Спосіб одержання похідних 14, 17-beta-етано-14-beta-естратрієну

Cnocofi получения производных 14,17-/3зтано-14-/і-зсгратриена общей формулы І где Ri - атом водорода, метил или ацил с 1-12 атомами углерода; R2 - водород или ацил с 1-12 атомами углерода, от личающий ся те м, что соедин ение общей формулы II RiG где Ri и R2 имеют указанные значения, подвергают гидрированию с последующим, в случае необходимости, переведением помученного соединения формулы І, іде И) метил, в соединение формулы I, где Ri водород, путем расщепления простои эфирной группы и этерификзцией полученного соединения формулы I, где Ri и/или R2 водород, или переведением полученного соединения формулы I, где Ri и Иг - ацил, в соединение формулы І, (де Ri - водород, а Яд - ацил, путем избирательного омыления с последующим выделением целевого продукта с о Изобретение относится к новым эстрогепоактчоным соединениям в частности к способу получения производных 14,17/J-этаио-М- р -эстрагрисна оОщой формулы 13378 где Ri - атом водорода, метил или ацил с 112 атомами углерода: R2 - этом водорода или ацил с 1-12 атомами углерода, имеющих более сильную экстрогенную ак- 5 тивность, чем известный этинилэстрадиол. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы Если в качестве третичных аминов совместно используют пиридин и 4-диметиламино-пиридин, то этерификацию можно осуществлять предпочтительно при комнатной температуре. Избирательное омыление можно осуществлять известным образом. Так, например, омыление проводят основанием, например карбонатом щелочного металла, в водно10 спиртовом растворе при температуре, лежащей между комнатной температурой и где R1-R3 имеют указанные значения, температурой кипения реакционной смеси. 15 Исходные соединения общей формулы подвергают гидрированию с (II) получают известными методами с испоследующим в случае необходимости пользованием известных из литературы вепереведением полученного соединения ществ. формулы (I), где Ri -метил, в соединение Нижеследующие примеры поясняют формулы (I), где Ri -атом водорода, путем предлагаемый способ. расщепления эфир- 20 ной группы или П р и м е р 1. 14, 17/?-этзно-3-метокси* этерификацией полученного соединения 14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-17а:-ол. формулы (1). где Ri и/или Яг -водород, или Раствор 61,2 мг 14,17/3-этано-З-метоксипереведением полученного соединения 14Д-эстра-1,3,5(10), 15-тетраен-17 аг-ола в 6 формулы (I), где Rt и R2 - ацил, в соединение мл этилацетата гидрируют в присутствии 20 формулы (I), где Ri - водород, а 25 R2 - ацил, мг палладия на угле (5% Pd) при комнатной путем избирательного омыления, с температуре под атмосферным давлением. последующим выделением целевого продукта. 'После снижения расхода водорода каталиГидрирование проводят известными затор удаляют фильтрацией. Катализатор приемами. Предпочтительно его проводить 30 промывают этилацетатом и объединенные в среде инертного органического растворителя органические фазы упаривают под вакуув присутствии благородных металлов *на мом. После фильтрации в колонке на силикаинертном носителе в качестве катализатора. геле с применением в качестве элюента Расщепление простого 3-метилового 35 смеси бензола и этилацетата (9.1) получают эфира осуществляют обычными методами 60 мг 14,17 /ї-зтано-3-метокси-14 Д-эстрарасщепления эфирных групп в стероидах. 1,3,5(10)-триеи-17а-ола. Так, например, расщепление простого 3-меТочка плавления составляет 121OC,[G:]D= тилового эфира можно, например, осуществлять льюисовской кислотой в среде 40 =+45°С (хлороформ). Исходное соединение можно получать инертного растворителя при температуре следующим образом кипения. В качестве льюисовских кислот 100 мл метанольного раствора едкого пригодны, например, этерат бортрифторида или кали (1 мл) добавляют при перемешивании и гидрид диизобутилалюминия. В качестве в атмосфере аргона к раствору 5,3 г ацетата растворителя используют бензол, толуол, 45 14,17/?-этано-3-метокси-14/?-эстра-1,3,5(10), тетрагидрофуран, диоксан и другие. Для осуществления этерификации ис- 15-тетрзен-17*>ола в 30 мл тетрагидрофурапользуют обычные в стереоидной химии ме- на. Затем перемешивают в течение часа при тоды. Предпочтительно реакцию комнатной температуре, вливают в 200 мл осуществлять соответствующей кислотой 50 ледяной воды, нейтрализуют разбавленной или ангидридом соответствующей кислоты в соляной кислотой, экстрагируют сложным присутствии сильной кислоты, например этиловым эфиром уксусной кислоты, органитрифторуксусной кислоты, перхлорной кислоты ческую фазу сушат, сгущают под вакуумом и или п-толуолсульфоновой кислоты, при остаток перекристаллизовывэют из бензола комнатной температуре или незначительно 55 и гексана. Получают 4,4 г 14,17/3-этано-З-меповышенной температуре. При этерификации токси-14 ^-эстра-1,3,5(10), 15-тетраен-17 аангидридом в присутствии третичного амина ола. можно работать примерно при 20-80°С. Т.пл.: 152°С [ аЬ=+143°С (хлороформ). Аналогично примеру 1 получают соединения*. а) 14,17-этано-14/?-эстра-1,3,5(10)-триен3,17а-диол. 13370 Т.пл.: 241°С (хлороформ/метанол): [a] D= ~+46°С (хлороформ). б) Диацетат 14,17/?-этано-14 /?-эстра1,3,5{10>триен-3,17а-диоля. Т.пл.: 140°С (простой диэтиловый эфир/гексан) [аЬ^+30°С (хлороформ). в) Ацетат 14,17 /?этано-3 метокси-14 рэстра-1,3,5(10)-триен-17 а-олп Т.пл.: 124°С (пентан). [а]о^36°С (хлороформ). г)Пропионат 14,17/?-этано-3-мегокси~14 уЗ-эстрз-1,3,5(1О)-триен-17 а-ола. Т.пл.: 98°С (пентан). [аЬ=+32°С (хлороформ). д) Дипропиоиат 14,17 ^-этано 14 /J-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Т.пл.: 137°С (простой диэтиловый эфир/гексан). [CT]D=+27°C (хлороформ). е) Диундеканозт 14,17 /?-зтано-14 /?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Вязкое масло. [а]о=+17°С (хлороформ). ж) 17-ацетат 14,17 /?-этано-14 /J-эстра1,ЗД10)-триен-3,17 а-дмола. Т.пл.: 250°С (дихлорметан /простой диизопропиловый эфир). [a]D=+32°C (хлороформ) з) 17-пропионат 14,17 /Ктгано 14/5-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 сг-диолэ Т.пл.: 237°С (дихлорметан (простой диизопропиловый эфир/гексан). [а]о=+330С (хлороформа). и) 3-ацетат 14,17 ^-этано-14 /?-эстра1,3,5(10)-триен-3.17 а-диола. Т.пл.: 162°С(дихлорметан/простой диизопропиловый эфир). [а]о=+40,5°С (хлороформ). к) 3-пропионат 14.17 /?-этано-14 ^-эстра1,3,Б(10)-триен-3.17«-диола. Т.пл.: 145°С (простой диэтиловый эфир/гексан). [«]D=+41OC (хлороформ). л) Бутират 14.17/£-этано-3-метокси-14/£эстра-1,3,5(10)-триен-17а-ола Т.пл.: 85°С (пентан) [аЬ"+32°С (хлороформ). м) Деканоат 14,17 ^-этано-3-метокси14/5-зстра-1,3,5(0)-триен-17а-ола. Т.пл.: 29°С (пентан) [«]о=+24°С (хлороформ). о) Дидодеканоат 14.17 Д-этано-14 fi-эстра-1,3,5(Ю)-триен-ЗЛ7 а-диола- вязкое масло, [а]о=+15°С (хлороформ) п) Диформиат 14,17^-этано-14 /3-зстра1,3.5{10>-трие»-3,17 а-диола, т пл. 168°С; [аЬ=+310°С (хлороформ). П р и м е р 2. 14,17^-этано-14 /?-зстра1.3,5(10)-триен-3,17ог-диол. К раствору 129 мг 14,17/^-этано-З-метокси-14/?-эстра-1,3,5(10}-триен-17«-ола в 5 мл толуола добавляют при перемешивании в атмосфере инертного защитного газа (яргона) 1,2 мл 1,2-молярного раствора гидрида диизсбутилалюминип в толуоле. После нэ5 гревания в течение 24 ч с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают и разбавляют 5 мл 10%-го раствора соляной кислоты. Водную фазу отделяют и экстрагируют 3 раза 25 мл этилацетата. Объединен10 ные органические фазы промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюентга хлороформа и 15 метанола (19:1) получают 111 мг 14,17^-этано-14 /5-эстра-1,3,5(10)-триен-13,17 а-диола, который после перекристаллизации из хлороформа и метанола плавится при 241°С [а]о=+460С (хлороформ). 20 П р и м е р З . Диацетат 14,17^-этано-14 /? -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Раствор 1,40 г 14,17 Д-этано-14/?-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола в 22 мл ацетангидрида смешивают с 50 мг 25 п-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 200 мл воды, выпавший продукт отфильтровывают и поглощают в дихлорметане. Раствор 30 сушат и упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира и гексгна. Выход: 1,42 гдиацетата 14,17/?-этано-14 /^-эстра-1,3,5(10)-триена-1,17 а-диола. 35 Точка плавления: 140°С. [а]о=!+300С (хлороформ). П р и м е р 4. Ацетат 14,17/?-этано-3-метокси-14/?-эстра-1,3,5(10}-триен-17а-олэ. Раствор 80 мг 14,17 /$-этано-3-метокси40 14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-17а-олэ в смеси с 2 мл уксусной кислоты и 1 мл ацетангидрида смешивают с 8 мг п-толуолсульфоновой кислоты и оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре. Продукт реакции 45 осаждают путем добавления 10 мл воды, отфильтровывают, промывают водой, сушаг и кристаллизуют из пентана. Выход: 64 мг ацетата 14,17^-этано-З-метокси-14/3-эстра-1,3,5(10)-триен-17 а-олэ. 50 Точка плавления: 124°С. [а]о^36°С (хлороформ). П D и м е р 5. Пропионат 14,17/?-зтаноЗ-метокси-14 ^-эстра-1,3,5(10)-триен-17 ацц опаDD Раствор 300 мг 14,17^-эГано-З-метокси14/,г-эстра-1,3,5(10)-триен-17сг-ола вЗмл ангидрида пропионовой кислоты смешивают с 10 мг п-топуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 15 ч при комнатной 13378 температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и перемешивают в течение 5 ч. Выпавший продукт отфильтровывают и поглощают в простом диэтиловом эфире. Раствор сушат и упаривают под вакуумом. Остаток 5 кристаллизуют из пентана при -20°С. Выход: 232 мгпропионата 14,17^-этаноЗ-метокси-14 /?-эстра-1,3,5(10)-триен-17 аола. Точка плавления: 98°С. [аЬ=+32°С (хло- 10 роформ). П р и м е р 6. Гексзноат 14,17^-этайо-Зметокси-14/?-эстра-1,3.5(10)-триен-17а-ола. Этерификацию 14,17^-этэно-З-метокси14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-17 сг-ола ангидри- 15 дом капроновой кислоты осуществляют аналогично примеру 5. Получают гексаноат 14,17/?-этано-3-метокси-14 Дэстра-1,3,5(10)триен-17а-ола. П р и м е р 7. Дипропионат 14,17/£-эта- 20 но-14/?-эстрэ-1.3,5(10)-триен-3.17 а-диола. Раствор 200 мг 14,17/?-этано-14/£-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола в 5 мг ангидрида пропионовой кислоты смешивают с 10 мг птолуолсульфоновой кислоты и перемеши- 25 вают в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и перемешивают в течение часа. Выпавший продукт отфильтровывают и поглощают в простом диэтиловом эфире. Раствор 30 сушат и упаривают под вакуумом. Остаток из простого диэтилового t кристаллизуют эфира и гексана. Выход: 222 мгдипропионата 14,17/?-эта-но14/3-эстра-1,3,5(10}-триен-3,17 а-диола. 35 Точка плавления: 137°С. [а]п=+27°С (хлороформ). Пример 8.Дибутират 14,17/?-этано-14 /?-эстра-1,3,5{10)-триен~3,17 а-диола; Этерификацию 14,17/?-этано-14/?-эстра- *" 1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола ангидридом масляной кислоты осуществляют аналогично примеру 7. Получают дибутират 14,17)3-этано14 #-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 о-ди- ._ ола. П р и м е р 9. Диизобутират 14,17/3-этано-14/3-эстрэ-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Этерификацию 14,17 /И 4 р -эстра1,3,5{10)-3,17 а -диола ангидридом изомас- 50 ляной кислоты осуществляют аналогично примеру 7. Получают диизобутират 14,17/}этано-14 /?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. П р и м е р 10. Дигексаноат 14,17/?-эта- ее но-14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Этерификацию 14,17/£-зтано-14/ї-зстра1,3,5(Ю)-триен-3,17 а-диола ангидридом капроновой кислоты осуществляют аналогично примеру 7. Получают дигексаноат 8 14,17/? -этано-14 -1.3,5(10)-триен-3,17 а-диола. П р и м е р 11, Диундеканоат 14,17/? этано-14/?-эстра-1,3.5(10)-триен-3,17 а-диола. Раствор 250 мг 14,17/?-этано-14/?-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола и 30 мг диметиламинопиридина в 4 мл пиридина и 2 мл ангидрида ундекановой кислоты нагревают до 60°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 15 мл ледяной воды, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и экстрагируют пентзном. Экстракт сушат, сгущают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Выход: 273 мг диундеканоата 14,17 fiэтано-14 /2-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола в качестве вязкого масла. [a]D=+17°C (хлороформ). П р и м е р 12. Дибензоат 14,17^-этано14 /?-эстра-1,3,5(10)-триен-3.17 а-диола. Этерификацию 14,17/?-этано-14/?-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 a-диола ангидридном бензойной кислоты осуществляют аналогично примеру 7. Получают дибензоат 14, 17 /^этано-14 /ї-зстра-1.3,5(10)-триен3,17 а-диола. П р и м е р 13. 17-ацетат 14,17/?~этано14 р -эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Раствор 500 мг 3,17-диацетата 14,17 рэтано-14 /£-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола в смеси 13 мл метанола и 2,5 мл воды смешивают с 500 мг карбоната кальция и кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток кристаллизуют из дихлорметана и простого диизопропилового эфира. Выход: 174 мг 17-ацетата 14,17Д-этано-14 /2-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Точка плавления: 250°С. [а]о=+32°С (хлороформ). П р и м е р 14. 17-пропионат 14,17у5-этано-14 /£-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Раствор 120 мг 3,17-дипропионата 14,17)3-этано-14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 a-диола в смеси 5 мл метанола и 1 мл воды смешивают с 200 мг карбоната кальция и кипятят в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток кристаллизуют из дихлорметана (простого диизопропилового эфира) гексака. Выход: 76 мгпропионата, 14,17/?-этано14 /?-зстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Точка плавления: 237°С. [a]D^+33°C (хлороформа). Пример 15. 3-ацетат 14.17/?-этано-14 ^-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола, 13378 Раствор 270 мг 14,17/ї-зтано-14/?-эстра1,3,5(10)-триєн-3,17а-диола в смеси 5 мл пиридина и 2 ,5 мл ацетангидрида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл ледяной воды, выпавший продукт фильтруют и растворяют в дихлорметане. Раствор сушат, упаривают под вакуумом и сырой продукт кристаллизуют из дихлорметана и простого диизопропилового 10 эфира. Выход: 142мгЗ-ацетата 14,17/3~этанола~ 14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Точка плавления: 162°С. [r;]D=+40,5oC (хлороформ). 15 П р и м е р 16 З-пропионат 1Д 17/3-этэно-14/кзстра-1,3(5(10)-трием-3,17одиоло. Раствор 50 мг 14,17 /?-этэно-14 ^-эстра1,3,5(10)-триєн-3,17а-диола в смеси 1 мл пиридина и 0,5 мл ангидрида пропионовой й 20 кислоты оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 10 мл ледяной воды и перемешивают в течение часа. Выпавший продукт фильтруют и 25 растворяют в дихлор-метане, раствор сушат, упаривают под вакуумом и сырой продукт кристаллизуют из простого диэтилового эфира и гексана. Выход: 52 мг 3-лропионата 14,17 Д-эта- ЗО на-14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Точка плавления: 145°С. [a]D=+41°C (хлороформ) П р и м е р 17, Бутирзт 14,17/?-этано-3метокси-14/3-эстрз,-1,3,5(10)-1риен-17а-ола. Раствор 200 мг 14,17 Д-этано-3-метокси14 /3-эстра-1,3,5(10)-триен-17 а -ола в 2 мл пиридина и 1 мл ангидрида масляной кислоты смешивают с 20 мг диметиламинопиридина и оставляют стоять D течение 24 ч при комнатной температуре Реакционную смесь смешивают с 10 мл ледяной воды и перемешивают в течение 3 ч. Выпавший продукт фипьтругат, промывают водой, сушат на воздухе и кристаллизуют из пентана при-20°С. Выход: 119 мг бутирата 14 17/£этано-3метокси-14 /3-эстра-1,3,5(10)-триен-17 а-ола. Точка плавления: 85°С [а]о = *-32°С (хло50 роформ), П р и м е р 18. Деканоат 14,17 /ї-зтаноЗ-метокси-14/? -эстра-1,3,5(10)-триен-17 стола. Раствор 200 мг 14,17 /?