Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини

Корисна модель відноситься до медицини, переважно, до досліджень чи аналізу матеріалів, наприклад, біологічних, до визначення, вимірів або реєстрації показників з діагностичною ціллю та може бути використаною в онкології для коригування тактики спеціального лікування хворих, а також у патологічній анатомії. З досліджуваного рівня техніки встановлено, що найбільш поширені методи оцінки результатів хіміо- та променевої терапії злоякісних пухлин ґр унтуються на основі морфологічних досліджень з наступною інтерпретацією ступенів індукованих патоморфологічних змін у новотворі. Для поліпшення точності й об'єктивності оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин (ЛПЗП) в останні часи набуває значущість розробка прогностичних шкал. Відомий спосіб оцінки ЛПЗП, що містить патоморфологічне дослідження пухлини та кваліфікацію змін її загальної структури за шкалою об'ємів збереженої паренхіми, з можливістю визначення стадій пошкодження після протипухлинного впливу, серед яких 0 стадія характеризується збереженням не менш 95 % он-коцитів, І 75-95%, II - 50-75%, III - 25-50%, IV -10-25%, V - до 10%; VI - їх повною відсутністю [1]. Інший відомий спосіб оцінки ЛПЗП включає патоморфологічне дослідження пухлини та кваліфікацію змін її загальної структури за шкалою об'ємів збереженої паренхіми, з можливістю визначення стадій пошкодження після протипухлинного впливу, серед яких І стадія характеризується відсутністю ознак пошкодження новотвору або лише наявністю ознаки спонтанної регресії в первинній пухлині та її регіональних метастазах, II морфологічними ознаками пухлинної регресії, викликаної спеціальною терапією та відношенням об'єму життєздатних онкоцитів до загального об'єму первинної пухлини та/або регіональних метастазів, Ш - повною регресією пухлини та відсутністю ознак життєздатних пухлинних клітин у первинній пухлині та її регіональних метастазах [2]. Однак, властивості ви щезазначених шкал ґрунтуються лише на виявленні якісних патоморфологічних змін або відсотка онкоцитів, знищених внаслідок спеціального лікування, що знижує їх прогностичну цінність і функціональні можливості, більш за все, з-поза відсутності об'єктивних показників ЛПЗП, мітотичної активності, апоптозу та запальної реакції в новотворі. Найбільш близьким серед об'єктів аналогічного призначення за сукупністю ознак до заявленої корисної моделі що заявляється є спосіб оцінки ЛПЗП, який включає якісну оцінку змін загальної структури новотвору на тканинному та клітинному рівнях і визначення ступені ЛПЗП за оцінною шкалою, у відповідності з яким, оцінка змін загальної структури пухлини на тканинному рівні ґрунтується на аналізі взаємовідношення «строма/паренхіма», структурної атипії, а оцінка на клітинному рівні - на ступені дистрофії та поліморфізму онкоклітин, їх мітотичній активності, при цьому, оцінку ступені ЛПЗП здійснюють за допомогою шкали, яка дозволяє кваліфікувати І ступінь за наявністю невластивих стр уктурних змін, поліморфізму, дистрофії онкоклітин, пригнічення їх мітотичної активності, II - за наявністю збереження основної маси пухлини на тлі вогнищевого зникнення паренхіми й нерівномірних збільшень об'єму строми, значних дистрофічних змін онкоцитів і появи пухлинних гігантів, III - за наявністю виражених порушень структури новотвору, внаслідок поширеного некрозу чи фіброзного заміщення, залишків пухлини, у вигляді окремих гр уп різко дистрофізованих клітин, IV - за наявністю повного зникнення паренхіматозних елементів або «слідів» пухлини [3]. Але відомій методиці теж бракує об'єктивності кінцевого результату. Це зумовлене тим, що її основу складає лише аналіз динаміки об'єму новотвору або пухлинної паренхіми, а інші критерії оцінки залучені як допоміжні та залежні від основних, які позбавлені самостійної інформаційної значущості. Об'єктивність оцінки ЛПЗП істотно стримується перевагою якісних параметрів