Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-(2′-бром-1′, 1′-дифтор-2′-хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6 3 24824 на основі нових похідних піримідину, які використовувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2-аміно-4бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин [5]: Cl N H2N N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин Cl N=N N H2N N Cl NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпі римідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –СF2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука – біс - адукт 1, 1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-(2'-бром-1’, 1’-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин синтезована з метою отримання нового полі функціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико - хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. 4 Сполука 2-(2’-бром-1’, 1’-дифтор-2'хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору , хлору та брому діетиламіно - групу, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. Суть корисної моделі В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-(2'-бром-1’, 1’дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-гідрокси-4-діетиламіно-6метилпіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та відомим анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретаном) у якості фторвмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2-(2'-бром-1’, 1’-дифтор2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. CF3CHBrCl OH- ,DBC DMFA,C6H6 CF2 N(C2H5) 2 CClBr -HF,t N HO N CH3 N(C2H5)2 N ClBrHF2CO N CH3 2-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6-метилпіримідин В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи - СВr в області 515-690см-1, -ССl в області 550850см -1, -CF2 в області 1170-1220см-1, для групи NC2H5 в області 1500-1610, 3100см-1. Положення смуг gC - C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, gC -H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області d CH при 600800см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.10 м. д., який відповідає шести протонам двох гр уп –СН3 у складі діетиламіно - групи, синглету при 2.04м.д. трьох протонів метил - радикалу, мультиплету при 4.30-4.45м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно - групи, синглету при 5.76м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7.19м.д. протону групи -СНВrСl. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5-9Гц). 5 24824 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу сполуки 2-(2'-бром-1’, 1’дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6метилпіримідин. Приготування розчину №1. 0.39г гідроксиду калію (0,007 моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.38г ( 0.74мл, 0.007 моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.4г (0,007 моль) 2-гідрокси-4-діетиламіно-6метилпіримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання гексану). Залишок - пухнасті кристали білого забарвлення. Практичний вихід 1.24г (48%). Т. пл. 202205°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 6 Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-Df. (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1mеr"з УФ - детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, П МР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, П МР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - пухнасті кристали білого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515690см -1, -ССl в області 550-850см -1, -CF2 в області 1170-1220см-1, для групи -NC2H5 в області 15001610, 3100см-1. Положення смуг gC - C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1, gC -H в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести протонів двох гр уп —СН3 у складі діетиламіно - групи у вигляді триплету при 1.10м.д., трьох протонів метил радикалу у вигляді синглету при 2.04м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно - групи у вигляді мультиплету при 4.304.45м.д., протону при -С(5)Н у вигляді синглету при 5.76м.д., протону групи -СНВrСl у вигляді квартету при 7.19м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5-9Гц). Таблиця 1 Фізико - хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С Н N Брутто-формула Обчислено, у% , С Н N 36,6; 3,87; 36,83; 4 ,21; C11,H15,5BrClF2N3O 10,89 11,71 ІЧ - спектр (КВr), см-1 g C-Hal, Alk, Heterocycl. 515-690 (CBr), 550-850 (ССl), 600-800 (Heterocycl.), 11 70 1220(CF2), 1300-1600(Heterocycl .), 15 00-1610(NC 2H5), 3010-3080(Hete-rocycl.), 3100 (NC2H5). Завданням корисної моделі є розробка способу о тримання нової оригінальної сполуки 2-(2'бром-1’, 1’-дифтор-2'-хлоретокси)-4-діетиламіно-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико - хімічних та біологічних властивостей. Джерела інформації Спектр ПМР (ДМС О-D6 TMC), ¶ , мд.(J,Гц) 1.10 (6Н, т., J3H ,H 4.3Гц, 2СН3), 2.04 (3Н, с, СН3), 4.30-4.45 (4Н, м., 2СН2), 5.76 (1Н, с, С(5)Н),7.19(1H, KB.,J3H .F 5.9Гц, CHBrCl). 1. Ма шковский М. Д. Лекарственные средства.-15-е изд. - М.: ООО «Издательство Новая Волна» - 2006. - С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія.// За загальною ред. П. О.Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2006. - С.354355. 3. Данагулян Г. Г., Баласанян Н. Г., Залинян М. Г., Топчян А. В., Терентьєв П. Б.// ХГС - 1997. №7. - С.950-956. 7 24824 4. Elion G. D., Furman P. A., Fyfe J. A., P. De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H.// J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1977. - 74. - P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L. M. Beauchamp // J/ Heterocyclic. Chem. - 1996. - 33. - P.1605-1610. 6. Ягупольский Л. М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун 8 8. Герус И. И., Колычева М. Т., Ягупольский Ю. Л., Кухарь В. П.// ЖОрХ. - 1989. - Т.25, Вып.9. С.2020-2021. 9. Крохтяк В. П., Ильченко А. Я.// ЖОр Х. 1980. - Т. 16, Вып.8. - С.1694-1698. 10. Вельчинська О. В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1’-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601