Сіль 3-карбокси-4-(r)-фенілпіролідин-2-ону та її застосування

Реферат: Cпосіб одержання 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону з 3-карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2ону, в якому за допомогою 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину розділяють рацемічну суміш. UA 114161 C2 (12) UA 114161 C2 UA 114161 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід загалом стосується проміжних продуктів для виготовлення медичних препаратів, а саме нового процесу синтезу 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону. Рівень техніки 3-Карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-он можна перетворити шляхом декарбоксилювання у відомий 4-(R)-фенілпіролідин-2-он (Synthesis, (1991) 1023-1026), що є корисною сировиною для виготовлення N-карбамоїлметил-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону, відомого як активний енантіомер агента ЦНС - Карфедрону (WO2007104780). Розділення рацемічного 3-карбокси-4-фенілпіролідин-2-ону шляхом фракційної кристалізації цинхонідинової солі 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону є на сьогодні відомим підходом (Pol. J. Chem., 53 (1979) 435-446). Проте, цей спосіб не вважають придатним до промислових масштабів через використання великої кількості вогненебезпечних розчинників; спосіб є ресурсомістким, відбирає багато часу, а також відрізняється низькими та непостійними виходами реакції. Ферментативний синтез цієї оптично активної сполуки є відомим (LV13635 (2006)), але цьому способу притаманні декілька недоліків - висока вартість і непридатність до широкомасштабного виробництва цієї сполуки. Беручи до уваги неможливість усунення обмежень вказаних способів, постає необхідність у розробці нового придатного процесу, який можна було б використати у виробництві в промислових масштабах і який, можливо, мав би виражений позитивний економічний ефект. Опис винаходу Нами неочікувано було виявлено, що 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-он утворює висококристалічну сіль з 3-(S)-бензоїлоксихінуклідином, відносно якого відсутні дані щодо використання в розділенні енантіомерів. Вказаний 3-(S)-бензоїлоксихінуклідин можна одержати розділенням комерційного зразка 3-(R,S)-бензоїлоксихінуклідином (МНН: Бензоклідин), або введенням бензойної групи в комерційний зразок 3-(5)-гідроксихінуклідину, як описано у випадку синтезу рацемату (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14, 3781-3784). Відповідно до даного винаходу, нова висококристалічна сіль 3-карбокси-4-(R)фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину може бути одержана внаслідок процесу, який може бути адаптований до промислового виробництва. Сіль 3-карбокси-4-(R)фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину одержують з високим виходом та чистотою шляхом реакції рацемічного 3-карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2-ону з 3-(S)бензоїлоксихінуклідином у розчиннику з подальшою перекристалізацією одержаної неочищеної солі. У переважному варіанті здійснення, розчинник для реакції та перекристалізації відбирається з групи, яка включає воду, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол та ацетонітрил. У найбільш переважному варіанті здійснення, реакцію між 3-карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2-оном і 3-(S)бензоїлоксихінуклідином проводять в етанолі, а перекристалізацію солі 3-карбокси-4-(R)фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину проводять з води. 3-Карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-он можна одержати з вказаної солі шляхом протонування водним розчином відповідної неорганічної кислоти, використовуючи у переважному варіанті здійснення хлороводневу кислоту. 3-Карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-он, що кристалізується з розчину, можна надалі використовувати без додаткового очищення, проте також можна здійснити перекристалізацію з води. Таким чином, даний винахід представляє новий простий спосіб для одержання 3-карбокси-4(R)-фенілпіролідин-2-ону з рацемату, використовуючи новий реагент розділення у придатному до промисловості розчиннику. Нижченаведені приклади використовуються для ілюстрації даного винаходу та не можуть розглядатися як обмежуючі його. Приклади Наступні приклади служать для ілюстрації, але не для обмеження даного винаходу. Приклад 1. Сіль 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину. 3Карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2-он (210 г) готувався у вигляді суспензії в етанолі (570 мл). Суспензію нагрівали прибл. до 60 °C і вводили розчин 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину (240 г) в етанолі (240 мл) під час перемішування. Реакційну суміш перемішували при вказаній температурі протягом прибл. 20 хв, після чого забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Кристалічний осад відфільтровували та промивали етанолом (300 мл). Одержану сіль висушували, після чого розчиняли у гарячій воді (750 мл), фільтрували та забезпечували кристалізацію при кімнатній температурі протягом 2 год. Кристалічний осад відфільтровували, 20 промивали водою (200 мл) та висушували. Вихід білої кристалічної солі становив 160 г. []D 1 UA 114161 C2 5 10 15 20 (метанол, с = 2) = -55.7°; темп, плавлення 170-172 °C (розкладання).; C25H28N2O5, розрах. %: С 68.79; Н 6.47; N 6.42, встановлено %: С 68.94; Н 6.46; N 6.42. Приклад 2. Сіль 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину. 3Карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2-он (210 г) готувався у вигляді суспензії в ацетонітрилі (520 мл). Суспензію нагрівали прибл. до 60 °C і вводили розчин 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину (240 г) в ацетонітрилі (320 мл) під час перемішування. Реакційну суміш перемішували при вказаній температурі протягом прибл. 20 хв, після чого забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Кристалічний осад відфільтровували та промивали ацетонітрилом (170 мл). Одержану сіль висушували, після чого розчиняли у гарячій воді (750 мл), фільтрували та забезпечували кристалізацію при кімнатній температурі протягом 2 год. Кристалічний осад відфільтровували, промивали водою (200 мл) та висушували. Вихід білої кристалічної солі 20 становив 152 г. []D (метанол, с = 2) = -56.2°; темп, плавлення 170-172 °C (розкладання). Приклад 3. 3-Карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-он. Після розчинення солі 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)бензоїлоксихінуклідину (160 г) воді (700 мл) при 65 °C, по краплях додавали концентровану НСl (40 мл), доводячи рН < 3, що привезло до появи білого кристалічного осаду 3-карбокси-4-(R)фенілпіролідин-2-ону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Через 2 год. постійного перебування при кімнатній температурі, осад відфільтровували, промивали водою (200 мл) при кімнатній температурі та висушували у вакуумі. 3-Карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2он (70 г) одержували у вигляді білого кристалічного твердого тіла (вихід з рацемату складав 20 34.3 %), темп, плавлення 136.5 °C, []D (метанол, с = 2) = -138.6°. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Сіль 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону та 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину (І) COO Ph O R O N H + NH O s (І). 30 35 2. Спосіб одержання 3-карбокси-4-(R)-фенілпіролідин-2-ону, який відрізняється тим, що 3карбокси-4-(R,S)-фенілпіролідин-2-он реагує з 3-(S)-бензоїлоксихінуклідину в розчиннику з подальшою ізоляцією, очищенням і обробкою одержаної солі (І) неорганічною кислотою. 3. Спосіб за п. 2, в якому розчинник вибирається з групи, яка включає воду, метанол, 1пропанол, 2-пропанол та ацетонітрил та їх суміші. 4. Спосіб за п. 2, в якому розчинником виступає етанол. 5. Спосіб за п. 2, в якому розчинником виступає ацетонітрил. 6. Спосіб за п. 2, в якому очищення солі (І) проводять шляхом кристалізації з води. 7. Спосіб за п. 2, в якому хлороводнева кислота виступає як неорганічна кислота. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2