Сполука 2-діетиламіно-4-(2′-бром-1′,1′-хлор-етокси)-6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретокси)-6-метилпіримідин з потен 2 3 25643 бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин [5]: Cl CH3 N H2 N N N=N N NH CH2 Ph H2N N NH Cl CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин 2аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –СF2СНВrСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор2'-хлоретокси)-6-метилпіримідин синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. Сполука 2-діетиламіно-4-(2’-бром-1’,1’-дифтор2"-хлоретокси)-6-метилпіримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтор у , хлору та брому діетиламіно-групу, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’, 1’-дифтор-2'хлоретокси)-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-діетиламіно-4-гідрокси-6метилпіримідином, що виконує роль нуклеофіль 4 ного реагенту, та відомим анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретаном) у якості фторвмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Схема CF3 CHBrCl OH- , DBC CF2 DMFA, C6H6 CClBr OH - HF, t N (C2H5) 2N N CH3 OCF2CHBrCl N (C2H5) 2N N CH3 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-6-метилпіримідин В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СВr в області 515-690см-1, -ССl в області 550850см -1, -CF2 в області 1170-1220см-1, для групи NC2H5 в області 1500-1610, 3100см-1. Положення смугу g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, g C-H в області 3010-3080см -1,а також сигнали в характерній області d CH при 600800см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.07м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 у складі діетиламіно-групи, синглету при 2.05м.д. трьох протонів метил-радикалу, мультиплету при 4.29-4.38м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи, синглету при 5.62м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7.18м.д. протону групи -СНВrСІ. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5.9Г Ц) (креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’,1'-дифтор-2'хлоретокси)-6метилпіримідин. Приготування розчину №1. 0.39г гідроксиду калію (0,007моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. 5 25643 Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.38г (0.74мл, 0.007моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.4г (0,007моль) 2-діетиламіно-4-гідрокси-6метилпіримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання гексану). Залишок - кристали кремового забарвлення. Практичний вихід 1.04г (40%). Т.пл.160163°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", Switzerland], "Varian Т-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Регкш Є/тег"з УФ-детектором [виробник "Perkin", Germany]. 6 Хроматограму, ІЧ-, П МР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - кристали кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. ВІЧ- спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515690см -1, -ССl в області 550-850cм -1,-CF2 В області 1170-1220см -1, для групи -NC2H5 в області 15001610, 3100см -1. Положення смуг g C-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 g C-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести протонів двох гр уп –СН3 у складі діетиламіно-групи у вигляді триплету при 1.07м.д., трьох протонів метилрадикалу у ви гляді синглету при 2.05 м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи у вигляді мультиплету при 4.294.38м.д., протону при -С(5)Н у вигляді синглету при 5.62м.д., протону групи -СНВrСІ у вигляді квартету при 7.18м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5.9Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% СНN 37,0; 4,60; 12,00 ІЧ-спектр Спектр ПМР (КВr), см -1 g C-Hal, Alk, (ДМСО-D6 TMC), ¶ , м.д.(J, Гц) Heterocycl. C11H15BrCIF 2N3O 36,83; 4,21; 11,71 515-690 (CBr), 1.07 (6Н, т., J 3H,H 4.3 Гц, 550-850 (ССl), 2СН3), 2.05 (3Н, с, СН3), 600-800 (Heterocycl.), 4.29-4.38 (4Н, м., 2СН2), 1170-1220(CF2), 1300 5.62 -1600(Heterocycl.), 1500- (1Н,с.,С(5)Н), 7.18 (1Н, кв., 1610(NC2H5), J3H,F 5.9 Гц, 3010-3080(Heterocycl.), CHBrCl). 3100 (NC2H5). Брутто-формула Обчислено, у%, СНN Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1', 1 '-дифтор-2'- хлоретокси)- 6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література 1. Ма шковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е изд.-М: ООО «Издательство Новая Волна» - 2006. - С.833, 875,900. 2. Фармацевтична хімія.// За загальною ред. П.О.Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2006. С.354-355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б.// ХГС - 1997. №7. - С.950-956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H.// J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1977. - 74. - P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp // J' Heterocyclic. Chem. - 1996. - 33. - P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими 7 25643 заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н.Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ. - 1989. - Т.25, Вып.9. С.2020-2021. Комп’ютерна в ерстка М. Мацело 8 9. Крохтяк В.П., Ильченко АЛ.// ЖОрХ. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601