патоморфологічних змін над кількісними, обмеженою номенклатурою останніх, відсутністю ретельного аналізу життєздатності залишкової пухлинної тканини після курсу спеціального лікування, наприклад, змін об'єму, співвідношення життєздатних та дистрофізованих онкоцитів, апоптозу, мітотичної активності та запальної реакції в пухлинній паренхімі, що практично встановлює залежність кінцевого результату від досвіду патоморфолога та призводить до суб'єктивного сприйняття морфологічної картини. В основу дійсної корисної моделі поставлено задачу вдосконалити спосіб оцінки ЛПЗП, який шляхом збільшення номенклатури оцінних критеріїв і можливості їх кількісної інтерпретації сприяє підвищенню об'єктивності при використанні. Вищезазначений технічний результат при здійсненні корисної моделі досягається тим, що у відомому способі оцінки ЛПЗП, що включає якісну оцінку змін загальної структури пухлини на тканинному та клітинному рівнях і визначення ступені ЛПЗП за оцінною шкалою, у відповідності з корисною моделлю, при дослідженні злоякісної пухлини встановлюють характер і об'єм індукованих вторинних змін первинної пухлини, об'ємів життєздатної, дистрофізованої та дискомплексованої тканини у залишковій пухлині, кількість пухлинних гігантів, стан апоптозу по характеру накопичення та зниженню чи підвищенню кількості апоптичних тілець, зміни мітотичної активності онкоцитів, характеристику та ступінь запальної реакції в пухлині, при цьому, якщо визначають зміни об'ємів індукованих вторинних змін в первинній пухлині, об'ємів дискомплексованої й дистрофізованої залишкової пухлини в межах до 30, 30-70 або більше 70%, якщо визначають зміни об'ємів життєздатної залишкової пухлинної тканини в межах понад 70, 30-70 або до 30%, якщо визначають 1, 2-5 або понад 5 пухлинних гігантів, якщо встановлюють поодинокий, розрізнено-поодинокий або численний характер накопичення апоптичних тілець при дослідженні стану апоптозу онкоцитів, якщо встановлюють зниження чи підвищення менше ніж у 2, у 2 або більше ніж у 2 рази при дослідженні стану мітотичної активності онкоцитів, якщо встановлюють альтеративний, продуктивний ме-жуточний або продуктивний гранулематозний тип запальної реакції в пухлині, а також її вогнищеву, ди фузну або дифузно-вогнищеву ступінь, то кожному з параметрів привласнюють 1, 2 або 3 бали, відповідно, за відсутністю ваги - 0 балів, підсумовують їх та, якщо сума дорівнює 0,1-9, 10-18 або 19-27 балів, встановлюють 0, І, II або III ступінь ЛПЗП, відповідно; за умов, що об'єми індукованих вторинних змін новотвору встановлюють за ознаками некрозу, фіброзу, гіалінозу, кальцинозу та крововиливів, а п ухлинні гіганти оцінюють за 10 полями зору при 100х збільшенні мікроскопу. Причинно-наслідковий зв'язок сукупності відмітних ознак з вищезазначеним технічним результатом полягає в наступному. За умов пропонованого технічного рішення, номенклатура оцінних критеріїв представлена параметрами патоморфологічних вторинних індукованих змін в пухлині, змін об'ємів життєздатної, дискомплексованої, дистрофізованої залишкової пухлинної паренхіми, якісних змін пухлинних гігантів, апоптозу, мітотичної активності онкоцитів, характеру й ступені запальної реакції, які зумовлюють зсув кінцевого результату до області найбільш вірогідних значень (при р≥0,95). Об'єм вторинних індукованих змін в пухлині являє собою сумарний індекс, який характеризує об'єм паренхіми, що загинула і заміщена елементами строми, внаслідок спеціального лікування (некроз, гіаліноз, кальциноз, крововиливи). Об'єм життєздатної тканини в залишковій пухлині характеризує тканину новотвору, яка не відреагувала на спеціальну терапію і є потенціалом для прогресії та генералізації процесу. Об'єм дистрофІзованої тканини в залишковій пухлині відбиває питому вагу девіталізованої (нежиттєздатної) частки залишкової пухлини. Об'єм дискомплексованої тканини в залишковій пухлини дає змогу реєстр увати найменші впливи спеціального лікування. Зміна