екструдована матриця містить до 60% (за масою) принаймні одного поліалкіленгліколю. Одна придатна екструдована матриця містить принаймні одну водорозчинну гідроксіалкілцелюлозу, принаймні один C12-C36, більш прийнятно C14-C22 аліфатичний спирт та, необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь. Гідроксіалкілцелюлоза є, більш прийнятно, гідрокси (C1-C6) алкілцелюлозою, такою як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або гідроксіетилцелюлоза. Кількість гідроксіалкілцелюлози у пєроральній дозувальній формі буде визначатись, між іншим, точною швидкістю вивільнення необхідної активної речовини. Алі фатичний спирт може бути, наприклад, лауриловим спиртом, міристиловим спиртом або стеариловим спиртом. Однак, у особливо прийнятних варіантах втілення аліфатичний спирт є цетиловим спиртом або цетостеариловим спиртом. Кількість аліфатичного спирту у пєроральній дозувальній формі буде визначатись, між іншим, точною швидкістю вивільнення необхідної активної речовини. Вона також може змінюватись залежно від того, чи є у пєроральній дозувальній формі поліалкіленгліколь. За відсутності поліалкіленгліколю пероральна дозувальна форма більш прийнятно містить від приблизно 20% до приблизно 50% (за масою) аліфатичного спирту. Якщо у пєроральній дозувальній формі є принаймні один поліалкіленгліколь, загальна маса аліфатичного спирту та поліалкіленгліколю більш прийнятно становить від 20% до 50% (за масою) загальної дозувальної форми. У одному варіанті втілення відношення гідроксіалкілцелюлози або акрилової смоли до аліфатичного спирту/ поліалкіленгліколю значною мірою визначає швидкість вивільнення активної речовини з композиції. Відношення гідроксіалкіл целюлози до аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю від 1:2 до 1:4 є більш прийнятним, а відношення від 1:3 до 1:4 є особливо прийнятним. Поліалкіленгліколь може бути, наприклад, поліпропіленгліколем або поліетиленгліколем. Середня молекулярна маса поліалкіленгліколю більш прийнятно становить від приблизно 1000 до приблизно 15000 і, особливо, від приблизно 1500 до приблизно 12000. Інша підхожа екструдована матриця містить алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), C12-C36 аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь. Інша підхожа екструдована матриця містить поліакрилат (особливо Eudragit® RSPO), C12-С36 аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу матриця містить поєднання принаймні 26 двох фармацевтично прийнятних гідрофобних матеріалів. Як розкрито вище, множина екструдованих частинок, які містять фармацевтично прийнятну матрицю, що містить опіоїдний антагоніст, покриті шаром одного чи кількох гідрофобних матеріалів, які, на додаток до матеріалу матриці, може забезпечувати ізоляцію опіоїдного антагоніста. Гідрофобний матеріал покриття може бути вибраний з будь-яких зазначених вище. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу гідрофобний матеріал є целюлозним матеріалом або полімером, поліакрилатом або їх поєднанням. Терміни "перший гідрофобний матеріал", "другий гідрофобний матеріал" та "третій гідрофобний матеріал" кожен має включати один чи кілька гідрофобних матеріалів у принаймні частковій дисперсії або ламінарному розташуванні. Перший, другий та третій гідрофобні матеріали можуть бути однаковими або різними. У певних варіантах втілення перший та другий гідрофобні матеріали можуть бути однаковими; перший та третій гідрофобні матеріали можуть бути однаковими; другий та третій гідрофобні матеріали можуть бути однаковими; або перший, другий та третій гідрофобні матеріали можуть бути однаковими. У варіантах втілення з кількома гідрофобними матеріалами у шарі гідрофобні матеріали можуть бути інтердисперговані або частково інтердисперговані. В альтернативному варіанта гідрофобні матеріали можуть бути у ламінантному розташуванні. Наприклад, шар у кількості 25% маси частинок може мати 15% шар етилцелюлози за масою частинок і 10% шар поліакрилату за масою частинок, розташований навколо шару етилцелюлози. Композиція покриття може наноситись шляхом розпилювання на множину екструдованих частинок за допомогою будь-якого придатного розпилювального обладнання, відомого з рівня техніки. Наприклад, може використовуватись система з псевдозрідженим шаром Вурстера, в якій потік повітря, що подається знизу, флюїдиз ує покритий матеріал та здійснює висушування в процесі розпилювання матеріалу покриття на поверхню. Товщина покриття залежить від характеристик конкретної композиції покриття, що використовується. Гідрофобні матеріали, придатні для покриття шаром екструдованих частинок відповідно до цього винаходу, включають целюлозні матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози. Одним більш прийнятним алкілцелюлозним полімером є етилцелюлоза, хоча і інші целюлозні та/або алкілцелюлозні полімери можуть використовуватись по одному чи у поєднанні в якості гідрофобного покриття відповідно до винаходу чи його частини. Однією з комерційно доступних водних дисперсій етилцелюлози є Aquacoat® (FMC Corp., Філадельфія, Пенсільванія, США), яку готують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, а потім емульгують у воді в присутності поверхнево активної речовини і стабілізатора. Після гомогенізації з метою утворення субмікронних крапельок, органічний розчинник випарюють під вакуумом з утворенням псевдолатексу. 27 84288 Інша водна дисперсія етилцелюлози є комерційно доступною як Surelease® (Colorcon, Inc., Уест-Пойнт, Пенсільванія, США). Цей продукт отримують шляхом введення пластифікатора до дисперсії. Гарячий розплав полімеру, пластифікатора (дибутилсебацинат) та стабілізатора (олеїнова кислота) готують у вигляді гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужним розчином для отримання водної дисперсії, яку можна безпосередньо наносити на множину частинок. В інших більш прийнятних віріантах втілення цього винаходу гідрофобний матеріал шару являє собою ффармацевтично прийнятний поліакрилат, що включає (без обмеження загального переліку названим) співполімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилатів, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), співполімер метакрилової кислоти та алкіламіду, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, співполімер полі(метилметакрилат)ів, поліакриламід, співполімер аміноалкілу та метакрилату, полі(метакрилової кислоти ангідрид), співполімери гліцидилметакрилатів та їх поєднання. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу поліакрилат складається з одного чи кількох співполімерів амоніо-метакрилатів. Співполімери амоніо-метакрилатів добре відомі з рівня техніки та описані у NF XVII, як повністю полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової та метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонієвих гр уп. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу може виникнути необхідність у тому, щоб включити два чи більше співполімерів амоніометакрилатів, що мають різні фізичні властивості, такі як різні молярні відношення четвертинних амонієвих груп до нейтральних (мет)акрилових складних ефірів. У деяких варіантах втілення винаходу акриловий шар містить суміш двох лаків на основі акрилових смол, що комерційно доступні у Rohm Pharrna (Дармштадт, Німеччина) із торговими назвами Eudragit® RL30D та Eudragit® RS30D, відповідно. Eudragit® RL30D та Eudragit® RS30D - це співполімери акрилового та метакрилового складних ефірів із низьким вмістом четвертинних амонієвих гр уп.Молярне відношення амонієвих гр уп до решти нейтральних (мет)акрилових складних ефірів становить 1:20 у Eudragit® RL30D та 1:40 у Eudragit® RS30D. Середня молекулярна маса становить приблизно 150000. Кодові позначення RL (висока проникність) та RS (низька проникність) відповідають властивостям проникності цих речовин. У деяких варіантах втілення даного винаходу Eudragit® RS вибирають з групи, яка складається з Eudragit® RSPM, Eudragit® RSPO, Eudragit® RS100, Eudragit® RS12.5 та їх сумішей. Слова "Eudragit® RSPM" означають загалом нерозмелені порошки Eudragit® RS, слова "Eudragit® RSPO" означають тонко помелені порошки Eudragit® RS, слова "Eudragit® RS100" означають гранули Eudragit® RS, а слова "Eudragit® RS12.5" означають продукти розчинення Eudragit® RS, де Eudragit® RS розчинено в органічному розчиннику. У деяких варіан 28 тах втілення Eudragit® RL для використання в цьому винаході вибирають з групи, яка складається з Eudragit® RLPM, Eudragit® RLPO, Eudragit® RL100, Eudragit® RL12.5 та їх сумішей. Слова "PM", "PO", "100" та "12.5" були визначені вище для Eudragit® RS. Суміш однієї з речовин серії Eudragit® RS та однієї з речовин серії Eudragit® RL у будь-якому співвідношенні також може використовуватись у даному винаході як співполімер амоніо-метакрилатів. Дисперсії Eudragit® RL/RS відповідно до цього винаходу можуть бути змішані разом у будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб врешті отримати ізольовану композицію, що має бажані характеристики розчинення. Наприклад, бажані композиції можна отримати із покриттям, одержаним з 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL та 50% Eudragit® RS і 10% Eudragit® RL:Eudragit® 90% RS. Фахівцю у цій галузі техніки буде зрозуміло, що можна також використовувати інші поліакрилати, такі, як, наприклад, Eudragit® L. Шар може наноситись у формі органічного чи водного розчину або дисперсії. Шар може наноситись із збільшенням ваги від приблизно 2 до приблизно 25% від множини фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний антагоніст, для отримання бажаної ізоляції. Покриття, отримані з водних дисперсій докладно описані, наприклад, [у патентах США №№5,273,760 та 5,286,493]. Інші приклади покрить, що можуть використовуватись у цьому винаході, містяться [у патентах США №№5,324,351; 5,356,467 та 5,472,712]. У деяких варіантах втілення винаходу, де множину екструдованих частинок, які містять опіоїдний антагоніст, покривають шаром водної дисперсії гідрофобного матеріалу, водна дисперсія гідрофобного матеріалу більш прийнятно включає ефективну кількість пластифікатора. У варіантах втілення цього винаходу, в яких шар готують з водної дисперсії гідрофобного матеріалу, введення ефективної кількості пластифікатора до водної дисперсії додатково покращить фізичні властивості шару. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює гнучкі плавки за нормальних умов нанесення покриття, більш прийнятним буде ввести пластифікатор до розчину етилцелюлозного покриття. Загалом, кількість пластифікатора, введеного до розчину, ґрун тується на концентрації плівкоутворюючої речовини, наприклад, частіше за все - від приблизно 1 до приблизно 50 відсотків за масою плівкоутворюючої речовини. Приклади підхожих пластифікаторів для етилцелюлози включають нерозчинні у воді пластифікатори, такі як дибутилсебацинат, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат і триацетин, хоча можуть використовува тись і інші нерозчинні у воді пластифікатори (такі як ацетиловані моногліцериди, фталатні складні ефіри, рицинова олія тощо). Триетилцитрат є особливо прийнятним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози. Приклади потенційно придатних пластифікаторів для поліакрилатів відповідно до цього винаходу включають без обмеження загального переліку названим складні ефіри лимонної кислоти, 29 84288 такі як триетилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат і пропіленгліколь. Інші пластифікатори, які виявились підхожими для покращення еластичності плівок, утворених з акрилових плівок, таких як лакові розчини Eudragit® RL/RS, включають поліетиленгліколі, діетилфталат, рицинову олію та триацетин. Триетилцитрат є особливо прийнятним пластифікатором для водних дисперсій поліакрилатів. Пластифікований гідрофобний матеріал може наноситись на множину фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний антагоніст, шляхом розпилення із використанням будь-якого підхожого обладнання для розпилення, відомого з рівня техніки. У більш прийнятному способі використовується система з псевдозрідженим шаром Вурстера, в якій потік повітря, що подається знизу, флюїдизує матеріал серцевини та здійснює висушування в процесі розпилювання покриття на поверхню. Розчини покриття відповідно до цього винаходу можуть також містити, окрім гідрофобного матеріалу, пластифікатора та системи розчинників (наприклад, вода), забарвлюючу речовину, що забезпечує красивий зовнішній вигляд, що виділяє продукт серед інших. Підхожі забарвлюючі речовини включають дисперсії барвників на основі спирту чи пропіленгліколю, розмелені пластівці алюмінію та речовини, що роблять матеріал непрозорим, такі як діоксид титану, і пігменти на основі оксиду заліза. Забарвлюючі речовини можуть додаватись до дисперсії гідрофобного матеріалу в процесі нанесення покриття. В альтернативному варіанті може використовуватись інший підхожий спосіб надання кольору композиціям відповідно до цього винаходу. Наприклад, на фармацевтично прийнятні покриті частинки може наноситись кольорове покриття Opadry®. У деяких варіантах втілення винаходу для зменшення схильності водної дисперсії до налипання в процесі обробки і/або для використання в якості полірувальної речовини може додаватись невелика кількість тальку. Множина фармацевтично прийнятних частинок може включати опіоїдний агоніст, диспергований в матриці контрольованого вивільнення, яка повільно вивільнює опіоїдний агоніст у контрольований спосіб протягом певного періоду часу, наприклад, при проковтуванні і піддаванні дії шлункового соку, а потім - кишкової рідини. Матриця частинок більш прийнятно забезпечує контрольоване вивільнення агоніста протягом періоду часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин, більш прийнятно - від приблизно 12 до приблизно 24 годин. Матриці контрольованого вивільнення, що можуть використовуватись у частинках, які містять опіоїдний агоніст, можуть включати матеріали, описані вище у частині, присвячені гідрофільним і/або гідрофобним матеріалам (такі як камеді, ефіри целюлози, акрилові смоли, матеріали, що є похідними білків; легко засвоювані, довголанцюжкові (C8-C50, особливо C12-C40), заміщені або незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, жирні спирти, ефіри гліцерину та жирної кислоти, мінеральні масла та рослинні олії й воски (природні та 30 синтетичні) та стеариловий спирт; і поліалкіленгліколі). У деяких варіантах втілення винаходу частинки, які містять опіоїдний агоніст, можуть включати матрицю негайного вивільнення із шаром контрольованого вивільнення, розташованим на її поверхні. Шар, що забезпечує контрольоване вивільнення, може включати один чи кілька описаних вище гідрофобних матеріалів. У деяких варіантах втілення винаходу множина фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний агоніст, необов'язково має покриття з одного чи кількох матеріалів, що є придатними для: (і) регулювання вивільнення опіоїдного агоніста; (іі) захисту композиції або (ііі) того, щоб зробити покриття практично нерозрізненним від покритих частинок, які містять антагоніст; або поєднання (і), (іі) або (ііі). Наприклад, в одному варіанті втілення покриття забезпечує залежне або незалежне від рН вивільнення, наприклад, при піддаванні дії рідини шлунково-кишкового тракту. Покриття для забезпечення залежного від рН вивільнення служить для того, щоб вивільнити опіоїд на бажаних ділянках шлунково-кишкового тракту, наприклад, у шлунку чи тонкій кишці, таким чином, щоб забезпечити характеристики абсорбції, які забезпечать пацієнту анальгетичну дію протягом, принаймні, приблизно восьми годин і, більш прийнятно, приблизно дванадцяти годин аж до приблизно двадцяти чотирьох годин. Якщо бажаним є рНнезалежний шар, його готують таким чином, щоб забезпечити вивільнення опіоїду незалежно від змін рН у рідині навколишнього середовища, наприклад, шлунково-кишкового тракту. Також можна скласти композиції, які вивільнюватимуть частину дози на одній бажаній ділянці ШК тракту, наприклад, у шлунку, та вивільнюватимуть решту дози на іншій ділянці ШК тракту, наприклад, у тонкій кишці. У деяких варіантах втілення винаходу множину фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний агоніст або опіоїдний антагоніст, кондиціонують. Більш прийнятно, частинки кондиціонують, доки не буде досягнуто кінцевої точки, в якій множина фармацевтично прийнятних частинок забезпечують стабільне розчинення (чи відсутність розчинення). Кінцева точка кондиціонування можу визначатись за порівнянням характеристик розчинення (кривої) дозувальної форми одразу після кондиціонування із характеристиками розчинення (кривою) дозувальної форми після піддавання її "прискореним" умовам зберігання, наприклад, принаймні один місяць при температурі 40°C та відносній вологості 75%. Кондиціоновані композиції докладно описані, наприклад, [у патентах США №№5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585 та 6,024,982]. Інші приклади композицій із контрольованим вивільненням та покрить, що можуть використовуватись відповідно до цього винаходу, включають описані [у патентах США №№5,324,351; 5,356,467 та 5,472,712]. У деяких варіантах втілення винаходу множина фармацевтично прийнятних частинок, які містять опіоїдний агоніст, і/або фармацевтично при 31 84288 йнятних частинок, які містять опіоїдний антагоніст, покрити плівкою матеріалу, який , по суті не впливає на вивільнення опіощного агоніста і/або опіоїдного антагоніста з фармацевтично прийнятних частинок. У деяких варіантах втілення винаходу плівкове покриття, таке як Opadry®, наносять на множину фармацевтично прийнятних частинок. Плівкове покриття (у разі його наявності) наносять, більш прийнятно, для того, щоб істотною мірою зменшити агломерацію частинок або ускладнити відрізнення частинок, що містять агоніст, від частинок, що містять антагоніст. Більш прийнятно, плівкове покриття відповідно до цього винаходу повинно бути здатним утворювати міцну суцільну плівку, що є гладкою та красивою, здатною утримувати пігменти та інші домішки покриття, бути нетоксичною, інертною та не прилипати. На додаток до зазначених вище інгредієнтів частинки, які містять опіоїдний агоніст, і/або частинки, які містять антагоніст, можуть також містити підхожі кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язувальних речовин, речовин, що сприяють грануляції, речовин, які сприяють сфероїдизації, барвників, смакових та ароматизуючих домішок і речовин, що сприяють ковзанню, які добре відомі у фармацевтичній галузі. Кількості цих додаткових матеріалів мають бути достатніми для забезпечення бажаного ефекту у бажаній композиції. Приклади змащувальних речовин включають, але не обмежуються названим, стеарат магнію, стеарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат кальцію, олеат магнію, олеїнову кислоту, олеат калію, каприлову кислоту, стеарилфумарат натрію та пальмітат магнію. Підхожі зв'язувальні речовини, такі як розчинні у воді полімери із низькою в'язкістю, добре відомі фа хівцям у цій галузі техніки. Однак, більш прийнятною є розчинна у воді нижча алкілцелюлоза, така як гідроксипропілцелюлоза. Барвники можуть включати діоксид титану і/або харчові барвники, такі як відомі за назвою "барвники F. D. і C", природні забарвлюючі речовини, такі як екстракт шкірочки винограду, червоний порошок буряка, бета-каротин, аннато, кармін, куркума, паприка та будь-які поєднання зазначених ви ще речовин. Смакові і ароматизуючі домішки для введення до композиції можна вибрати з синтетичних ароматних масел, ароматичних вуглеводнів і/або природних олій, екстрактів листя рослин, квітів, фр уктів та будь-яких поєднань зазначених вище речовин. Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, речовин, що сприяють грануляції, ковзанню, та інших наповнювачів, які можуть використовува тись для складання пероральних дозувальних форм, наведені у Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association [Підручник з фармацевтичних наповнювачів, Американська Фармацевтична Асоціація] (1986). Для отримання дозувальних форм даного винаходу можуть використовуватись різні процеси за умови, що вони не порушують цілісність ізольова 32 ного антагоніста (наприклад, при поєднанні частинок антагоніста з частинами агоніста). Порушення цілісності частинок ізольованого антагоніста може призвести до того, що кількість опіоїдного антагоніста, яка вивільнюється після введення непошкодженого дозувальної форми, негативно впливатиме на ефективність агоніста. Більш прийнятним способом отримання частинок відповідно до цього винаходу є екструзія з розплаву або грануляція розплаву. Загалом, спосіб грануляції розплаву передбачає розплавлення або переведення у м'який стан зазвичай твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, та введення до нього лікарської речовини у вигляді порошку. У деяких варіантах втілення винаходу до розплавленого або переведеного у м'який стан гідрофобного матеріалу може вводитись додаткова гідрофобна речовина, наприклад, етилцелюлоза або нерозчинний у воді поліакрилат. Додатковий гідрофобний матеріал може містити одну чи кілька подібних до воску термопластичних речовин. У деяких варіантах втілення винаходу окремі подібні до воску речовини у композиції по суті мають не розкладатись і не розчинятись у рідинах шлунково-кишкового тракту під час початкових етапів вивільнення. Можуть використовуватись подібні до воску речовини, які мають розчинність у воді, меншу від приблизно 1:5 000 (мас./мас.). У деяких варіантах втілення винаходу отримання придатної екструдованої з розплаву матриці відповідно до цього винаходу може включати етапи змішування опіоїдного агоніста або опіоїдного антагоніста з, принаймні, одним чи кількома гідрофобними матеріалами для отримання однорідної суміші. Потім однорідну суміш нагрівають до температури, достатньої для того, щоб, принаймні, зробити суміш достатньо м'я кою для екструзії. Потім отриману суміш піддають екструзії, наприклад, з утворення довгих ниток. Продукт екструзії більш прийнятно охолоджують і розрізають на мультичастинки (наприклад, множину частинок) за допомогою будь-яких способів, відомих з рівня техніки. Продукт екструзії, більш прийнятно, має середній діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 12мм, від приблизно 0,1 до приблизно 2,5мм, від приблизно 0,2 до приблизно 6мм, від 0,5 до приблизно 3мм, від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм або від приблизно 1мм до приблизно 2мм. Підхожі гідрофобні матеріали, що можуть використовуватись для приготування екструдованої з розплаву матриці, включають (без обмеження загального переліку названим) поліакрилати, целюлозні полімери та аліфатичні спирти, як було описано вище. Один з варіантів способу отримання продуктів екструзії з розплаву відповідно до цього винаходу включає відмірювання потрібної кількості та приміщення безпосередньо до екструдера гідрофобного матеріалу, терапевтично активної речовини і, необов'язково, зв'язувальної речовини; перемішування та нагрівання інгредієнтів із утворенням однорідної суміші; екструзія однорідної суміші із утворенням довгих ниток; охолодження ниток, що містять однорідну суміш: розрізання ниток на час 33 84288 тинки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до приблизно 12мм. У цьому аспекті даного винаходу реалізується відносно безперервний процес виробництва. Товщин у ниток, які отримують в результаті екструзії, можна змінювати шляхом регулювання діаметра отвору екструдера або вихідного отвору. Крім того, вихідний отвір екструдера не обов'язково повинен бути круглим. Він може бути овальним, прямокутним тощо. Отримувані на виході нитки можна перетворювати на частинки за допомогою пристрою для різання гарячою проволокою, гільйотинним ножем тощо. Залежно від вихідного отвору екструдера, екструдовані з розплаву матриці можуть бути, наприклад, у формі гранул, сфероїдів або пігулок. Для цілей даного винаходу терміни "екструдовані з розплаву матриці" і "екструдована(і) з розплаву матрична(і) система(и)", "екструдовані з розплаву мультичастинки" та "екструдовані з розплаву частинки" означають множину одиниць, більш прийнятно подібних за розміром і/або формою, які містять одну чи кілька активних речовин та один чи кілька наповнювачів, включаючи, більш прийнятно, гідрофобний матеріал, як описано тут. Для цих цілей екструдовані з розплаву матриці матимуть розмір (діаметрі і/або довжину) в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 12мм; від приблизно 0,1 до приблизно 2,5мм; від приблизно 0,2 до приблизно 6мм; від приблизно 0,5 до приблизно 3мм; від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм або від приблизно 1мм до приблизно 2мм. Крім того, слід розуміти, що екструдовані з розплаву матриці можуть мати будь-яку геометричну форму у рамках зазначеного діапазону розмірів. У деяких варіантах втілення винаходу продукт екструзії можна розрізати на шматочки бажаної довжини і поділити на одиничні дози опіоїдного антагоніста або опіоїдного агоніста без необхідності в проведенні етапу сфероїдизації. В інших варіантах втілення даного винаходу екструдований з розплаву матеріал готують без включення опіоїдного агоніста і/або опіоїдного антагоніста, які додають до продукту екструзії потім. У цих композиціях зазвичай лікарську речовину змішують із матеріалом екструдованої матриці, а потім суміш формують на мультичастинки у способи, відомі з рівня техніки. Ці композиції можуть бути вигідними, наприклад, якщо опіоїдний агоніст або опіоїдний антагоніст, що входить до композиції, чутливий до температур, необхідних для переведення в м'який стан одного чи кількох гідрофобних матеріалів. У деяких варіантах втілення винаходу спосіб виготовлення множини фармацевтично прийнятних частинок являє собою процес екструзії/сфероїдизації. Для проведення цього процесу опіоїдний агоніст або опіоїдний антагоніст вводять у вологу масу із зв'язувальною речовиною, екструдують через пластину з отворами чи матрицю і приміщують на диск, що обертається. Продукт екструзії, більш прийнятно, розпадається на шматочки, які шляхом катання на пластині, що обертається, перетворюють на сфери, сфероїди або круглі стрижні. Більш прийнятний процес та 34 композиція цього способу передбачають застосування води для отримання суміші у вигляді вологої маси, що містить, наприклад, від приблизно 20% до 75% похідної целюлози, змішаної з, наприклад, від приблизно 80% до 25% опіоїдного агоніста або опіоїдного антагоніста. У деяких варіантах втілення винаходу спосіб отримання множини фармацевтично прийнятних частинок включає використання органічного розчинника для сприяння перемішуванню опіоїдного антагоніста або агоніста з матеріалом матриці. Цей спосіб можна використовувати, коли бажано використати матеріал матриці, який в іншому випадку має надто високу температуру плавлення і тому, у разі використання цього матеріалу у вигляді розплаву, може спричинити розпадання лікарської речовини або матеріалу матриці або призведе до отримання розплаву із неприйнятною в'язкістю, що зробить неможливим перемішування лікарської речовини (наприклад, опіоїдного агоніста або опіоїдного антагоніста) з матеріалом матриці. Лікарська речовина та матеріал матриці можуть бути поєднані із помірною кількістю розчинника для утворення пасти, а потім продавлені крізь сито із отриманням гранул, з яких згодом вилучають розчинник. В альтернативному випадку лікарська речовина і матеріал матриці можуть бути поєднані із кількістю розчинника, достатньою для того, щоб повністю розчинити матеріал матриці, і отриманий розчин (який може містити тверді частинки лікарської речовини) висушують розпиленням із утворенням множини фармацевтично прийнятних частинок. Цей спосіб є більш прийнятним, якщо матеріал матриці являє собою високомолекулярний синтетичний полімер, такий як простий ефір целюлози або складний ефір целюлози. Розчинники, які зазвичай використовують у цьому способі, включають ацетон, етанол, ізопропанол, етилацетат та їх суміші. Як зазначено вище, множина екструдованих частинок, що містять опіоїдний антагоніст, мають шар, який, більш прийнятно, включає гідрофобний матеріал, розташований навколо кожної з частинок. У більш прийнятному випадку, покриті шаром частинки, які містять опіоїдний антагоніст, забезпечують значно менше вивільнення або запобігають вивільненню опіоїдного антагоніста, у той час як фармацевтично прийнятні частинки, які містять опіоїдний агоніст, більш прийнятно, забезпечують контрольоване вивільнення опіощного агоніста протягом періоду часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин чи більше, найбільш прийнятно - протягом періоду часу від приблизно 12 до приблизно 24 годин. У більш прийнятних варіантах втілення, шар, розташований навколо матриці, що містить антагоніст, є непроникним або по суті непроникним для антагоніста і не розчиняється або по суті не розчиняється у шлунково-кишковому тракті. Більш прийнятно, якщо непошкоджену дозувальну форму відповідно до цього винаходу вводять перорально людині, опіоїдний антагоніст по суті не вивільнюється і, отже, не є доступним для абсорбції в тілі. Таким чином, хоча опіоїдний антагоніст наявний у дозувальній формі, він по суті не блокує 35 84288 анальгетичну ефективність опіоїдного агоніста. Однак, якщо пероральна дозувальна форма відповідно до цього винаходу навмисно пошкоджена, опіоїдний антагоніст, що в ній міститься, буде вивільнений, щоб, принаймні частково, блокувати дію опіоїдного агоніста. Цей аспект винаходу може зменшити можливості для зловживання опіоїдним агоністом, що міститься у пероральній дозувальній формі, або використання його не за призначенням. Наприклад, якщо особа намагається