-зтано-3-метакси14/?-эстрз-1,3,5(10)-триен~17оола в 3 мл пи- 55 ридина и 1,5 мл ангидрида каприновой кислоты смешивают с 20 мг 4-диметиламинопиридинз и нагрепают в течение 0 ч при 60°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 10 мл ледяной воды, переме 10 шивают в течение 24 ч при комнатной температуре и экстрагируют пентаном. Экстракт сушат, сгущают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Получают 264 мг маслянистогоо продукта, из которого после кристаллизации из пентана при-70°С получают68 мг деканоата 14,17 (і -этано-З-метокси-14 /?-эстра1,3,5(10)-триен-17«-ола. Точка плавления 29°С [а]о " +24°С (хлороформ). П р и м е р 19. Диформиат 14.17 уЗ-этано-14/J- эстра-1,3,5(10)-триен-3,17аг-диола. 100 мг 14,17 /З-этано-14 /?-эстра1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола разбавляют в 2 мл безводной муравьиной кислоты и охлаждают до 0°С. К раствору порциями добавляют 500 мг дифосфорпентоксида, причем выделяется окись углерода. Затем реакционную смесь смешивают с 10 мл воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата (7:3). После перекристаллизации из дихлорметана и простого диизопропилового эфира получают 67 мг диформиата 14,17 /}этано-14/?- эстра-1,3,5(10)-триен-3.17 а-диола. Точка плавления: 168°С[аЬ = +31° (хлороформ). П р и м е р 20. Дидодеканоат 14,17 /?-этано-14/?-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 а-диола. Раствор 150 мг 14.17/?-этано-14/?-эстра1,3,5(Ю)-триен-17 а-ола в 3 мл пиридина и 1,5 мл ангидрида додекандикарбоновой кислоты смешивают с 25 мг 4-диметиламинопиридинаи нагревают в течение 16 ч при50°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 10 мл ледяной воды и смесь оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего экстрагируют гексаном. Экстракт сушат, сгущают под вакуумом и остаток подвергают хроматографии насиликагеле. Получают 177мгдидодекано~ ата 14.17/? -этано-14 /?-эстра-1,3,5(10}-триен3,17 -диола в качестве вязкого масла. [стЬа+15°С (хлороформ). Опыт ПО Эллену и Дойзи по определению эстрогенной активности после подкожной и оральной аппликации. При проведении опыта по Эллену и Дойзи проводят оценку влагалищного секрета ооариэктомированных крыс по истечении 3,4,5 и 8 дней после одноразовой аппликации испытуемого вещества. Различают следующие стадии цикла. 13378 11 1 =диэстоус (лейкоциты и ядросодержаэпителиальные клетки). 2^прозсгрус (ядросодержащие эпителиальные клетки). 3~эструс (безядерные роговые комки). 4^метзструс (безядерные комки, лейкоциты, эпителиальные клетки) После оральной и подкожной аппликации эстрогенио-актипные вещества приводят к пролиферации влагалищного эпителия 10 и к ороговению поверхностных клеточных слоев В качестве порогового значения рассматривают такое количество эстрогена, 15 при котором 50% животных достигает стадии 3. Биологические данные сведены в нижеследующей таблице Как видно по данным таблицы, после аппликации предлагаемых соединений по меньшей мере 50% животных достигает полной стадии 3, в то время как в контрольной группе (10 мкг этинилэстрадиола)ни у какой крысы не обнаруживается полная стадия 3. Таким образом новые соединения имеют лучшую эстрогенную активность. Новые соединения относятся к категории малотоксиных веществ. ЩИР Опыт по Эллсну и Дойзи Соединения примера Доза (мкг) Стадия цикла Крысы (в %) 1 10 3 >50 2 to 3 >50 5 10 3 50 6 10 3 50 17 10 3 50 19 10 3 50 20 10 3 50 этинилэстродиол 10 3 >50 No (известно) Упорядник Замовлення 4112 Техред М.Моргеитал Коректор Л. Лукач Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, КиТв-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне тооариство -Патент", м. Ужгород, вул.ГагарІна, 101