мітотичної активності онкоцитів - це відношення мітозів у життєздатній паренхімі первинної пухлини до такого ж показника у залишковій пухлині на 1000 онкоклітин (може мати негативний і позитивний знак). Пухлинні гіганти характеризують силу впливу спеціального лікування на залишкову пухлину. Ступінь апоптозу онкоцитів є показником зміни запрограмованого механізму загибелі онкоцитів у відповідь на спеціальне лікування. Дослідження клітинної реакції строми пухлини забезпечує оцінку місцевого імунологічного контролю, де особливу роль має виявлення саме тих реакцій, які відбуваються внаслідок спеціального лікування, яке, окрім прямого або дотичного впливу на структур у новотвору, не завжди позитивно впливає на загальну реактивність організму. При суттєвій клітинній інфільтрації строми відмічається відносно сприятливий прогноз у хворих злоякісними новоутвореннями різних локалізацій. Водночас, параметри оцінки характеру й ступені запальної реакції в залишковій пухлині дозволяють чітко відобразити стан захисних сил організму. Аналіз патоморфологічної картини, а саме залишкової пухлинної тканини, як найстійкішої до спеціального лікування, дозволяє оцінити її хіміо- та/або радіорезистентність, а відтак - доцільність коригування або припинення подальшого лікування за цією схемою, визначити ступінь «агресивності» пухлини, тобто наявності у неї високого проліферативного і метастатичного потенціалу. У свою чергу це надає отриманим результатам прогностичну цінність, а разом із рештою вищезазначених критеріїв зумовлює зсув шуканого результату до області більш вірогідних значень. Визначення ступені ЛПЗП, на основі збільшення номенклатури оціночних критеріїв зумовлює розширення інформативності, необхідної для об'єктивізації оцінки структурних та якісних змін в пухлині під впливом спеціального лікування. Інтерпретація вхідних критеріїв збільшується за рахунок використання системи балів достовірної шкали, яка отримана шляхом ретроспекції кількісних оцінок та ступенів ЛПЗП з попередніх клінічних випадків. Використання трибальних оцінних проміжків для класифікації змін патоморфологічних параметрів є оптимальним і зумовлює прийнятну чутливість у реєстрації відхилень конкретних параметрів відносно пухлин, які не піддавались лікувальному впливу. Ознаки, щодо оцінки об'ємів вторинних змін за ознаками некрозу, фіброзу, гіалінозу, кальцинозу та крововиливів, а також оцінки пухлинних гігантів за 10 полями зору, при 100х збільшенні позбавлені самостійної правової охорони, і належать до таких, що уточнюють спосіб і конкретизують можливість отримання максимального технічного результату. Тож, сукупність ознак корисної моделі є суттєвою та відповідає критерію «новизна», оскільки, має причиннонаслідковий зв'язок з отриманням вищезазначеного технічного результату і не випливає з досліджуваного рівня техніки явним чином. Сутність способу ілюструється табл. 1 - шкалою балів для оцінки ЛПЗП і табл. 2 - прикладами оцінок ЛПЗП. Відомості, які підтверджують можливість здійснення корисної моделі, з можливістю отримання вищезазначеного технічного результату полягають в наступному. Для здійснення способу залучають проби тканин пухлини, стандартний мікроскоп, морфометричну сітку та пропоновану шкалу оцінних балів ЛПЗП. Спосіб оцінки ЛПЗП включає якісну оцінку змін загальної структури відібраних проб пухлини на тканинному та клітинному рівнях і визначення ступені ЛПЗП за оцінною шкалою. Для підвищення об'єктивності оцінки при дослідженні злоякісної пухлини встановлюють об'єм індукованих вторинних змін в ній, зміну об'ємів життєздатної, дистрофізованої та дискомплексованої тканин у залишковій онкотканині, кількість пухлинних гігантів, стан мітотичної активності, апоптозу онкоцитів по характеру накопичення та зниженню чи підвищенню кількості апоптичних тілець, характеристику та ступінь запальної реакції. Вторинні змін тканин новотвору, як такі що викликані спеціальним лікуванням, оцінюють за ознаками некрозу, фіброзу, гіалінозу, кальцинозу та крововиливів. Дослідження змін об'ємів життєздатної, дискомплексованої та дистрофізованої паренхіми, якісних змін пухлинних гігантів, змін апоптозу та мітотичної активності онкоцитів є характеристиками стану залишкової пухлини. Пухлинні гіганти оцінюють за 10 полями зору, при 100х збільшенні мікроскопу. Для перетворення якісних ознак показників у кількісні користуються триінтервальною градацією змін, що спостерігаються (див. табл. 1). Якщо визначають зміни об'ємів індукованих вторинних змін в первинній пухлини, об'ємів дискомплексованої й дистрофізованої тканин в межах до 30, 30-70 або більше 70%, якщо визначають зміну об'ємів життєздатної тканини в межах понад 70, 30-70 або до 30%, якщо визначають 1, 2-5 або понад 5 пухлинних гігантів, якщо визначають поодинокий, розрізнено-поодинокий або численний характер накопичення апоптичних тілець при встановленні стану апоптозу онкоцитів, якщо визначають зниження (підвищення) менше ніж у 2, у 2 або більше ніж у 2 рази при визначенні стану мітотичної активності онкоцитів, якщо виявляють альтеративний, продуктивний межуточний чи продуктивний гранулематозний тип» а також, вогнищеву, ди фузну або дифузно-вогнищеву ступінь запальної реакції пухлини, то кожному з параметрів привласнюють 0, 1, 2 або 3 бали, відповідно до градації. Надалі підсумовують бали за усіма параметрами. Якщо сума останніх дорівнює 0,1-9, 10-18 або 19-27 балів, встановлюють 0, І, II чи ІІІ ступінь ЛПЗП, відповідно. Критерії прогнозування у пропонованих умовах їх градації та кількісного кодування цілком відбивають характер і ступінь терапевтичного впливу на пухлину, а також наявність її хіміо- чи радіорезистентності. Диференціювання ступенів лікувального патоморфозу пухлини дозволяє кваліфікувати ефективність призначеної терапії й оцінити доцільність її продовження або корекції, прогнозувати перебіг захворювання, маючи на увазі проліферативний потенціал залишкової пухлини. Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин був апробованим у Дніпропетровському міському онкоторакальному центрі та відділенні хіміотерапії МБКЛ №4 м. Дніпропетровська. Приклад №1. Хворий Ч., 45 років був госпіталізований у Дніпропетровський міський онкоторакальний центр (медична карта №7702 від 10.06.1996) з клінічним діагнозом «центральний рак лівої легені T3N1M0 ІІІА ст. IIкл. гр.», який був підтверджений клініко-рентгенологічними й ендоскопічними методами. Враховуючи гістологічний тип та місцево-розповсюджений характер пухлини була обрана тактика комплексного лікування з двома курсами індукційної поліхіміотерапії (ІХТ) за схемою Vp=P. Після завершення індукційного лікування хворий був повторно госпіталізований в онкоторакальний центр (медична карта №10437 від 19.08.1996). Пацієнту 4.9.1996 виконана операція - торакотомія зліва, комбінована пневмонектомія з медіастінальною лімфодисекцією (МЛД). Під час операційної ревізії було встановлене, що п ухлина мала місцево-розповсюджений характер, локалізувалась у корені легені, виникала з верхнє-часткового бронху, проростала у лівий головний бронх, ліву легеневу артерію та перикард. Операція виконана у радикальному обсязі, з комбінованим видаленням ураженої ділянки перикарду та широкою МЛД. ПГЗ №28457-76 від 11.09.1996 - плоскоклітинний рак з ділянками високого, помірного і низького диференціювання, полями некрозів, вростає у прикореневі лімфовузли, Іст. ЛПЗП [3]. Паралельно оцінювали стан ЛПЗП, у відповідності до умов пропонованого технічного рішення. Проводили відбір проб тканин пухлини для наступного аналізу якісних змін їх загальної структури, по взаємовідношенню строми й паренхіми, структурної атипії, ступені дистрофії, поліморфізму клітин і мітотичної активності. Надалі оцінювали патоморфологічні зміни об'ємів неушкодженої, дискомплексованої та дистрофізованої залишкової пухлинної тканини, вторинного (індукованого) некрозу, фіброзу, гіалінозу, кальцинозу, динаміки