вжити не за призначенням лікарську речовину, що міститься в пероральній дозувальній формі відповідно до цього винаходу, шляхом, наприклад, розжовування, подрібнення, розмелювання або розчинення у розчиннику із нагріванням (наприклад, до температури більше, ніж приблизно 45°С - приблизно 50°C),- і шар, і матриця будуть пошкоджені та більше не будуть забезпечувати ізоляцію опіоїдного антагоніста. Після введення пошкодженої дозувальної форми опіоїдний антагоніст вивільниться і, більш прийнятно по суті заблокує ейфористичний ефект опіоїдного агоніста. Множина фармацевтично прийнятних частинок (тобто покриті шаром екструдовані частинки із опіоїдним антагоністом та частинки опіоїдного агоніста) відповідно до цього винаходу далі вводять у пероральну дозувальну форму, необов'язково, із звичайними наповнювачами, відомими з рівня техніки. У одному більш прийнятному варіанті втілення пероральні дозувальні форми готують таким чином, щоб капсула містила частинки із ефективною кількістю опіоїдного агоніста та частинки із опіоїдним антагоністом. Наприклад, множину фармацевтично прийнятних частинок можна примістити до желатинової капсули у кількості, достатній для забезпечення ефективної дози з уповільненим вивільненням після проковтування. Капсула може бути щільно закритою чи не закритою, з якої можуть висипатись частинки. В іншому варіанті втілення винаходу придатну кількість покритих шаром частинок, що містять антагоніст, поєднують із частинками, які містять опіоїдний агоніст, та пресують у пероральну таблетку, по суті, не порушуючи цілісність множини фармацевтично прийнятних частинок. В іншому варіанті втілення винаходу придатну кількість покритих шаром частинок, що містять антагоніст, поєднують із композицією опіоїду (наприклад, гранулами уповільненого вивільнення) та пресують у таблетку, в якій частинки, що містять антагоніст, вбудовані в матрицю агоніста, не порушуючи цілісність множини фармацевтично прийнятних частинок. Способи та композиції для виготовлення таблеток (пресованих і формованих), капсул (твердих і м'яких желатинових) та пігулок також описані у [Remington's Pharmaceutical Sciences [Фармацевтика Ремінгтона], (Arthur Osol, під ред.), 1553-1593 (1980)]. У деяких варіантах втілення винаходу пероральні дозувальні форми можуть також включати певну кількість опіоїдного агоніста для негайного вивільнення з метою забезпечення швидкого терапевтичного ефекту. У деяких варіантах втілення 36 винаходу опіоїдний агоніст для негайного вивільнення можу бути введений, наприклад, у вигляді окремих гранул всередині желатинової капсули або може бути нанесений на поверхню частинок, що містять агоніст, після приготування дозувальних форм. Композиції контрольованого вивільнення відповідно до цього винаходу, більш прийнятно, повільно вивільнюють опіоїдний агоніст, наприклад, після проковтування та піддавання дії спочатку шлункового соку, а потім кишкової рідини. Характеристики контрольованого вивільнення композицій винаходу можуть бути змінені, наприклад, шляхом зміни кількості уповільнювача, тобто гідрофобного матеріалу, шляхом зміни кількості пластифікатора порівняно з гідрофобним матеріалом, шляхом включення додаткових інгредієнтів або наповнювачів, шля хом зміни способу виготовлення тощо. У більш прийнятним варіантах втілення опіоїдні агоністи, що можуть використовуватись у даному винаході включають (без обмеження загального переліку названим) альфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл та похідні, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперідин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, проперідин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі та суміші будь-яких з названих вище речовин. У деяких варіантах втілення винаходу кількість опіоїдного агоніста у дозувальній формі може становити від приблизно 75нг до 750мг. У більш прийнятних варіантах втілення опіоїдний антагоніст відповідно до цього винаходу вибирають з групи, яка складається з налтрексону, налоксону, налмефену, циклазацину, леваллорфану, їх фармацевтично прийнятних солей та сумішей будь-яких з названих вище речовин. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу опіоїдний антагоніст являє собою налтрексон або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, налтрексон HCI). У деяких варіантах втілення винаходу кількість опіоїдного антагоніста, наявного у по суті невивільнюваній формі, може становити від приблизно 0,5мг до приблизно 50мг, від приблизно 1мг до приблизно 25мг, від приблизно 2мг до приблизно 20мг, від приблизно 5мг до приблизно 15мг, від приблизно 2мг до приблизно 10мг або від приблизно 4мг до приблизно 10мг або від приблизно 6мг до приблизно 8мг. 37 84288 Налоксон - це опіоїдний антагоніст, який майже повністю нейтралізує дію агоніста Підшкірне введення налоксону в дозі до 12мг не приводить до появи суб'єктивно помітної дії, а 24мг налоксону викликає лише легку сонливість. Внутрішньом'язове або внутрішньовенне введення людині малих доз (0,4-0,8мг) налоксону запобігає дії морфіноподібного опіоїдного агоніста або швидко усуває її. Повідомлялось, що один мг налоксону вн утрішньовенно повністю блокує дію 25мг героїну. Дія налоксону виявляється майже негайно після внутрішньовенного введення. Наркотична речовина абсорбується після перорального введення, але, як повідомлялось, швидко метаболізується на неактивну форму при першому проходженні через печінку і, відповідно до наявних в літературі даних, справляє значно менший ефект, ніж при патентеральному введенні. У літературі є дані про те, що пероральна доза понад 1г майже повністю метаболізувалась протягом менше, ніж 24 годин. Повідомлялось, що 25% налоксону абсорбується при сублінгвальному введенні. Weinberg та ін., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics [Сублінгвальна абсорбція деяких опіоїдних анальгетиків], Сііп Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340. Інші опіоїдні антагоністи, наприклад, циклазоцин і налтрексон, обидва з яких мають циклопропілметильні замісники у азоту, зберігають більшу частину своєї е фективності при пероральному введенні, і тривалість їх дії є значно довшою майже 24 години після перорального введення. У більш прийнятному варіанті втілення винаходу опіоїдний агоніст містить оксикодон, гідрокодон, гідроморфон, морфін, оксиморфон, кодеїн або їх фармацевтично прийнятну сіль, а опіоїдний антагоніст містить налтрексон або його фармацевтично прийнятну сіль і присутній у кількості від приблизно 2мг до приблизно 15мг, у кількості від приблизно 5мг до приблизно 10мг або від приблизно 6мг до приблизно 8мг. У варіантах втілення винаходу, в яких опіоїдний агоніст являє собою гідрокодон або його фармацевтично прийнятну сіль, пероральні дозувальні форми із уповільненим вивільненням можуть включати дози анальгетика: від приблизно 8мг до приблизно 50мг гідрокодону або його солі на дозувальну одиницю. У пероральних дозувальних формах з уповільненим вивільненням, в яких терапевтично активним опіоїдом є гідроморфон або його фармацевтично прийнятна сіль, вміст становить від приблизно 2мг до приблизно 64мг гідроморфону або його солі. В іншому варіанті втілення опіоїдний агоніст являє собою морфін або його фармацевтично прийнятну сіль, і пероральна дозувальна форма з контрольованим вивільненням відповідно до цього винаходу містить від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг морфіну або його солі. В ще одному варіанті втілення опіоїдний агоніст являє собою оксикодон або його фармацевтично прийнятну сіль, і пероральна дозувальна форма з контрольованим вивільненням містить від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг оксикодону або його солі. У деяких більш прийнятних варіантах втілення винаходу пероральна дозувальна форма із уповільненим вивільненням містить приблизно 38 5мг, 10мг, 20мг, 40мг, 60мг, 80мг, 160мг або 320мг оксикодону гідрохлориду. Композиції оксикодону із контрольованим вивільненням відомі з рівня техніки. У деяких варіантах втілення винаходу опіоїдний агоніст являє собою трамадол або його фармацевтично прийнятну сіль, і пероральні дозувальні форми з контрольованим вивільненням можуть включати від приблизно 25мг до 800мг трамадолу на дозувальну одиницю. Дозувальна форма може містити більше одного опіоїдного агоніста для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект, еквівалентний терапевтичному ефекту, що досягається продуктом із одним агоністом. В альтернативному варіанті дозувальна форма може містити молярні еквівалентні кількості інших солей опіоїдних агоністів, які можуть використовуватись у цьому винаході. У деяких варіантах втілення винаходу до дозувальної форми включають стабілізатор, щоб запобігти розпаданню опіоїдного антагоніста. У деяких варіантах втілення винаходу стабілізатори, що використовуються в дозувальній формі включають (як приклад і без обмеження загального переліку названим) органічні кислоти, карбонові кислоти, кислі солі амінокислот (наприклад, цистеїн, L-цистеїн, цистеїн гідрохлорид, гліцин гідрохлорид або цистин дигідрохлорид), метабісульфіт натрію, аскорбінову кислоту та її похідні, яблучну кислоту, ізоаскорбінову кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту, пальмітинову кислоту, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію, діоксид сірки, сульфіт натрію, бісульфат натрію, токоферол, а також його розчинні у воді та жирі похідні, такі як, наприклад, токоферсолан або токоферолацетат, сульфіти, бісульфіти та гідросульфіти лужних, лужноземельних або інших металів, складні ефіри PHB, галлати, бутилований гідроксіанізол (BHA) або бутилований гідрокситолуол (BHT), і 2,6-ди-t-бутилальфа-диметиламіно-р-крезол, t-бутилпдрохінон, ди-t-амілгідрохінон, ди-t-бутилгідрохінон, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол, пірокатехін, пірогаллол, пропіл/галлат та нордигідрогвайаренову кислоту, а також нижчі