5-n-диетиламінобензиліден-2-піперазинотіазолін-4-он, що виявляє противірусну дію

{ ДЛЯ СЛУЖЕБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗ П Г f) СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (5D4C 07 D 417/04, А 61 К 31/425, 31/495//(С 07 D 417/04, 241:04, 277:54) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4077432/28-04 (22) 12.06.86 (71) Московская ветеринарная академия им. К.И. Скрябина (72) А.Н, Миролюбова, Л.В. Лозюк, Е.И. Бесядецкая ' Т.Я. Волощенко и (53) 547.789.5'861.3.03(088.8) (56) Десядецкая Е.И. и Кузьмин Я,М. Синтез и свойства бициклических сое* динений, содержащих пиперазиновый и тиазолидиновый циклы. Фарм.ж., 1973, т.28, № 1, с.34-36. (54) 5-П-ДИЭТИЛАМИНОБЕНЗИЛЙДЕН-2ПИПЕРАЗИНОТИАЗОЛИН-4-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 5-п-диэтиламинобензилнден-2-пипераэинотиазолин-4-ону (і), обладающему противовирусным действием. Цель получение нового, более активного v соединения в указанном классе. Получение соединения I ведут из 5-п-диэтиламинобенэилиденроданина и липеразина гексагидрата в этаноле при кипении (до полного удаления сероводорода). Выход 99,8%. Т.пл. 160°С. Брутто формула: C, e B 1 4 0N 4 S. 2 табл. С 00 CD 19-88 1 1398360 Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 5-п-дизтиламгшобензштиден-2-пиперазинотиазолин-4-ону, обладающему про- , тивовирусным действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования этого соединения для борьбы с вирусными ИНфеКЦИЯМИ. J0 Целью изобретения является усиление противовирусного действия в ряду производных 5~арилкдентиазолин-4она. П р и м е р 1, Получение 5-п-ди- 15 этиламинобензилиден-2-пиперазинотиазолин-4-она (соединение Ї) . Раствор 0,01 моль 5-п-диэтиламинобензилиденроданина и 0,025 моль пиперазина гексагидрата кипятят в 30 мл 20 этанола практически до полного удаления сероводорода. Реакционную смесь охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют. Выход 99,8%, температура плавления 25 160°С. Найдено, %: N 15,86; S 8,87. Вычислено, %: N 16,26; S 9,30. УФ-спектр 275 (4,00) 30 425 (4,46). П р и м е р 2. Изучение противовирусной активности соединения 1 и структурных аналогов. Противовирусное действие соедине35 ния Ї и аналогов изучают на модели вируса гриппа типа A(H3N2) гонконгской разновидности штамма А(Луцк) 49/69 in vitro in ovo. і 40 Вещества растворяют в растворе Эрла, стерилизуют фильтрованием, предварительно устанавливают максимально переносимые Дозы (ЖГО) для культур клеток и для куриных эмбрио- 45 нов. Исследования проводят на клетках кЭ ; MA ( П О Ч К И обезьян) и фибробластах эмбриона человека (при кратности 10). Критерием активности избраны снижение титров гемагглютининов вируса гриппа, феномен гемадсорбции (in 50 vitro с 1% куриными эритроцитами) s процент торможения репродукции вируса в эмбрионах (т.е. процент репродуцирующих и перепродуцирующих вирус). 55 Изучение ингибирующей активности на вирус гриппа in vitrc* показывает наличие таковой у соединений 1-4 (см.табл.1), однако выраженность эффекта зависит от концентрации вещества. Опыты in ovo проведены в отношении 10 и 100 эмбрион-инфицирующих доз (ЭИД-50) вируса гриппа на эмбрионах возраста 9-10 дн. а трехкратной повторности при кратности 10. Результаты показывают, что внесение веществ в нетоксичных концентрациях одновременно с заражением обеспечивает значительный эффект, зависящий от дозы возбудителя и от введенного вещества. Отмечена прямая зависимость от испопьзуемой концентрации вещества. Анализ полученных данных указывает на то, что соединения 1,2 и 4 обеспечивают полную ингибицию репродукции вируса гриппа в исследуемых системах, а 3 - выраженное угнетающее действие. Сравнение противовирусной активности соединений 1-4 в адекватных терапевтических концентрациях представлено в табл.2. П р и м е р З . Химиотерапевтичес-1 кий эффект на модели гриппозной пневмонии мышей. Химиотерапевтический эффект изучаемых соединений выражается угнетением репродукции вируса в легких мышей, купированием инфекционного процесса в случае использования соединений 4 и 1; соединения 2 и 3 обеспечивает полную защиту мышей от распространения инфекция, т.е. способны предотвратить развитие пневмонии (см, табл.2). Из полученных результатов следует, что соединения 1-4 обладают выраженным химиотерапевтическим действием. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 5-п-Диэтиламинобензилиден-2-пиперазинотиазолин-4-он формулы 0 . обладающий противовирусным действием. Т а б л и ц а л. . МИД Вещество in vitro in ovo in vivo ДЛЯ культур клеток мкг-мл 5-Бенэилиден-2пипераэинотиазолин-А-он (соединение 2) 1 Концентрация, мкг/мл* Наличие эффекта при данной концентрации, снижение выхода вируса lg Разница между средними геометр . титра опыта и контроля Концентрация, мкг/эмб Наличие эффекта, % ингибицин вируса Разница между средними геом. тн-ррами опыта и контроля Доза курсовая, мг/кг Способ применения Средняя продолжительность жизки мышей М +м Зашита, X р" Внутрибрюшннно 0,01 4,0 0,02 100 11,0 40 t 0 х 5 14,0 100 0,001 5-п-Хлорбензи-* лиден-2-пиперазннотиазолин-4он (соединенне 3) со • 0 t 01 0,01 >7 4,0 2,0 100 11,0 50,0 х 5 Внутрибрюшинно 1Q0 J 1, Соединение 1 25 2,5 >6 6,5 0,02 70 10,0 75,0 х 5 7,0 0,02 100. 10,0 100,0 х 5 .-" 7,4 + 0,6 40,0 -" 9,2 +. 0,9 60,0 Р*0,01 5 Р ^0,001 100 0,1 >8 Р