1-1-фенил-2-метиламінопропанолу-1, 5, 6, 7-тріоксифлавон-7-0-b-d-глюкуронідат, що має антистресову активність

Изобретение относится к производным эфедрина, в частности к М-фенил-2-метиламинопропанола-1-5,6,7-триоксифлавон-7-0Р -D-глюкуронидату, обладающему антистрессорной активностью Цель - выявление более активных соединений Получение ведут реакцией основания 1 1 -фенил-2-метиламинопропанола-1 с кислотой - 5,6,7-триоксифлэвон-7-0-/3 -D-глюкуронид Выход 74,3% Тпл. 169-178°С 2 табл Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к !-1-фенил2~метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-О-^-О-глюкуронидату (эфедринбайкалинат), обладающему антистрессорной активностью и имеющему следующую структурную формулу (I) Указанная цель достигается путем взаимодействия основания 1-1-фенил-2метиламинопропанола-1 с кислотой5,6,7-триоксифлэвон-7-0-/5-О-глюкуронид П р и м е р ! Синтез 1-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифл авон-7O-^D-глюкуронидата 1 г эфедрина-основания растворяют в 10 мл этилового спирта В полученный раствор эфедрина-основания в колбе с обратным холодильником добавляют 0,4 г байкалина и нагревают полученный раствор на водяной бане 1 ч при 80-85°С Полученный раствор охлаждают и фильтруют К охлажденному до комнатной температуры фильтрату добавляют этилацетат при соотношении 1 2 Выпавший осадок желто-оранжевого цвета отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат Выход целевого продукта 0 77 г (74,3%). Ниже приведены физико-химические свойства полученного соединения Эфедрин-байкалинат представляет собой желто-оранжевый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде спиртах (метиловом, этиловом) и не растворимый в (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (72) A.M.Сыч, И.П Ковалев, В.И.Литвиненко, Т.П.Попова и Г В Оболенцева (53)547 918(088 8) (56) Машковский М.Д Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1987, т. 1, с. 277-278. (54) М-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОПРОПАНОЛА-1,5,6,7-ТРИОКСИФЛАВОН-7-0^ -D H-C-NH 2 -CH 3 н-с-он о он Цель изобретения - синтез нового производного эфедрина, обладающего более высокой по сравнению с ним знтистрессорной активностью. 23-91 У) С ел 00 ю 1658622 4 эФирах, хлороформе и бензоле. Т пл 169для эфедрина при том ж« пути введения 178°С. 345-22 м-/кг Найдено, %: С 57,7; Н 5,5; N 1,41. Таким образом, токсичності, соединения Вычислено, % С 60,9; Н 5.44, N 2,3 I на 71 % меньше, чем самого эфедрина М.м.-б 11,45 5 Влияние эфедрина-байкалината на гладИК-спектр, см' 1 : 3400, 1660, 1600 1535, кую мускулатуру исследовали в острых опытах на мышах с регистрацией, тонус кишечника 1497, 1412,755,706. усиливали хлоридом бария, определяя на При фармакологическом изучении устаэтом фоне скорость продвижения окрашеиновлено, что синтезированное соединение 1-1-фенил-2 метиламичопропанола-1,5,6,7- 10 ного углом содержимого по кишечнику. Опытриоксифлэвон-7-0- /?-О~глюкуронидат биоты проведены на 43-х половозрелых белых логически активное соединение, обладаюмышах обоего пола. Эфедрин-байкалинат щее антиг.трессорной активностью. вводили животным однократно в желудок в дозах 10-20 гиг/кг, байкалин - в дозе 20 Изучение соединения і проводили со структурным аналогом эфедрином. По анти- 15 мг/кг за 30-40 мин до введения взвеси акстрессоркой активности синтезированное сотивированного угля и инъекции хлорида баединение превышает структурный аналог в рия. Интервал времени между введением 1,5 раза. угля іі забоем животных с последующим измерением длина окрашенной углем части Токсичность нового соединения меньше, чем токсичность эфедрина. 20 кишечника составлял Юмин. Эфедрин-байкэлинатявляется фармакоВ контрольных опытах с введением хлологически активным веществом и обладает рида барин в 100% случаях отмечено повыравносторонним влиянием на организм Вешение двигательной активности кишечника щество оказывает антистрессорное действие, в среднем на 46,8% (см. табл.1) снижает тонус гладкой мускулатуры, расши- 25 В отличие от байкалина, который в пчет зрачок и вызывает выброс глюкозы в дозах 20 мг/кг не оказывал влияния на возкровь бужденную хлоридом бария перистальтику, эфедрин -байкалинат в дозах 10 и 20 мг/кг По всем видам активности вещество превызывал замедление продвижения содерживосходит по силе и длительности эффекта збедрин. 30 мого по кишечнику, что свидетельствует о снижении двигательной активности кишечНаличие более выраженных фармакологиника. В дозе 20 мт/кг этот эффект составил ческих свойств при снижении токсичности делает 50%, т.е. едва раза снижается повышенный эфилрин-байкалинат перспективным для углубтонус гладкой мускулатуры кишечника. Этот f энчогэ исследования с целью создания лекаре гвенного средства (см. табл.1 и 2). 