жирні кислоти, фр уктові кислоти, фосфорні кислоти, сорбінові та бензойні кислоти, а також їх солі, складні ефіри, похідні та ізомерні сполуки, аскорбілпальмітат, лецитини, моно- та полігідроксиловані бензольні похідні, етилендіамінтетраоцтову кислоту та її солі, цитраконову кислоту, конілендрин, діетилкарбонат, метилендіоксифеноли, кефаліни, b,b'дитіопропіонову кислоту, біфеніл та інші фенільні похідні, їх фармацевтично прийнятні солі та суміші. Пероральна дозувальна форма відповідно до цього винаходу може також включати, на додаток до опіоїдного агоніста та антагоніста, одну чи кілька лікувальних речовин, які можуть справляти з ними синергічну дію, а можуть і не справляти. Таким чином, у деяких варіантах втілення винаходу до дозувальної форми на додаток до опіоїдного антагоніста може включатись поєднання двох опіоїдних агоністів. Наприклад, дозувальна форма може містити два опіоїдні агоністи, що мають різні властивості, такі як період напіврозпадання, роз 39 84288 чинність, ефективність дії та поєднання будь-яких з названих. В інших варіантах втілення винаходу до композиції входить один чи кілька опіоїдних агоністів та, на додаток до опіоїдного антагоніста, ще додаткова неопіоїдна лікарська речовина. Такі неопіоїдні ліки, більш прийнятно, забезпечують додаткову анальгетичну дію та включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен; нестероїдні протизапальні ліки ("NSAID"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен тощо; антагоністи рецептора N-метил-Dаспартату (NMD A), наприклад, морфінан, такий як дектрометорфан чи декстрорфан, або кетамін; інгібітори цикооксигенази-ІІ ("інгібітори COX-II"); і/або антагоніст гліцинового рецептора. Додаткова речовина може включатись до тих самих частинок, що і перший агоніст, або до інших частинок. У деяких більш прийнятних варіантах втілення даного винаходу він дозволяє використовувати менші дози опіоїдного анальгетика завдяки включенню додаткового неопіоїдного агоніста, такого як NSAID або інгібітор СОХ-2. Завдяки використанню менших кількостей однієї чи обох лікарських речовин, можна зменшити побічні ефекти, пов'язані із ефективним зменшенням болю у людей. Підхожі нестероїдні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіопрофенову кислоту, флупрофен, буклоксову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, зидометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамову кислоту, меклофенамову кислоту, флуфенамову кислоту, ніфлумову кислоту, толфенамову кислоту, дифлурізал, флуфенізал, піроксікам, судоксикам або ізоксикам, їх фармацевтично прийнятні солі, їх суміші і т.і. Корисні дози цих лікарських речовин добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Антагоністи рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) добре відомі в галузі техніки та включають, наприклад, морфінани, такі як декстрометорфан або декстрорфан, кетамін, d-метадон або їх фармацевтично прийнятні солі. Для цілей даного винаходу термін "антагоніст NMDA" також вважається таким, що включає лікарські речовини, що блокують основні внутрішньоклітинні наслідки активації рецептора NMDA, наприклад, гангліозид, такий як GM1 або GT1b, фенотіазин, такий як трифторперазин або нафталінсульфонамід, такий як N-(6-амінотексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід. У [патентах США №№5,321,012 і 5,556,838 (обидва видані Mayer та ін.)] заявляється, що ці ліки інгібують появу толерантності до і/або залежності від лікарських речовин, що викликають привикання, наприклад, наркотичних анальгетиків, таких як морфін, кодеїн тощо, а також лікують хронічний біль, як зазначено у [патенті США №5,502,058 (Ma yer та ін.)]. Лікування хронічного болю шляхом використання цих антагоністів гліцинового рецептора та визначення цих ліків описані у [патенті США №5,514,680 (Weber та ін.)]. 40 Про інгібітори СОХ-2 вже відомо з рівня техніки, і відомі численні хімічні структури, що інгібують циклооксигеназу-2. Інгібітори СОХ-2 описані, наприклад, [у патентах США №№5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 та 5,130,311]. Деякі більш прийнятні інгібітори СОХ-2 включають целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флосулід (CGP-28238), метоксікам, 6-метокси-2 нафтілоцтову кислоту (6-MN A), МК-966 (також відомий як Vioxx), набуметон (проліки 6-MNA), німесулід, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614; їх фармацевтично прийнятні солі та їх поєднання. Рівень дози інгібітору СОХ-2 від приблизно 0,005мг до приблизно 140мг на кілограм маси тіла на день є терапевтично ефективним у поєднанні з опіоїдним анальгетиком. В альтернативному варіанті від приблизно 0,25мг до приблизно 7 г інгібітору СОХ2 на пацієнта на день вводиться у поєднанні з опіоїдним анальгетиком. Поєднання опіоїдних агоністів та інгібіторів СОХ-2 розкриті у [WO 99/13799]. В інших варіантах втіленнях винаходу може включатись неопіоїдна лікарська речовина, що забезпечує бажаний ефект, відмінний від анальгетичного, наприклад, протикашлева, відхаркувальна, протиблювотна, протинабрякова, антигістамінна лікарська речовина, місцеві анестетики тощо. Об'єктом даного винаходу також є дозувальні форми, які розкриті тут і в яких використовуються різні поєднання активної речовини/антагоніста (тобто, неопіоїду) для протидії зловживанню активною речовиною Наприклад, у разі використання бензодіазепіну в якості активної речовини у дозувальній формі відповідно до цього винаходу, до дозувальної форми може включатись ізольований антагоніст бензодіазепіну. У разі використання барбітурату в якості активної речовини у дозувальній формі відповідно до цього винаходу, до дозувальної форми може включатись ізольований антагоніст барбітурату. У разі використання амфетаміну в якості активної речовини у дозувальній формі відповідно до цього винаходу, до дозувальної форми може включатись ізольований антагоніст амфетаміну. Термін "бензодіазепіни" означає бензодіазепіни та ліки, що є похідними бензодіазепіну та здатні справляти пригнічуючу дію на центральну нервову систему. Бензодіазепіни включають (без обмеження загального переліку названим) альпразолам, бромазепам, хлордіазепоксієд, клоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нітразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенідат та їх суміші. Антагоністи бензодіазепіну, що можуть використовуватись у даному винаході, включають (без обмеження загального переліку названим) флумазеніл. Барбітуратами називають седативноснотворні ліки, отримані з барбітурової кислоти (2,4,6,-триоксогексагідропіримідин). Барбітурати включають (без обмеження загального переліку названим) амобарбітал, апробарботал, бутабарбітал, буталбітал, метогекситал, мефобарбітал, ме 41 84288 тарбітал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал та їх суміші. Антагоністи барбітурату, що можуть використовуватись у даному винаході, включають (без обмеження загального переліку названим) амфетаміни, як це тут описано. Стимуляторами називають ліки, що стимулюють центральну нервову систему. Стимулятори включають (без обмеження загального переліку названим) амфетаміни, такі як амфетамін, комплекс декстроамфетамінової смоли, декстроамфетамін, метамфетамін, метилфенідат та їх суміші. Антагоністи стимулятора, що можуть використовуватись у даному винаході, включають (без обмеження загального переліку названим) бензодіазепіни, як це тут описано. Об'єктом даного винаходу також є дозувальні форми, які розкриті тут і в яких використовуються протидіючі речовини, що не є антагоністами, для протидії зловживанню активною речовиною. Термін "протидіюча речовина" означає будь-яку речовину, що може справляти неприємну дію при введенні її в неізольованій формі. Приклади протидіючих речовин, що не є антагоністами, включають речовини, що викликають блювоту, справляють подразнюючу дію та є гіркими на смак. Речовини, що викликають блювоту, включають (без обмеження загального переліку названим) іпекак та апоморфін. Подразнюючі речовини включають (без обмеження загального переліку названим) капсаїцин, аналоги капсаїцину та їх суміші. Аналоги капсаїцину включають резиніфератоксин, тініатоксин, гептаноїлізобутиламід, гептаноілгвайациламід, інші ізобутиламіди або гвайациламіди, дигідрокапсаїцин, гомованілліл октил-складний ефір, нонаноїл ванілліламід та їх суміші. Гіркі на смак речовини включають (без обмеження загального переліку названим) ароматичні масла; ароматичні вуглеводні; масляні смоли; екстракти рослин, листя, квітів; фр уктові смакові речовини; похідні сахарози; похідні хлорсахарози; хінінсульфат; денатоній бензоат; та їх поєднання. Тепер даний винахід буде більш повно описано з посиланням на наведені далі приклади. Однак, слід розуміти, що наведений далі опис є лише ілюстративним і не повинен розглядатись як такий, що будь-яким чином обмежує винахід. Приклад 1 Налтрексон HCI, 2мг капсули Це порівняльний приклад опіоїдного антагоніста налтрексону HCI,який готують у вигляді екструдованих з розплаву мультичастинок (далі "MEM") для отримання ізольованого продукту. Залежно від вибраних полімерів та наповнювачів, гранули MEM вивільнюють дуже малу кількість налтрексону, якщо гранули, які аналізують, є непошкодженими, але вивільнюють значну кількість налтрексону у разі їх пошкодження (подрібнення). Цей приклад наведено як базовий для того, щоб показати, як покриття у прикладах, поданих після прикладу 1, можуть покращити ці властивості ізо 42 ляції. Композиція налтрексону HCI відповідно до Прикладу 1 наведена у таблиці нижче. Таблиця 1А Формула Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Тв ерді желатинов і капсули розміру №2 Разом Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) 2,0 0,10 88,0 4,40 15,0 0,75 15,0 0,75 1,0 0,05 61,0 3,05 182,0 9,10 Композицію налтрексону HCI відповідно до Прикладу 1 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню. 2. Отримання суміші: Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками та пристроєм для збирання продукту (Leistritz ZSE-27) із швидкістю від 1,7кг/год до 2,6кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 75°С до 100°C, отримуючи нитки діаметром приблизно 1мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження: Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки приблизно 1мм 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. 