Спосіб одержання n – (beta-нітроксіетил) нікотинаміду

Способ получения Ы-(бэта-нитроксиэтил)никотинамида путем нитрования N Изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения эфиров азотной кислоты, а именно к Ы-(р-нитроксиэтил)никотинамиду формулы: (oTsS H N который является лекарственным препаратом и под названием Никорандил применяется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Данное соединение обладает сосудорасширяющим, гипотензивным, антиаритмическим и антикоагулирующим действием. (бэта-гидроксиэтил)никотинамида в при сутствии концентрированной серной кис лоты в течение 1,5 часов с последующей нейтрализацией реакционной смеси смесью гидрокарбоната натрия, хлороформа и воды и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве нитрующего агента используют нитрат калия или нитрат натрия, а процесс ведут при температуре 10-18°С при мольном соотношении реагентов KNO3 (МаМО3):Н28О4:М-(бэта-гидроксиэтил)никотинамид, равном 2:10:1. Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения Ы-фнитроксиэтил)никотинамида, заключающийся в нитровании Ы-(р-гидроксиэтил)никотинамида смесью 93%-ой H2SO4 и 100%ой HNO3. Сущность его заключается в том, что к 4 мольным частям серной кислоты и 2 частям 100%-ой азотной кислоты прибавляют порциями 1 часть М-(гидроксиэтил)никотинамида при температуре 5-10°С и выдерживают при этой температуре 1,5 часа. Полученную смесь нейтрализуют, выливанием в смесь натрия двууглекислого, хлороформа и воды. Целевой продукт выделяют упариванием хлороформенного раствора. Выход продукта 60-65%. Недостатком приведенного способа является при I f о о с» 00 О 10088 менение опасной в производстве 100%ой азотной кислоты. CONHCH 2 CH Z ONO 2 N • (I) (D) Задачей настоящего изобретения яв- 10 10-18°С с последующей нейтрализацией ляется упрощение процесса, исключение реакционной смеси. Выход целевого провзрывоопасных и токсичных веществ и подукта при этом достигает 70-75%. вышение выхода целевого продукта. Поставленная задача решается осуОтличительным признаком заявляемоществлением предлагаемого способа, сущ- 15 го способа является замена 100%-ой азотность которого заключается в непосредстной кислоты ее калиевой или натриевой венном нитровании М-(р-гидроксиэтил)нисолью в растворе серной кислоты в сооткртинамида раствором нитрата калия или ношении: KNO3:H2SO4:(l)=2:10:1 при темнатрия в серной кислоте при температуре пературе 10-18°С. C0NHCH 2 CH 2 0H (of N П р и м е р 1. Процесс проводят в трехгорлом реакторе, снабженном термометром и воронкой для сыпучих веществ. К охлажденной до +10°С концентрированной серной кислоте (р =1,83) 80,3 мл (1,5 моля) при перемешивании прибавляют азотнокислый калий 30,3 г (0,3 моля), удерживая температуру в интервале 15-20°С. После полного растворения соли при перемешивании порциями прибавляют 25 г (0,15 моля) мелкоизмельченного М-(р-гидроксиэтил)никотинамида так, чтобы температура была в пределах 10-18°С. Затем смесь перемешивают 1,5 часа до полного растворения исходного амида. Затем реакционную смесь переносят в капельную воронку и прибавляют по каплям при перемешивании в колбу к смеси 300 г бикарбоната натрия (3,4 моля) 250 мл хлороформа и 1200 мл воды. После нейтрализации реакционной смеси нижний органический слой отделяют и полученный продукт очищают кристаллизацией из смеси изопропанол/эфир (852). Выход 23,7 г (75%). Т. пл. 92-93°С. N 30 35 40 45 50 (Гі) Найдено, %: С 45,49; Н 4,29; N 19,74. Вычислено, %: С 45,42; Н 4,28; N 19,85. ИК-спектр, (КВг, с м 1 ) 1560 с м 1 (О NO2); 1640 і (С=0); 3260 с м 1 (NH) ЯМР, Н (ацетон-de) М 3,71-4,71 (4Н,СН2СН2). М 7,44(1Н); М 8,17(11-1); М 8,25 (1Н, NH); М 8,63 (1Н);М 9,00 (1Н). Аналогично проходит реакция с NaNO3. Молярное соотношение реагентов точно такое же, как и в примере 1. Выход 22 г (70%). П р и м е р ы 2-5 (см. таблицу). Приведены результаты экспериментов по синтезу целевого продукта при параметрах, отличающихся от примера 1, в которых используются различные молярные соотношения реагентов. Все другие параметры, кроме изменяемых, соответствовали в этих экспериментах примеру 1. Из таблицы видно, что при изменении молярного соотношения H2SO4: KNO3(NaNO3) 5:1 выход конечного продукта становится более низким, чем в примере 1. 5 10088 6 Результаты сравнительных экспериментов по синтезу М-(р-нитроксиэтил)никотинамида Пример 1 2 3 4 5 Прототип 1.5 1.3 2,24 1,68 . 1,68 0,6 П р и м е ч а н и е Количество KNO3 (NaNO3), моль Молярное соотношение H2SO4/KNO3 (NaNO3) Выход продукта, % 0,3 0,3 0,3 0,15 0,45 0,3 Количество H2SO4, моль 5,0 4,35 7,46 11.2 3,73 2-HNO3 75(70) 53,0(42,0) 70,0(68,5) 55,0(51,3) 68,2(65,4) 60-65 1. Количества реагентов даны на 25 г (0,15 моль) N-({3гидроксиэтил)никотинамида. ; 2. В скобках указан выход целевого продукта при использовании NaNO3. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 500 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 . U *>