35 эффект соединению I придает эфедрин, так как в опытах байкэлин действия из оказал Определение острой токсичности эфедрин-байкалината проводили а острых опытах В/іияние эфедрин-байкалината на диапри однократном внутрибрюшинном введеметр зрачка изучали в опы rax на 20 кроликах нии водного ряствора вещества на 40 белых породы шиншилла массой 2 5-3,2 кг. После изнелинейных мышах обоего пола массой 18- 40 мерения исходного значения диаметра зрачка 20 г. Раствор эфедрина-байкалинатз вводив левый глаз животных закапывали по 2-3 ли в объеме, не превышающем 0,1 мл на 10 капли 10%-ного раствора одной группе г массы тела животного в дозах 250, 500. эфедрин-гидрохлорида, другой группе -эфед600, 700 и 1000 мг/кг, За животными наблюрина-байкалинага Измерение диаметра зрачдали 14 дней. Учет гибели производили к 45 ка проводили в течение 3 ч с 15-минутными кбнцу первых суток после введения препаинтервалами. рата. Расчет смертельной дозы (ЛДзо) проводили по Литчфильду и Уилкоксону. Результаты опытов показали, что расПОСЛИ введения доз 250 и 500 кг/кг в твор эфедрина гидрохлорида вызывает растечение 5-Ю мин наблюдался резко выражен- 50 ширение зрачка уже через 10-15 мин после ный феномен Штрегуба, характеризующий закапывания, максимальный эффект наступавозбуждениеспинальных мононейронов Зает на 30-й минуте, составляя 33% Длительность •зм развивалось общее и двигательное возмидриатическогоэффекта составила менер 2 ч буждение, длившееся около 0,5ч. Все животные Эфедрин-байкзлинат вызывал в первые 30 выжили, При увеличении доз явления воз- Ь5 мин такое же по силе действие, однако в отлибуждения животных усиливались, затем начие от эфедрина оно удерживалось на максиступало угнетение, часть животных погибла: муме в течение 1,5 ч. Общая длительность от дозы 600 мг/кг - 16,7%, Т О мг/кг - 66,6%, О мидриатического эффекта эфедрин -бай1000 мг/кг - 100%. ЛДьо эфедринэ-байкакалината составила 3 5ч против 2 ч эфедликата состаыила 592/Ы2-732 мг/кг. рин-гид рохлорид а. 1658622 Адаптогенное действие эфедрина-байкалинзта определяли в опытах на крысах-самцах линии Вистар массой 170-180 гсиммобилизациончым стрессом по Селье Длительность иммобилизации 5 ч. Эфедрин-байкалинат и 5 эфедрин-гидрохлорид вводили животным под кожу за 15-20 мин до иммобилизации в дозе 10 мг/кг. 3 каждой группе учитывали число аыживших животных, на вскрытии извлекали 10 желудок, обследовали его микроскопически м определяли степень изъязвления желудка, выражая ее в баллах, Результаты наблюдения показали, что эфедрин-байкалинат повышает выживаемость 15 животных до 100% против 60% в контроле (см. табл.2) Эфедрин оказал более слабое защитное действие. В контрольных опытах язвы и эрозии желудкз наблюдались у 100% животных, под 20 влиянием эбедрин-байкалината поражения желудка наблюдались у 60% крыс, эфедрингидрохлорида - у 70%. Индекс изъязвления уменьшился под влиянием эфедрин-байкапината в 3,6 раза, эфедрина - в 2,2 раза. 25 Влияние эфедрина-байкалинатз на урооень глюкозы в крови определяли на трех бесп'ородных собаках массой 8-12 кг, Эфедрин-байкалинат и эфедрин-гидрохлорид вводили под кожу в дозе 20 мг/кг Уровень 30 глюкозы в крови определяли с помошъю наборов .Lachema (ЧССР) через 15 мин после введе ния веществ, а затем с получасовыми интервалами в течение 3 ч Эфедрин вызывал повышения уровня глюкозы в первые 15 мин на 30% по сравнению с исходным с максимумом к концу первого часа, который составил 70%, к концу третьего часа содержание глюкозы нормализовалось. Эфедрин-байкалинат оказывал более выраженное (до 90% максимально) и более продолжительное гипергликемическое действие. Формула изобретения " 1-1-фенил-2-метилзминопропанола-1,5, ,6,7-триоксифлавон-7-0-/3 -D-глюкуронидат формулы СИ. H-C-NH 2 -CH 3 обладающий антистрессорной активностью. Таблица 1 Влияние эфедрина-байкалинзта на двигательную активность кишечника мышей Группа, вещество Число мышей Доза, мг/кг 5 7 7 10 20 20 Контооль (интактный) Контроль с ВаСІ2 Зфедрин-байкзлинзт + + ВаСІ2 10 -г Байкалин + ВаСІг Длина заполненной Характер эффекта , ; углем части кишечни] ка, % 46,2*2,3 77,8-3,0 Ускорение перистальтики на 46,8 % 40-2,0 Замедление на 48,6 % 38,9 + 2,4 Замедление на 50 % 69,2-5,0 не влияет Адаптогенное (энтистрессорное) действие соединения ! руппа Контроль Эфедрин-байкалинат 'Эфедрин-гид Таблица? Число крыс % гибели крыс % крыс без язв 10 40 0 10 0 40 0,78-0,15 3,6 30 1,26-0,6 2,2 10 Индекс изь'язв- Противоязления,балл венная активность 2,8-0,6 1658622 Редактор Т Иванова Составитель И Федосеева Техред М Моргентал Корректор Т. Малец Заказ 2413/ДСП ТиражШ Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва Ж-35, Раушская наб , 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент" г Ужгород ул Гагарина 101