7. Інкапсулювання: Відсіяні гранули приміщували в тверді желатинові капсули. Цільова маса становила 121мг. Розчинення in vitro: Композиції, отримані відповідно до Прикладу 1, дали наведені в Таблиці 1В результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 75об./хвил. при 37°C 2. Час взяття проб: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF (імітації шлункового соку) протягом однієї години з подальшим використанням 900 мл SIF (імітації кишкової рідини) 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія 43 84288 44 Результати: Таблиця 1В Час (години) 1 Середній % роз1,3 чинення 2 4 8 12 24 36 2,6 2,9 3,6 4,0 5,2 6,2 Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 1, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення in vitro. Результати розчинення за 1 годину наведені в Таблиці 1С Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (600 ударів) на порошок. Спосіб розчинення: Такий самий, як зазначено вище Результати: Таблиця 1С Час (години) Середній % розчинення 1 33,5 Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 1 години до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Отримане відношення подрібнених/цілих: 33,5%/6,2%=5,4:1 Дослідження фармакокінетики/біодоступності в організмі людини (in vivo) Капсули (MEM), виготовлені в описаний вище спосіб та за наведеною вище формулою, використовували у клінічному дослідженні з метою визначення фармакокінетики/ біодоступності порівняно з таблетками налтрексону із негайним вивільненням. Людям вводили непошкоджені MEM налтрексону HCI (цілі), подрібнені MEM налтрексону HCI (розмелені) або таблетки (IR NTX) налтрексону HCI дозувальної форми негайного вивільнення. Результати подані у вигляді графіка на Фіг.1. Скорегована на дозу (на 1мг таблетки IR NTX) міра дії (AUCt) непошкоджених (цілих) та подрібнених (розмелених) порівняно з налтрексоном негайного вивільнення (IR NTX) та скорегована на дозу Сmах IR NTX, подрібнених (розмелених) і непошкоджених (цілих) наведені нижче у Таблиці 1D. Відношення подрібнених/цілих Таблиця 1D Композиція А Параметр Середня AUCt (пг/мл год) Середня Сmах (пг/мл) IR NTX 564,4 142,1 Скореговані на дозу концентрації у плазмі показують, що мінімальне вивільнення налтрексону з дозувальних форм MEM спостерігається у випадку введенні непошкодженої форми. Рівень налтрексону збільшується у разі введення MEM подрібненими (розмеленими). Виходячи з середньої Сmах, відношення подрібнених MEM/цілих MEM для цієї капсули становить приблизно 8. Аналогічно, для середньої AUCt, відношення подрібнених MEM/ціли х MEM для цієї капсули становить приблизно 4,4. Це вказує на те, що загальні і пікові показники експозиції значно збільшуються після подрібнення. Приклад 2 Покриті етилцелюлозою гранули налтрексону HCI 2мг У Прикладі 2 MEM налтрексону отримували аналогічно Прикладу 1, а потім MEM покривали етилцелюлозою (Surelease) різною мірою (збільшення маси 5%, 10%, 15% та 20%). Композиція налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 2 наведена у таблиці 2А нижче: Таблиця 2А Формула гранули Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) 2,0 0,10 88,0 4,40 15,0 0,75 15,0 0,75 Подрібнені MEM (розмелені) 373,4 43,1 Непошкоджені (цілі) MEM 84,7 5,3 Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Разом 1,0 0,05 121,0 6,05 Композицію налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 2 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню. 2. Отримання суміші: Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками (Leistritz ZSE-27) із швидкістю від 2,9кг/год. до 4,8кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 95°С до 105°C, отримуючи нитки діаметром приблизно 1мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження: Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки приблизно 1мм 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. Розчинення in vitro 45 84288 Композиції без покриття, отримані відповідно до Прикладу 2, дали наведені в Таблиці 2В результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 2В Час (години) 1 2 4 8 12 18 24 36 Середній % 2,1 2,6 2,9 3,2 3,8 4,2 4,7 5,3 розчинення Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 2, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати розчинення за 45 хвилин наведені в Таблиці 2С Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 2С Час (хв илини) Середній % розчинення 45 31 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Отримане відношення подрібнених/цілих: 31%/5,3%=5,8:1 На гранули налтрексону HCI, отримані відповідно до Прикладу 2 та зазначені у Таблиці 2А, наносили гідрофобне покриття. Гранули покривали із 5%, 10%, 15% та 20% збільшенням маси гідрофобним покриттям (Surelease); та 20% - гідрофобним покриттям (Surelease) та кольоровим покриттям (Opadry). У таблиці нижче наведено приклад композиції із покриттям (20% збільшення маси) та кольоровим покриттям. 46 Таблиця 2D 20% збільшення маси та кольоров е покриття Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) Гранули налтрексону HCI 2мг 121,0 0,50 Surelease (тверда речов ина) 24,2 0,10 Opadry рожев е 6,05 0,025 Разом 151,25 0,625 Інгредієнт Композиції налтрексону HCI із покриттям відповідно до Прикладу 2 готували у такий спосіб: Процес 1. Дисперсія функціонального покриття: Суспензію Surelease розбавляли водою до вмісту твердих речовин 15% мас/мас 2. Дисперсія кольорового покриття: Opadry змішували з водою, отримуючи 10% мас/мас дисперсію. 3. Функціональне покриття: Дисперсію Surelease розпилювали на отримані раніше гранули налтрексону. Обсяг серії становив 700 г. Використовували пристрій для обробки із псевдозрідженим шаром (GPCG-1) та керувались такими параметрами: Швидкість повітря: 7,0 - 9,0м/с Температура повітря на вході: 40-50°C Швидкість розпилювання дисперсії: 8-11г/хвил Проби брали на етапах, коли теоретична кількість розпиленої дисперсії відповідала 5%, 10%, 15% та 20% збільшенню маси. 4. Кольорове покриття: По закінченні нанесення функціонального покриття дисперсію Opadry розпилювали на покриті гранули, керуючись такими параметрами: Швидкість повітря: 7,0м/с Температура повітря на вході: 50°С Швидкість розпилювання дисперсії: 8,5г/хвил. 5. Просіювання: Гранули відсіювали крізь сито 14 US меш та сито 20 US меш. Матеріал, зібраний на ситі 20 US меш, збирали, як бажаний продукт. 6. Кондииіонування: Просіяні гранули і проби тримали в печі при 45°С протягом 24 годин. Гранули, покриті із 5%, 10% та 15% збільшенням маси, готували відповідно до наведеної вище 20% формули та процедури, використовуючи 6,05, 12,1 і 18,15мг Surelease на одиницю, відповідно. Розчинення in vitro Композиції із покриттям, отримані відповідно до Прикладу 2, дали наведені в Таблиці 2Е результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: 47 84288 48 Таблиця 2Е Час (години) Без покриття 5% Середній % роз- 10% чинення 15% 20% 20% із Opadry 1 2,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2 2,6 0,6 0,7 0,0 0,0 0,0 Як можна бачити з отриманих результатів, розчинення гранул налтрексону загалом зменшується із збільшенням кількості полімерного покриття. Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 2, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати розчинення за 45 хвилин наведені в Таблиці 2F. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття та з покриттям окремо пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°C 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 2F Час (хв илини) Без покриття 5% 10% Середній % розчинення 15% 20% 20% із Opadry 45 31 19 21 21 21 20 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Результати подані в Таблиці 2G нижче. Отримані відношення подрібнених/цілих: Таблиця 2G Відношення подрібнених/цілих Без покриття 5% 10% 15% 20% 20% із Opadry 5,8 5,9 9,1 10,0 10,5 10,0 Як можна бачити з отриманих результатів, відношення подрібнених/цілих збільшується із збільшенням кількості покриття. Результати Прикладу 2 у порівнянні з Прикладом 1 4 2,9 0,9 0,6 0,5 0,0 0,7 8 3,2 1,4 1,0 0,8 0,7 1,0 12 3,8 1,8 1,2 1,1 0,9 1,2 18 4,2 2,2 1,6 1,4 1,3 1,5 24 4,7 2,4 1,8 1,6 1,5 1,6 36 5,3 3,2 2,3 2,1 2,0 2,0 Завдяки нанесенню покриття на MEM згідно з Прикладом 2, які мають таку саму формулу, як MEM без покриття у Прикладі 1, вивільнення лікарської речовини за 36 годин зменшилася з понад 5% до приблизно 2%. Як наслідок, використання функціонального покриття значно зменшило "витік" антагоніста з MEM без покриття з Прикладу 1. Відношення подрібнених/цілих може збільшитись з приблизно 5:1 до 10:1. Приклад 3 Покриті етилцелюлозою гранули налтрексону HCI 8мг У Прикладі 3 отримували гранули, що містять 8мг налтрексону, а потім покривали їх етилцелюлозою (Surelease) різною мірою (збільшення маси 5%, 10%, 15% та 20%, 25% і 30%). Композиція налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 3 наведена у таблиці нижче. Таблиця 3А Формула гранули Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Разом Кількість/ одиницю (мг) 8,0 84,0 14,0 14,0 Кількість/ серію (кг) 0,397 4,165 0,694 0,694 1,0 0,05 121,0 6,00 Композиції налтрексону HCl без покриття відповідно до Прикладу 3 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню. 2. Отримання суміші. Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками (Leitritz ZSE-27) із швидкістю 3,9кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 95°С до 100°C, отримуючи нитки діаметром приблизно 1мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження: Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки приблизно 1мм 49 84288 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. Розчинення in vitro Композиція безпокриття, отримана відповідно до Прикладу 3, дала наведені в Таблиці 3В результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type II (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 1,6, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 3В Час (години) 1 Середній % розчи4,2 нення 6 12 24 36 8,6 11,4 15,5 18,7 Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 3, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати за 45 хвилин наведені в Таблиці 3С. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 3С Час (хв илини) Середній % розчинення 45 57 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Отримане відношення подрібнених/цілих: 57%/18,7%=3,0 На гранули налтрексону HCI, отримані відповідно до Прикладу 3 та зазначені у Таблиці 3А, наносили гідрофобне покриття. Гранули покривали із 5%, 10%, 15%, 20% та 25% збільшенням маси гідрофобним покриттям (Surelease); та 30% гідрофобним покриттям (Surelease) та кольоровим покриттям (Opadry)- У таблиці нижче наведено приклад композиції із гідрофобним покриттям (30% збільшення маси) та кольоровим покриттям. 50 Таблиця 3D Формула гранул з покриттям для 30% збільшення маси Інгредієнт Гранули налтрексону HCI 8мг Surelease (тверда речов ина) Opadry рожев е Разом Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) 121,0 0,50 36,3 6,1 163,4 0,15 0,025 0,675 Композиції налтрексону HCI із покриттям відповідно до Прикладу 3 готували у такий спосіб: Процес 1. Дисперсія функціонального покриття: Суспензію Surelease розбавляли водою до вмісту твердих речовин 15% мас/мас. 2. Дисперсія кольорового покриття: Opadry змішували з водою, отримуючи 10% мас/мас дисперсію. 3. Функціональне покриття: Дисперсію Surelease розпилювали на отримані раніше гранули налтрексону. Обсяг серії становив 700г. Використовували пристрій для обробки із псевдозрідженим шаром (GPCG-1) та керувались такими параметрами: Швидкість повітря: 8,6-9,6м/с Температура повітря на вході: 40-50°С Швидкість розпилювання дисперсії: 914,8г/хвил Проби брали на етапах, коли теоретична кількість розпиленої дисперсії відповідала 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% збільшенню маси (приблизно 6,05, 12,1, 18,15, 24,2 і 30,25мг Surelease на одиницю, відповідно). 4. Кольорове покриття: По закінченні нанесення функціонального покриття дисперсію Opadry розпилювали на покриті гранули, керуючись такими параметрами: Швидкість повітря: 8,6-9,0м/с Температура повітря на вході: 47°C Швидкість розпилювання дисперсії: 9,0г/хвил 5. Просіювання: Гранули відсіювали крізь сито 14 US меш та сито 20 US меш. Матеріал, зібраний на ситі 20 US меш, збирали, як бажаний продукт. 6. Кондиціонування: Просіяні гранули і проби тримали в печі при 45°С протягом 24 годин. Розчинення in vitro Композиції із гідрофобним покриттям (Surelease) та кольоровим покриттям (Opadry), отримані відповідно до Прикладу 3, дали наведені в Таблиці 3Е результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 1, 6, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати 51 84288 Таблиця 3E Час (години) Без покриття 5% Середній 10% % розчи- 15% нення 20% 25% 30% із Opadry 1 4,2 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 6 12 24 36 8,6 11,4 15,5 18,7 1,9 со" 4,7 5,9 0,7 1,1 1,9 2,6 0,5 0,8 1,4 1,9 0,4 0,6 1,1 1,5 0,4 0,6 1,1 1,5 0,4 0,7 1,0 1,4 Як можна бачити з отриманих результатів, розчинення гранул налтрексону загалом зменшується із збільшенням кількості полімерного покриття. Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 3, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати розчинення за 45 хвилин наведені в Таблиці 3F. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття та з покриттям окремо пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 3F Час (хв илини) Без покриття 5% 10% Середній % розчинення 15% 20% 25% 30% із Opadry 45 57 60 56 49 48 56 52 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Результати подані в Таблиці 3G нижче. Отримане відношення подрібнених/цілих: Таблиця 3G Відношення подрібнених/цілих Без покриття 5% 10% 15% 20% 25% 30% із Opadry 3,0 10,2 21,5 25,8 32,0 37,3 37,1 З наведених вище результатів розчинення видно, що із збільшенням кількості покриття кількість налтрексону, вивільненого з непошкоджених гра 52 нул, значно зменшується (з понад 18% до менше 2% за 36 годин), але після подрібнення вивільнюється близько 50% антагоніста, і відношення подрібнених/цілих значно зростає. Після нанесення покриття 8мг цілі гранули продемонстрували істотне зменшення вивільнення налтрексону порівняно з непошкодженими гранулами без покриття. Проте, вивільнення з подрібнених 8мг гранул із покриттям перевищує вивільнення з подрібнених 2мг гранул без покриття. Приклад 4 Покриті метакриловим співполімером гранули налтрексону HCI 8мг У Прикладі 4 отримували гранули, що містять 8мг налтрексону, як у Прикладі 3, але покривали їх метакриловим співполімером (Eudragit RS 30D) різною мірою (збільшення маси 5%, 10%, 15% та 20% і 25%). Композиція налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 4 наведена у таблиці 4А нижче: Таблиця 4А Формула гранули Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Разом Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) 8,0 0,397 84,0 4,165 14,0 0,694 14,0 0,694 1,0 0,05 121,0 6,00 Композицію налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 4 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню. 2. Отримання суміші: Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками (Leistritz ZSE-27) із швидкістю 3,9кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 95°С до 100°C, отримуючи нитки діаметром приблизно 1мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження: Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки приблизно 1мм 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. Розчинення in vitro Композиції без покриття, отримані відповідно до Прикладу 4, дали наведені в Таблиці 4В ре 53 84288 зультати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - LISP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°C 2. Час взяття проб: 1,6, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 4В Час (години) Середній % розчинення 1 4,2 6 12 24 8,6 11,4 15,5 36 18,7 Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 4, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати розчинення за 45 хвилин наведені в Таблиці 4С. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 4С Час (хв илини) Середній % розчинення 45 57 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Отримане відношення подрібнених/цілих: 57%/18,7%=3,0 На гранули налтрексону HCI, отримані відповідно до Прикладу 4 та зазначені у Таблиці 4А, наносили гідрофобне покриття. Гранули покривали із 5%, 10%, 15% та 20% збільшенням маси гідрофобним покриттям (на основі Eudragit); та 25% гідрофобним покриттям (на основі Eudragit) та кольоровим покриттям (Opadry). У таблиці нижче наведено приклад композиції із гідрофобним покриттям (25% збільшення маси) та кольоровим покриттям. Таблиця 4D Формула гранул з покриттям для 25% збільшення маси Кількість/ Кількість/ одиницю (мг) серію (кг) Гранули налтрексону HCI 8мг 121,0 0,50 Eudragit RS30D (тверда речо30,25 0,125 Інгредієнт 54 в ина) Триетилцитрат Cab-O-Sil Opadry рожев е Разом 6,05 1,5 6,0 164,8 0,025 0,0062 0,025 0,68 Композиції налтрексону HCI із покриттям відповідно до Прикладу 4 готували у такий спосіб: Процес 1. Дисперсія функціонального покриття: Eudragit RS 30D змішували з триетилцитратом протягом 15 хвилин для пластифікації. Cab-O-Sil диспергували у достітній кількості води для отримання дисперсії 20% мас/мас твердих речовин. Дисперсію Cab-O-Sil додавали до суміші Eudragit. 2. Дисперсія кольорового покриття: Opadry змішували з водою, отримуючи 10% мас/мас дисперсію. 3. Функціональне покриття: Дисперсію Eudragit розпилювали на отримані раніше гранули налтрексону. Обсяг серії становив 700 г. Використовували пристрій для обробки із псевдозрідженим шаром (GPCG-1) та керувались такими параметрами: Швидкість повітря: 8,5-9,5м/с Температура повітря на вході: 35°С Швидкість розпилювання дисперсії: 14г/хвил. Проби брали на етапах, коли теоретична кількість розпиленої дисперсії відповідала 55%, 10%, 15%, 20% та 25% збільшенню маси. 4. Кольорове покриття: По закінченні нанесення функціонального покриття дисперсію Opadry розпилювали на покриті гранули, керуючись такими параметрами: Швидкість повітря: 8,5м/с Температура повітря на вході: 35-45°С Швидкість розпилювання дисперсії: 8,5г/хвил 5. Просіювання: Гранули відсіювали крізь сито 14 US меш та сито 20 US меш. Матеріал, зібраний на ситі 20 US меш, збирали, як бажаний продукт. 6. Кондиціонування: Просіяні гранули і проби тримали в печі при 45°С протягом 24 годин. Гранули, покриті із 5%, 10%, 15% та 20% збільшенням маси, готували відповідно до наведеної вище 20% формули та процедури, використовуючи 6,05, 12,1, 18,15 та 24,2мг Eudragit RS30D (тверді речовини) на одиницю, відповідно. Розчинення in vitro Композиції із гідрофобним покриттям, отримані відповідно до Прикладу 4, дали наведені в Таблиці 4Е результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°C 2. Час взяття проб: 1, 6, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 4Е Час (години) Середній % Без покриття розчинення 5% 1 6 12 24 36 4,2 8,6 11,4 15,5 18,7 0,3 1,4 2,5 4,6 6,6 55 10% 15% 20% 25% із Opadry 84288 0,1 0,1 0,1 0,0 0,5 0,4 0,3 0,1 0,7 0,6 0,4 0,2 1,0 0,8 0,5 0,2 1,4 1,0 0,6 0,3 Як можна бачити з отриманих результатів, розчинення гранул налтрексону загалом зменшується із збільшенням кількості полімерного покриття. Імітація процесу пошкодження та розчинення: Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 4, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Результати розчинення за 45 хвилин наведені в Таблиці 4F. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону без покриття та з покриттям окремо пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°C 2. Час взяття проб: 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 4F Час (хв илини) Без покриття 5% 10% Середній % розчинення 15% 20% 25% із Opadry 45 57 55 55 61 49 47 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Результати подані в Таблиці 4G нижче. Результати: Таблиця 4G Відношення подрібнених/цілих Без покриття 3,0 5% 8,3 10% 39,3 15% 61,0 20% 81,7 25% із Opadry 156,7 З наведених вище результатів розчинення видно, що із збільшенням кількості покриття кількість налтрексону, вивільненого з непошкоджених гранул, значно зменшується (з понад 18% до приблизно 1% або менше за 36 годин), але після подрібнення вивільнюється близько 50% антагоніста, і відношення подрібнених/цілих зростає. 56 Цей продукт показує, що нанесення покриття приводить до значного зменшення вивільнення налтрексону з непошкоджених гранул; у той самий час зберігається здатність до вивільнення значних кількостей антагоніста з подрібнених гранул. Приклад 5 У Прикладі 5 знову отримували композицію Прикладу 4 в обсязі експериментальної серії за умов GMP та використовували для in-vivo дослідження. Гранули, що містять 8мг налтрексону, отримували як у Прикладі 4 та наносили гідрофобне покриття із 15% збільшенням маси (на основі Eudragit RS 30D). Потім цими гранулами заповнювали капсули розміру №2. Композиція налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 5 наведена у таблиці нижче. Таблиця 5А Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Разом Кількість/ Кількість/ одиницю (мг) серію (кг) 8,0 2,40 84,0 25,20 14,0 4,20 14,0 4,20 1,0 0,30 121,0 36,30 Гранули без покриття відповідно до Прикладу 5 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню 2. Отримання суміші: Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками (Leistritz ZSE-27) із швидкістю від 4,0кг/год до 4,8кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 80°C до 100°С, отримуючи нитки діаметром в діапазоні від 0,8мм до 1,2мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження: Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки від 0,8мм до 1,4мм. 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. На гранули налтрексону HCI, отримані відповідно до Прикладу 5 та зазначені у Таблиці 5А, наносили гідрофобне покриття. На гранули наносили гідрофобне покриття із 15% збільшенням маси (на основі Eudragit RS 30D). Дані гранул з покриттям наведені в таблиці нижче. 57 84288 Таблиця 5В 58 Швидкість розпилювання дисперсії: 115135г/хвил 4. Кольорове покриття: По закінченні нанесення функціонального покриття дисперсію Opadry розпилювали на покриті гранули, керуючись такими параметрами: Потік повітря: 750-760куб. футів за хвилину Температура повітря на вході: 35-45°С Швидкість розпилювання дисперсії: 7595г/хвил 5. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 14 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. 6. Інкапсуляція: Відсіяні гранули приміщували в тверді желатинові капсули. Цільова маса становила 149,7мг. Розчинення in vitro (непошкоджені гранули) Композиції із гідрофобним покриттям відповідно до Прикладу 5 у вигляді маси гранул та інкапсульованих гранул дали наведені в Таблиці 5С результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 годин 3. Середовище: 700мл SGF протягом однієї години з подальшим використанням 900мл SIF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Формула інкапсульованих гранул з покриттям для 15% збільшення маси Кількість/ Кількість/ одиницю (мг) серію (кг) Налтрексон HCI, 8мг гранули 121,0 10,00 Eudragit RS30D (тверда речо18,2 1,50 в ина) Триетилцитрат 3,6 0,30 Cab-О-Sil 0,9 0,07 Opadry рожев е 6,05 0,50 Разом 149,7 12,37 Інгредієнт Процес 1. Дисперсія функціонального покриття: Eudragit RS 30D змішували з триетилцитратом протягом 15 хвилин для пластифікації. Cab-О-Sil диспергували у достітній кількості води для отримання дисперсії 20% мас/мас твердих речовин. Дисперсію Cab-О-Sil додавали до суміші Eudragit. 2. Дисперсія кольорового покриття: Opadry змішували з водою, отримуючи 10% мас/мас дисперсію. 3. Функціональне покриття: Дисперсію Eudragit розпилювали на отримані раніше гранули налтрексону. Обсяг серії становив 9кг. Використовували пристрій для обробки із псевдозрідженим шаром (GPCG-15) та керувались такими параметрами: Потік повітря: 700-780куб. футів за хвилину Температура повітря на вході: 35°C Таблиця 5С Час (години) Маса гранул Середній % розчинення Інкапсульовані гранули Імітація процесу пошкодження та розчинення (подрібнені гранули): Для композицій, отриманих відповідно до Прикладу 5, імітували процес пошкодження, а потім проводили описане нижче випробовування на розчинення. Для проведення цього дослідження розчинення гранули налтрексону із покриттям пошкоджували шляхом подрібнення товкачиком у ступці (24 удари) на порошок. Спосіб розчинення: 1. Апарат - USP Type Il (лопатевий), 50об./хвил. при 37°С 2. Час взяття проб. 45 хвилин 3. Середовище: 700мл SGF 4. Аналітичний метод: Високоефективна рідинна хроматографія Результати: Таблиця 5D Час (хв илини) Середній % розчинення 45 46,4 Відношення подрібнених/цілих Відношення подрібнених/цілих - це відношення % розчинення подрібнених гранул протягом 45 1 0,0 0,2 2 0,0 0,3 4 0,1 0,4 8 0,4 0,5 12 0,4 0,6 24 0,7 0,9 36 0,8 1,0 хвилин до % розчинення непошкоджених гранул протягом 36 годин. Результати подані нижче. Отримане відношення подрібнених/цілих: 46,4/0,8=58,0 Дослідження фармакокінетики/біодоступності в організмі людини (in vivo) Капсули, виготовлені в описаний вище спосіб цього прикладу та за наведеною вище формулою, використовували у клінічному дослідженні з метою визначення фармакокінетики/біодоступності композицій MEM за різних умов, а потім порівнювали з фармакокінетикою/біодоступністю таблеток налтрексону із негайним вивільненням. Людям вводили непошкоджені капсули MEM налтрексону HCI (1 капсула або 5 капсул натще); подрібнені MEM налтрексону HCI (розмелений вміст 1 капсули натще); таблетку налтрексону HCI дозувальної форми негайного вивільнення натще або 1 непошкоджену капсулу MEM після їжі. У дослідженні використовувались відкриті етикетки, одиничні дози, 5 варіантів, перехресне дослідження 15 здорових осіб із 14 денним проміжком часу між введеннями. Введення здійснювали так: 59 84288 A. 1´8мг налтрексон, MEM, капсула, непошкоджена, натще. B. 1´8мг налтрексон, MEM, капсула, вміст капсули подрібнений, натще. C. 1´8мг налтрексон, MEM, капсула, непошкоджена, після їжі. D. 5´8мг (40мг) налтрексон, MEM, капсула, непошкоджена, натще. E. 2´0,5мг (1мг) налтрексон, таблетки негайного вивільнення, натще. Дані концентрації у плазмі показують, що у разі введення непошкоджених гранул MEM налтрексону вивільнюється дуже мала кількість налтрексону. На Фіг.2 наведено графік залежності 60 концентрації налтрексону (пг/мл) від часу. Рівні налтрексону у плазмі істотно збільшувались у разі перорального введення подрібнених/розмелених гранул налтрексону натще. Відношення середньої Сmах для подрібнених MEM(N=14)/цілих MEM (N=15) для цієї капсули становить 112,34. Аналогічно, відношення середньої AUCt для подрібнених MEM(N=14)/цілих MEM (N=15) для цієї капсули становить 31,55. Поріваняння in-vitro та іn-vivo MEM без покриття відповідно до Прикладу 1 та MEM з покриттям відповідно до Прикладу 5 наведене у Таблиці 5Е та Таблиці 5F нижче: Таблиця 5E Приклад 1 2мг, без покриття 0,124мг 0,670мг 5,4 84,7 373,4 5,3 43,1 Композиція: In-Vitro In-Vivo Непошкоджена капсула, вив ільнення за 36 годин Подрібнені Відношення подрібнених/цілих Цілі AUC (пг/мл*год) Подрібнені Цілі Сmах (пг/мл) Подрібнені Приклад 5 8мг з 15% Eudragit 0,08мг 3,71мг 46,4 132,38* 4177,3* 4,44* 498,8* * нормалізов ано на онов і даних 5*8мг Таблиця 5F Ціла капсула 8мг Натще N=15 3,6 51,9 Сmах (пг/мл) AUCt (пг год/мл) Подрібнений в міст капсули 8мг Натще 14 498,8 4177,3 Приклад 6 Покриті метакриловим співполімером MEM налтрексону HCI 2мг Композиція налтрексону HCI без покриття відповідно до Прикладу 6 наведена у таблиці 6А нижче. Таблиця 6А Формула гранули Інгредієнт Налтрексон HCI Eudragit RSPO Стеарилов ий спирт Стеаринов а кислота Бутилов аний гідрокситолуол (BHT) Разом Кількість/ оди- Кількість/ ницю (мг) серію (кг) 2,0 0,10 88,0 4,40 15,0 0,75 15,0 0,75 1,0 0,05 121,0 6,05 Композицію налтрексону HCI відповідно до Прикладу 6 готували у такий спосіб: Процес 1. Розмелювання: Пластівці стеарилового спирту пропускали через коливальний млин, обладнаний ситом на 16 меш для отримання порошку, що легко піддається перемішуванню. Ціла капсула 8мг Після їжі 14 7,2 123,8 Ціла капсула 5´8мг Натще 15 22,2 661,9 Таблетка IR 2´0,5мг Натще 6 140,5 424,5 2. Отримання суміші: Налтрексон HCI, Eudragit RSPO, розмелений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та BHT перемішували у міксері із подвійними стінками. 3. Екструзія: Отриманий на етапі 2 змішаний матеріал безперервно подавали в екструдер з двома шнеками (Leistritz ZSE-27) із швидкістю від 2,9кг/год до 4,8кг/год. Суміш екстрагували при температурі барабана від 95°С до 105°C, отримуючи нитки діаметром приблизно 1мм. Екструдовані нитки збирали на конвеєр. 4. Охолодження. Ниткам давали охолонути на конвеєрі. 5. Гранулювання: Охолоджені нитки гранулятором різали на гранули завдовжки приблизно 1мм 6. Просіювання: Гранули відсіювали на вібраційному сепараторі з використанням сита 16 TBC меш та 26 TBC меш. Матеріал, зібраний на ситі 26 TBC меш, збирали, як бажаний продукт. Розчинення in vitro (непошкоджені гранули): Композиції, отримані відповідно до Прикладу 6, дали наведені в Таблиці 6В результати при проведенні описаного нижче випробовування на розчинення in vitro. Спосіб: