Спосіб лікування антрациклінових кардіоміопатій

Реферат: Спосіб лікування антрациклінових кардіоміопатій у дітей із гострою лімфобластною лейкемією полягає у використанні антибіотиків антрациклінового ряду, наприклад кардіотоксичного препарату "Доксорубіцин". З 39 дня І протоколу хіміотерапії додатково призначають препарат "Левокарнітин" із антигіпоксичною та метаболічною дією, перорально у початковій дозі 50 мг/кг/добу всередину, з її подвоєнням через 2 тижні до 100 мг/кг/добу, з тривалістю курсу 6090 діб (кінець першої фази та друга фаза І протоколу, 2 тижні після І протоколу, mМ-протокол, 2 тижні перед II протоколом). UA 107271 U (12) UA 107271 U UA 107271 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до області медицини, зокрема до педіатрії, і стосується лікування антрациклінових кардіоміопатій у дітей із гемобластозами, що отримують антибіотики антрациклінового ряду. Відоме використання в педіатричній практиці для лікування онкогематологічних хвороб антибіотика антрациклінового ряду "Доксорубіцин". Препарат "Доксорубіцин" має потужну протипухлинну дію, однак є токсичним і при лікуванні викликає ряд побічних ефектів та ускладнень зі сторони нормально функціонуючих органів і систем (пригнічення системи кровотворення, ушкодження шлунково-кишкового тракту, легень). Проте, найнебезпечнішим ускладненням є ураження серця [Ватутин Н.Т. Антрациклиновая кардиомиопатия (данные 20032006 г.г.) /Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.С. Гончеренко и др. // Український медичний альманах. - 2006. - Т. 9, № 5. - С. 155-161]. Для зменшення токсичної дії антрациклінових антибіотиків пацієнтам проводять кардіопротекторну терапію. Найбільш близьким до способу, що заявляється, за вибором курсу медикаментозної терапії та ефектом, є спосіб лікування вторинних кардіоміопатій, що включає використання антибіотиків антрациклінового ряду, наприклад кардіотоксичного препарату "Доксорубіцин", який відрізняється тим, що за годину до введення кардіотоксичного препарату "Доксорубіцин" парентерально повільно вводять препарат з кардіопротекторної та протиішемічною дією "Мілдронат" чотири рази, по одній ін'єкції на тиждень, крім того, призначають препарати кардіопротекторної дії "Триметазидин" та "Мілдронат" щоденно перорально протягом курсу поліхіміотерапії [Патент України на корисну модель № 77186 від 11.02.2013, А61K 31/41, Бюл. № 3. - 2013 р.]. Однак, препарати "Триметазидин" та "Мілдронат", які використовуються для реалізації цього способу, мають недостатній енерготропний та кардіопротекторний ефекти. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлено задачу розробити новий спосіб лікування токсичного ураження серця при лікуванні онкогематологічних захворювань у дітей антрацикліновими антибіотиками, шляхом додаткового призначення препарату із антигіпоксичною та метаболічною дією "Левокарнітин" для забезпечення захисту мітохондрій кардіоміоцитів та попередження зниження енергетичних резервів АТФ у клітинах міокарда. Поставлена задача забезпечує новий спосіб лікування токсичного ураження серця, який включає введення дітям кардіопротекторного препарату, згідно якого з 39 дня І протоколу хіміотерапії додатково призначають препарат з антигіпоксичною та метаболічною дією "Левокарнітин" перорально у початковій дозі 50 мг/кг/добу всередину, з її подвоєнням через 2 тижні до 100 мг/кг/добу, з тривалістю курсу 60-90 діб (кінець першої фази та друга фаза І протоколу, 2 тижні після І протоколу, mМ-протокол, 2 тижні перед II протоколом). Препарат "Левокарнітин" - кофактор метаболічних процесів, що забезпечують підтримку активності коензиму А. Препарат знижує основний обмін, сповільнює розпад білкових та вуглеводневих молекул, здатний проникати через мембрани мітохондрій і розщеплювати довголанцюгові жирні кислоти із утворенням ацетил-КоА (необхідний для активності піруваткарбоксилази в процесі глюконеогенезу, утворення кетонових тіл, синтезу холіну і його ефірів та утворення аденозинтрифосфату). Левокарнітин запобігає звуженню судин серця і мозку, покращує метаболізм міокарда, виявляє антиоксидантну дію. Спосіб здійснюють так. Досліди проведені на 120 статевозрілих білих щурах-самцях лінії Вістар, масою тіла (200±20) г. Тварин розподілено на 4 групи. Перша група - тварини інтактного контролю (30 щурів). Тваринам другої (контрольної) групи (30 тварин) внутрішньоочеревинно повільно вводили 0,9 % розчин натрію хлориду в дозі 2,5 мл/кг маси тіла тварини один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів та внутрішньошлунково щоденно вводили 0,9 % розчин натрію хлориду в еквівалентному об'ємі (0,2 мл/200 г). До третьої групи входили білі щури (30 тварин), яким внутрішньоочеревинно повільно вводили препарат "Доксорубіцин" в дозі 5,0 мг/кг маси тіла тварини чотири рази, по одній ін'єкції на тиждень, з метою формування доксорубіцинової кардіоміопатії. Четверта група (30 щурів) - тварини, яким на тлі введення препарату "Доксорубіцин" вводили антигіпоксичний препарат "Левокарнітин" щоденно протягом 42 днів, перорально в дозі 50,0 мг/кг маси тіла тварини попередньо розведений у 10 разів ізотонічним розчином натрію хлориду. Приклад 1. Вплив препарату "Доксорубіцин" на рівень енергетичного забезпечення міокарда та сироватки крові у експериментальних щурів. Рівень неорганічного фосфору в досліджуваних матеріалах визначали по методиці ФискеСубарроу за допомогою набору реактивів виробництва ТОВ "СІМКО" (Україна). Розрахунок аденозинтрифосфату (АТФ) у тканинах проводили згідно з рекомендаціями Т.Л. Алейникова за формулою: X = ΔЕ•3,3•400•100, де X - концентрація макроергічних сполук в перерахунку на 1 мг АТФ в 100 г сирої тканини (мг/100 г), ΔЕ=Едосл-Еконтр - вміст фосфору в пробі, розрахованого за 1 UA 107271 U 5 калібрувальним графіком (мг), 3,3•400 - коефіцієнт перерахунку на 1 г тканини. Перерахунок вмісту АТФ проводили за формулою: у гомогенаті - (отриманий результат / концентрація -2 -2 білка)•10 , в еритроцитах - (отриманий результат / концентрація гемоглобіну)•10 . Отримані результати оброблені методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента і наведені в таблиці. Таблиця Рівень АТФ сироватки крові та гомогенату міокарду ЛШ щурів дослідних груп (М±m) АТФ № п/п І II III IV Дослідна група 30 30 6,20±0,03* 6,94±0,03** Гомогенат міокарду ЛШ, мкмоль/1 г білка 13,16±0,05* 14,51±0,05** 30 4,42±0,20*** 4,26±0,31*** 30 7,10±0,10 11,43±0,014 К-сть тварин Сироватка крові, мкмоль/1 г Нb Інтактні щури Контрольна група Модель доксорубіцинової кардіоміопатії Модель + левокарнітин * - достовірні зміни в порівнянні з III і IV групами ** - достовірні зміни в порівнянні з III і IV групами *** - достовірні зміни в порівнянні з IV групою 10 15 20 25 Аналіз отриманих даних свідчить, що доксорубіцин викликає зниження концентрації АТФ в плазмі крові та гомогенаті міокарду щурів. Низький рівень АТФ у досліджуваних середовищах експериментальних щурів III та IV дослідних груп свідчить про дефіцит енергетичного забезпечення. Це можна пояснити тропністю препарату "Доксорубіцин" до кардіоліпіну фосфоліпіду мітохондріальних мембран серцевого м'язу. Зокрема, під дією антрациклінових антибіотиків підвищується проникливість мембран кардіоміоцитів, яка призводить до порушення структури власне мітохондрій, і, як наслідок, пригнічення дихального ланцюга та зниження концентрації в мітохондріях макроергічних фосфорних сполук. Проте, у тварин на фоні метаболічної корекції препаратом "Левокарнітин" рівень АТФ був значно вищий, ніж у щурів із модельованою доксорубіциновою кардіоміопатією без кардіопротекції. На основі проведеного експериментального дослідження можна зробити висновок, що метаболічна корекція антрациклінової кардіоміопатії за допомогою препарату "Левокарнітин" покращує енергетичне забезпечення міокарда. Застосування препарату "Левокарнітин" забезпечує захист мітохондрій кардіоміоцитів перешкоджаючи зниженню енергетичних резервів АТФ у клітинах міокарда. У тварин, що отримували левокарнітин, показник АТФ хоч і був вірогідно нижчим за такий у групах контролю (І та II групи), втім був достовірно вищим ніж у тварин III групи в 1,60 рази в сироватці та 2,68 рази в гомогенаті міокарду. Таким чином, проведені дослідження вказують на доцільність застосування препарату "Левокарнітин" для лікування антрациклінових кардіоміопатій у складі комплексної терапії при лікуванні хворих із гемобластозами препаратом "Доксорубіцин", що забезпечує захист мітохондрій кардіоміоцитів та попереджує зниження енергетичних резервів АТФ у клітинах міокарда. 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 Спосіб лікування антрациклінових кардіоміопатій у дітей із гострою лімфобластною лейкемією, що полягає у використанні антибіотиків антрациклінового ряду, наприклад кардіотоксичного препарату "Доксорубіцин", який відрізняється тим, що з 39 дня І протоколу хіміотерапії додатково призначають препарат "Левокарнітин" із антигіпоксичною та метаболічною дією, перорально у початковій дозі 50 мг/кг/добу всередину, з її подвоєнням через 2 тижні до 100 мг/кг/добу, з тривалістю курсу 60-90 діб (кінець першої фази та друга фаза І протоколу, 2 тижні після І протоколу, mМ-протокол, 2 тижні перед II протоколом). Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2