апоптозу і мітотичної активності онкоцитів, виявляли наявність пухлинних гігантів, характер і силу запальної реакції. Кожний з параметрів був оцінений за трибальною шкалою. Після підсумовування сума балів становила 21 бал (табл. 3), що відповідало III ступені лікувального патоморфозу злоякісного новотвору. При виробленні подальшої лікувальної тактики, враховуючи гістотип і стадію онкопроцесу, радикальність і об'єм виконаної операції, III ст. ЛПЗП, її невисокий злоякісний (метастатичний) потенціал, хворому призначили 2 курси ад'ювантної поліхіміотерапії (АХТ) за попередньою схемою. Окремо була відзначена мінімальна «агресивність» залишкової пухлини, а відтак і позитивний прогноз для хворого. Післяопераційний період у хворого перебігав без ускладнень, 02.10.1996 у задовільному стані він був виписаний зі стаціонару. У подальшому, в умовах міського онкологічного диспансеру МКЛ №19 м. Дніпропетровська пацієнту провели 2 курси АХТ (Vp=P). На поточний період, він продовжує перебувати під наглядом, ознаки рецидиву чи генералізації онкопроцесу не спостерігаються. Загальний термін безрецидивного періоду триває 10,5 років. Отже, вищевикладена тактика лікування, що відбулась на основі пропонованого способу оцінки ЛПЗП, виключила відмову від післяопераційного спеціального лікування, або продовження терапії зі зміну схеми впливу, використанням інших, менш е фективних механізмів протипухлинної дії, що призвело до реалізації більш позитивного прогнозу у порівнянні з прототипом. Приклад №2. Хворий П., 62 років був госпіталізований у Дніпропетровський міський онкоторакальний центр (медична карта №4891 від 30.03.1999) з клінічним діагнозом «центральний рак правої легені T3N1M0 ІІІА ст. IIкл гр.» (ПЦД №287 від 16.03.1999 - плоскоклітинний рак). Враховуючи гістологічний тип та місцево-розповсюджений характер пухлини, пацієнту провели 2 курси ІХТ (Vp=P). При повторній госпіталізації (медична карта №7168 від 10.05.1999) пацієнту виконана операція - торакотомія справа, комбінована нижня лобектомія з МЛД (21.5.1999). Під час операційної ревізії виявлено пухлин у, яка мала місцево розповсюджений характер, локалізувалась у корені нижньої частки правої легені, проростала нижню легеневу вену та перикард. Операція виконана у радикальному обсязі з комбінованим видаленням ураженої ділянки перикарду й широкою МЛД, ПГЗ №25416-44 від 28.05.1999р. - комбінований рак: низькодиференційований аденогенний та плоскоклітинний, з масивними полями некрозів, метастазами в бронхопульмональні лімфовузли, III-IVст. ЛПЗП [3]. При оцінці стану ЛПЗП, за умов пропонованого технічного рішення, був відмічений розвиток терапевтичного патоморфозу Іст. (7 балів, табл. 2). Подальша тактика ад'ювантного лікування формувалась з урахуванням поширеності пухлини та її гістологічної структури, об'єму і радикальності хірургічного втручання, а також низької ступені терапевтичного пошкодження (Іст.) за даними пропонованого технічного рішення. Хворому було запропоноване проведення 2-3 курсів АХТ зміною схеми і включенням хіміопрепаратів з іншим механізмом дії. Окремо відзначалась висока «агресивність» залишкової пухлини, а відтак і відносно негативний прогноз для хворого. За умови вироблення тактики ад'ювантного лікування, з урахуванням високої ступені ЛПЗП за Лавніковою [3], загальний прогноз для хворого був би позитивним і АХТ слід було б продовжити за попередньою схемою. Надалі пацієнту були надані 2 курси АХТ за схемою CAP, а 10.2000 у нього з'явились ознаки генералізації онкопроцесу - метастазування в легені, контрлатеральні межистінні лімфовузли й печінку, що призвело до смерті (15.04.2000). Загальна тривалість безрецидивного періоду склала 10 місяців, а виживаність - 1,1 рік. Таким чином, дані приклади є демонстрацією того, що застосування способу оцінки ЛПЗП, що пропонується, на відміну від стандартних оціночних схем є більш об'єктивним і прогностично значущим, може пояснити випадки ранньої генералізації