Спосіб одержання 1-beta-d-рібофуранозил-5-амино-1,2, 4-тріазин-3/2н/-она/6-азацитідину/

Изобретение относится к новому способу получения 1-b-D-рибофуранозил-5-амино-1,2,4триазин-3(2Н)-она (6-азацитидина), который находит применение в качестве противоопухолевой и антивирусного препарата. Известные способы получения 6-азацитидина состоят в трансформации 6-азауридина полученного биосинтетическим путем различными методами. Так, известен способ получения 6азацитидина путем хлорирования защищенного 6азауридина хлористым тионилом по реакции Вильсмайера Хаака с последующим аминированием и одновременным дебензоилированием в автоклаве при 100°C метанольным раствором аммиака [1]. Недостатками этого метода является отсутствие производства исходного сырья - 6-азауридина; частая невоспроизводимость синтеза промежуточного рибофуранозида 5-хлор-1,2,4триазин-3(2Н)-она, использование при аминировании высокой температуры, автоклава. Известен также способ получения 6азацитидина, основанный на тионировании 6азауридина, а затем аминировании трибензоата 4тио-6-азауридина аммиаком в пропаноле при 100°C и с последующим деацилированием трибензоата 6-азацитидина [2]. Недостатками известного способа являются многостадийность и технологические сложности операций процесса получения и очистки целевого продукта. Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения 6-азацитидина путем аминирования аммиаком при 100°C в кипящем изопропанольном растворе триацетилнуклеозида, полученного гликозированием 4-тио-6-азаурацила тетраацетилрибозой в присутствии силирующих агентов и тетрахлорида олова, с последующим деацилированием в среде водного этанола [3]. Недостатками этого способа являются применение газообразного аммиака и проведение реакции аминирования при высокой температуре, что сопряжено с дороговизной и небезопасностью производства. Общим недостатком известных способов получения является проведение химических превращений при получении целевого продукта на дорогостоящем материале нуклеозидной природы. Задачей изобретения является создание нового способа получения 1-b-D-рибофуранозил5-амино-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (6-азацитидина) путем сокращения стадий процесса, подбором доступного исходного сырья и соотношения реагентов, что обеспечивает упрощение и удешевление процесса при высоких выходах целевого продукта. Достигается это тем, что согласно заявляемому способу, включающему гликозирование гетероцикла перацилуглеводом в присутствии силилирующих агентов триметилхлорсилана и гексаметилдисилазана и четыреххлористого олова, как катализатора, в качестве гетероцикла используют 5-амино-1,2,4триазин-3(2Н)-он (6-азацитозин), в качестве перацилуглевода используют 1-O-ацетил-2,3,5три-O-бензоилрибофуранозу и гликозилирование проводят при соотношении 6-азацитозин : 1-Oацетил-2,3,5-три-O-бензоилрибофураноза : четыреххлористое олово равном 1 : 1,2 - 1,4 : 2,0 2,4 в растворе хлористого метилена с последующим дебензоилированием 1н. раствором этилата натрия. Подобранные соотношения реагентов являются оптимальными, так как увеличение или уменьшение количеств веществ приводит к изменениям выходов конечного продукта и усложняет его выделение и очистку. Так, увеличение количества исходного перацилуглевода не приводит к увеличению выхода ацилнуклеозида, а только усложняет выделение его и очистку. Пример 1. 2',3',5'-три-O-бензоил-b-Dрибофуранозид 5-амино-1,2,4-триазин-3(2Н)-она. К перемешиваемой смеси 2,04г (18,2ммоль) 6азацитозина и 11г (21,8ммоль) 1-O-ацетил-2,3,5три-O-бензоилрибофуранозы в 100мл хлористого метилена при комнатной температуре последовательно прибавили 3,05мл (14,5ммоль) гексаметилдисилазана, 3,5мл (27,3ммоль) триметилхлорсилана и прикапали раствор 4,25мл (36,4ммоль) четерххлористого олова в 100мл хлористого метилена. Через 18час реакционную смесь отфильтровали, разбавили хлористым метиленом, полученный раствор последовательно промыли насыщенными растворами Na2 HCO3, водой, NaCl и высушили над Na2SO4. Контроль за ходом реакции вели ТСХ на пластинках Silufol UV254 в системах хлороформ - этанол 9 : 1 и бутанол - уксусная кислота - вода 5 : 2 : 3. Растворитель упарили, остаток перекристаллизовали из этанола. Выход ацилнуклеозида 6,85г (68%). Т.пл. 217 - 218°C (по литературным источникам т.пл. 216 - 218°C). Пример 2. В двугорлый реактор емкостью 12 литров, оснащенный мешалкой и капельной воронкой с хлоркальциевой трубкой поместили 112,1г (1моль) сухого 6-азацитозина, 706,3г (1,2моль) 1-O-ацетил-2,3,5-три-Oбензоилрибофуранозы и прилили 4л хлористого метилена. К размешиваемой суспензии прибавили последовательно 167,7мл (0,8моль) гексаметилдисилазана, 192мл (1,5моль)триметилхлорисилана. В течение 3 - х часов прикапали раствор 280мл (2,4моль) четереххлористого олова в 1 литре хлористого метилена. Через 18час отфильтровывали осадок и фильтрат обработали в соответствии с примером 1. Выход ацилнуклеозида 406,3г (73%). Пример 3. К суспензии сухого N4-ацетил-6азацитозина 1,54г (10ммоль), 6,05г (12ммоль) 1-Oацетил-2,3,5-три-O-бензоилрибофуранозы в 100мл хлористого метилена при комнатной температуре последовательно прибавляли 1,68мл (8ммоль) гексаметилдисилазана, 1,92мл (15ммоль) триметилхлорсилана и прикапали 2,8мл (24ммоль) четыреххлористого олова в 100мл хлористого метилена. Через 18 часов обработали раствор аналогично примеру 1. Выход 4,12г (74%). Пример 4. В реактор емкостью 50 литров, снабженный механической мешалкой, залили 45л абсолютного этанола, присыпали при перемешивании 1015,47г (1,8моль) 2',3',5'-Oтрибензоилрибофуранозил-5-амино-1,2,4 триазина-3(2Н)-она. К перемешиваемой суспензии прилили 2,7л 1н. раствора этилата натрий в абсолютном этаноле. Через 8 часов раствор довели до pH ~ 5 324мл 10н раствора соляной кислоты. Осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Сухой остаток растворили в воде, профильтровали. Фильтрат экстрагировали последовательно хлороформом, затем смесью растворителей этилацетат - эфир 2 : 1, водный слой упарили. Выход 6-азацитидина 374,5г (85,2%). Т.пл. 223 - 224°C из 80% этанола (литературная т.пл. 222 224°C). Заявляемый способ получения 6-азацитидина основан на упрощенном методе синтеза, причем проводимые операции не требуют дорогостоящего и сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат. Подбор доступного сырья и выбор оптимальных условий проведения процесса позволяет решить задачу создания нового технологического способа получения препарата 6азацитидила (1-b-D-рибофуранозид-5-амино-1,2,4триазин-3(2Н)-она).