Сполука n-бензил-3-[5′-(2”-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: O Ph2P N N N H5C2OOC CH2 O Ph . O O N R NH 17502 O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)малеїніміди проявляли активність до дріжжевих і міцелійних грибів [7]. В роботах [8, 9] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність: (11) R1 (13) U H3 C UA Корисна модель відноситься до медицини, а саме, до нейрофармакології. Сполука N-бензил-3[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]сукцинімід (далі, сполука), відноситься до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають в наслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), -заміщенні амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Армянські вчені для сполук загального вигляду: NH S (19) (21) u200606002 (22) 31.05.2006 (24) 15.09.2006 (46) 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р. (72) Пецушак Богуслава , AT, Вельчинська Олена Василівна (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ 2 3 17502 4 ності проведені на білих нелінійних мишах з масою тіла 22 2г. Кількість лабораторних тварин - 6. O O Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірне, за 30 хвилин до N W COOH N W [ SOD ] S введення коразолу. COOH Критерієм оцінки токсичності вважався відсоO O ток загибелі лабораторних тварин, критерієм про2 тисудомної активності - відсоток гальмування суІнтерес до цього класу сполук, як до потенційдомних ефектів у лабораторних тварин після ного джерела протиепілептичних препаратів, вивведення коразолу. Вивчення параметрів токсичник після експериментальних досліджень провеності проводилось у дослідах на білих нелінійних дених науковцями у 1936 році [10]. мишах. Результати досліду обраховувались у альАвторами роботи [11] шляхом Стернативній формі на 14 добу після введення. фосфорилювання N,N-диалкіл-N'-гетарилСтатистична обробка проведена по В.Б. Прозоформамідинів отримано нову сполуку 5-(2ровському та ін. [14], амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно Експерименти показали, що сполука відноможе реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеоситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її стафільного приєднання по подвійному зв'язку. новить 650 (560-750)мг/кг (таб.1). Раніше нами були отримані інші нові гетероциУ 100% лабораторних тварин розвивалися суклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного домні ефекти після введення фізіологічного розприєднання по подвійному зв'язку [12, 13]. чину досліджуваної сполука, а потім через 30 хвиСтруктурні аналоги продукту реакції між Nлин - коразолу, що свідчить про відсутність у неї бензилмалеїнімідом та 5-(2протисудомної активності. Під час досліджень у амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними лабораторних тварин спостерігалися сильні судофізіологічними властивостями на-сьогодні не віми, кровотеча з рота. При введенні фізіологічного домі (літературний опис відсутній). розчину досліджуваної сполуки до організму лабоВ основу корисної моделі поставлено досліраторних тварин зареєстровано відсоток загибелі дження токсичності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"тварин - 100%. амінотіадіазоліл) дифенілфосфіно]-сукцинімід (даТаким чином, можна зробити висновок, що лі сполука) під час вивчення її протисудомної аксполука відноситься до середньотоксичних та не тивності після підшкірного введення до організму проявляє протисудомну активність, а потенціює лабораторних тварин коразолу. судомну дію коразолу паралельно викликаючи Сполука, яка має потенційну фізіологічну аккровотечі. Однак, сполука може бути перспективтивність, отримана шляхом взаємодії 5-(2ною як потенційно фізіологічно активна з метою амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з Nподальшого вивчення її можливих фізіологічних бензилмалеїнімідом у молярному співвідношенвластивостей. ні 1:1. Таблиця - Параметри токсичності та фізіологіРеакції проводилися у системі розчинників чної активності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"(безводний бензол - безводний піридин) при посамінотіадіазоліл) дифенілфосфіно]- сукцинімід, тійному нагріванні та перемішуванні реакційної загальної формули: суміші 4 години з метою забезпечення отримання O N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл) дифенілфосNH Ph2P S Ph N CH2 фіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями. N N O Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активНазва сполуки N-бензил-3-[5'(2"-амінотіадиазоліл) дифенілфосфіно]сукцинімід Спосіб введення Кількість лабораторних тварин (білі нелінійні миші) підшкірнo Таким чином, сполука, що заявляється, відноситься до середньотоксичних, ЛД50 її становить 650 (560-750)мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а потенціює судомну дію коразолу паралельно викликаючи кровотечі. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. 6 ЛД50 (миші, мг/кг) 650 (560-750) Протисудомна активність Відсутня. Потенціює судомні ефекти, кровотечі. Завданням корисної моделі є дослідження токсичності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл) дифенілфосфіно]-сукцинімід під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-бензил-3-[5'(2"-амінотіадіазоліл) дифенілфосфіно]-сукцинімід 5 17502 6 проводилося у відділі нейрофармакології Інституту 07.0ct.l992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. фармакології та токсикології АМН України. 1991.//Chem. Abstr. -1993.-VoL118,55129j. Джерела інформації 9. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиLtd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 ническая фармакология противоэпилептических [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. // средств. - Л. - 1988. - 20с. Chem. Abstr. - 1993. -Vol.118,254741с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорож10. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. ная терапия, - М.: Медицина, 1983. -С.143-163. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 3. Машковський Д.С. Засоби, які впливають на 11. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсо1991. - С.43-44. держащими заместителями.// ХГС - 1997, №10, 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. // Армянский хиС.1422 -1424. мический журнал. - 1981. - т.34, №3. -С.232-235. 12. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпай5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. ло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїніYnd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. мідів як потенційних фізіологічно активних агентів. (Tokio), 1986, 32(2). // Chem. Abstr. - 1986. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. ДніпVol.105, 132862d, P.585-592. ропетровськ. с.369. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., 13. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.И., Кулик Nirgata , Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 Л.С. Синтез новых производных замещенных ура(Japan) // Chem. Abstr. - 1987. - Vol.106. - 67p. цилов и пиримидинов.// Хим. - фарм. журн. Моск7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. // Chem. ва. - 1999, №3, С.40-42. Abstr. - 1992. - Vol.116,190904g. 14. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., 8. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Демченко В.М. Експрес метод визначення середTkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1.C12N9/02), ньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. -1978.- Вип.4. - С.497. Комп’ютерна верстка В. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601