пухлинного процесу, або виникнення місцевих рецидивів на фоні ефективної хіміо- або хіміопроменевої терапії (III-IVст., [3]), або наявність тривалого безрецидивного періоду та відсутність генералізації процесу у хворого з місцево розповсюдженим онкопроцесом і низькими ступенями пошкодження пухлини (І ст., [3]). Наприклад, виявлення високої мітотичної активності у поєднанні з незначною кількістю дистрофізованих клітин на фоні зниженої імунної відповіді свідчать про хіміопроменеву резистентність і високий метастатичний потенціал збереженої пухлини, а великий відсоток дистрофізованих онкоцитів, диспластичних змін в пухлині, її низька мітотична активність, навпаки, можуть сприйматись як ознака чутливості до даного типу спеціального лікування. Отже, надані приклади конкретного використання інформують про можливість клінічного використання способу з отриманням суспільно-корисного результату. За умов пропонованого способу номенклатура обраних критеріїв стає корисною для об'єктивного відбиття стану ЛПЗП після курсу спеціальної терапії онкохворого (р≥0,95), для коригування лікувальної тактики, оцінки доцільності продовження чи інтенсифікації впливу. Збільшення номенклатури оцінних критеріїв структурних та якісних патоморфологічних змін у пухлині, виниклих внаслідок хіміо- або хіміопроменевої терапії поглиблює інтерпретацію структурних, якісних та запально реактивних змін пухлини, як ознак ЛПЗП, зумовлює уніфікацію засобів порівняльного аналізу як у межах одного клінічного випадку, так і для певної категорії пацієнтів у подальшому, зменшення кількості випадків переоцінки (недооцінки) ступеня ЛПЗП, покращення ефективності лікувальної тактики, раціональність у підборі адекватних засобів протипухлинного впливу, що відповідає критерію «промислова придатність», а з урахуванням п. 2 Ст. 7 Закону й вищенаданих доводів це дозволяє кваліфікувати пропоноване рішення задачі корисною моделлю процесу. Аналоги: 1. Галахин К.А., Югринов О.Г., Курик Е.Г. Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей /Укр. хіміотер. журн. - 2000. - №8(4). - С. 8-12. 2. Junker К., Thomas M., Schulmann К. Тumour regression in non-small-cell lung cancer following neoadjuvant therapy. Histological assessment /J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 1997. - №123. - C. 469-477. 3. Лавникова ГА. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вести. АМН СССР, 1976. - №6. - С. 13-19. Таблиця 1. Шкала балів для оцінки лікувального патоморфозу пухлини Перелік параметрів патоморфозу, одиниці виміру Градація і вага параметрів, бали (назви категорій) 1 бал 2 бали 3 бали відношення об'ємів індукованих 70 вторинних змін і первинної пухлини, % об'єм життєздатної тканини в >70 30-70 5 Якісні мітотична активність, рази зниження (+), зміни 2 залишкової підвищення (-) апоптоз онкоцитів, характер розрізненопухлини поодинокий численний накопичення AT поодинокий продуктивноЗапальна характеристика, тип реакції альтеративна продуктивна гранулематозна реакція дифузнопухлини ступінь вогнищева дифузна вогнищева Таблиця 2. Приклади оцінок лікувального патоморфозу злоякісних пухлин Перелік параметрів патоморфозу Структура пухлини відношення об'ємів індукованих вторинних змін і первинної пухлини, % об'єм життєздатної тканини в залишковій онкотканині, % об'єм дистрофізованої пухлинної тканини в залишковій пухлині, % об'єм дискомплексованої пухлинної тканини в залишковій пухлині, % мітотична активність, рази зниження (+), підвищення (–) кількість пухлинних гігантів, ОД апоптоз онкоцитів, характер накопичення AT Якісні зміни залишково ї пухлини Запальна характеристика, тип реакції реакція пухлини ступінь Сума балів Стадія ЛПЗП по Лавниковій [3] Стадія ЛПЗП за прототипом Приклад 1 Приклад 2 Бали (вага параметрів) 1(20) 3(85) 3(15) 1(98) 3(85) 0(2) 3(98) 1(20) +3(>2) -3(>2) 2(5) 3 (численний) 3 (продуктивногранулематозна) 2 (дифузна) 21 III І 2(2) 1 (поодинокий) 1 (альтеративна) 1 (вогнищева) 7 І III-IV