Сполука 2-(2′-бром-1′,1′-дифтор-2′-хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 2-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин з по 3 25938 бензиламіно-6-хлорпіримідин та2-аміно-4бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин [5]: Cl CH3 N H2N N N=N N NH CH2Ph H 2N N NH Cl CH 2Ph 2-аміно-42-аміно-4-бензиламіно-5бензиламіио-6(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. Сполука 2-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору , хлор у та брому діетиламіногруп у, ге тероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 2-(2'-бром-1’,1’-дифтор2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-гідрокси-4-діетиламіно-6-метилпіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та відомим 4 анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор2-хлоретаном) у якості фторвмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2-(2'бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. CF3 CHBrCl OH- , DBC CF2 DMFA, C6H6 CClBr OH - HF, t N (C2H 5)2N N CH3 OCF2 CHBrCl N (C 2H5)2 N N CH3 2-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-4діетиламіно-6-метилпіримідин В ІЧ- спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи СВr в області 515-690 см -1 , -ССl в області 550-850 см -1, -CF2 в області 1170-1220см -1. для групиNC2H5 в області 1500-1610, 3100 см -1. Положення смуг g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 ;м -1, g C-H в області 3010-3080 см -1, а також сигнали в характерній області d CH I при 600800 см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.10м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 у складі діетиламіно-групи, синглету при 2.04м.д. трьох протонів метил-радикалу, мультиплету при 4.30 - 4.45м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи, синглету при 5.76м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7.19м.д. протону групи -СНВrСІ. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F =5.9 Гц). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу Методика синтезу сполуки 2-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6метилпіримідин Приготування розчину № 1 0.39г гідроксиду калію (0,007моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. 5 25938 Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.38г (0.74мл, 0.007моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2 1.4г (0,007моль) 2-гідрокси-4-діетиламіно-6метилпіримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30 мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання гексану). Залишок - пухнасті кристали білого забарвлення. Практичний вихід 1.24г (48%). Т. пл. 202205°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-Db (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еelmеr"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). 6 Хроматограму, 14 -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, П МР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - пухнасті кристали білого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515690см -1, -ССl в області 550-850см -1, -CF2 в області 1170-1220см-1, для групи -NC2H5 в області 15001610, 3100см-1. Положення смуг g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 g C - H в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести, протонів двох гр уп –СН3 у складі діетиламіно-групи у вигляді триплету при 1.10м.д., трьох протонів метилрадикалу у вигляді синглету при 2.04м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи у вигляді мультиплету при 4.30 4.45м.д., протону при -С(5)Н у вигляді синглету при 5.76м.д., протону групи -СНВrСІ у вигляді квартету при 7.19м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5.9Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% С Н N Брутто-формула Обчислено, у%, С Н N 36,60;3,87; 10,89 C11H15BrCIF 2N3O 36,83; 4,21; 11,71 Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 2-(2'-бром-Г, 1 '-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. ІЧ-спектр (КВr), см -1 Спектр ПМР (ДМСОg C-Hal, Alk, D6 TMC), ¶ , м.д.(J, Гц) Heterocycl. 515-690 (СВr), 550-850 (ССІ), 1.10 (6Н, т., J 3H,H 4.3 600-800 Гц, 2СН3), 2.04 (Heterocycl.), 1170- (3Н,с.,СН3), 4.30 1220(CF2), 1300- 4.45 (4Н, м., 2СН2), 1600(Heterocycl.), 5.76 (1Н, с, 1500-1610(NC2H5), С(5)Н),7.19(1Н, 3010кв., J3H,F 5.9 Гц, 3080(Heterocycl.), CHBrCl). 3100 (NC2H5). Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна» 2006.-С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія.// За загальною ред. П.О.Безуглого.- Вінниця: Нова книга, 2006.- С.354355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б.// ХГС- 1997.№7.-С.950-956. 7 25938 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H.// J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-1977.- 74.- P. 5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp // J/ Heterocyclic. Chem.- 1996.-33.- P.1605 - 1610. 6. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо- держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.- Гл.5. - С. 183-265. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ.-1989.- Т.25, Вып.9.С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980.Т.16, Вып.8.- С.1694 - 1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речозини з протипухлинною активністю 1’,1’- (2"-бром2"- хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С 6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601