Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2′-бром-1′, 1′-дифтор-2′-хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин з потен 3 25640 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно4-бєнзиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6 хлорпіримідин [5]: Сl Сl N H2N 4 N=N N N N H2N NH CH2Ph Cl NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофоріз до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. Сполука 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, хлору та брому діетиламіногруп у, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 2-діетиламіно-4-метил-6(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-діетиламіно-4-метил-6-гідрокси-піримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та відомим анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор2-хлоретаном) у якості фторвмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Схема. СF3CHBrCl OH-, DBC DMFA, C6H6 [C F2 CClBr] CH3 -HF, t N (C2 H5 )2 N N OH CH3 N (C2 H5 )2 N N OCF2CHBrCl 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин 5 25640 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СВr в області 515-690см -1, -ССl в області 550-850см -1, -CF2 в області 1170-1220см -1, для групи -NC2H5 в області 1500 - 1610, 3100см -1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, gC-H в області 3010-3080см1 , а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.07м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 у складі діетиламіно-групи, синглету при 2.04м.д. трьох протонів метил-радикалу, мультиплету при 4.35-4.41м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіногрупи, синглету при 5.71м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7.16м.д. протону групи -СНВrСl. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5.9Гц). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 2-діетиламіно-4метил-6-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)піримідин. Приготування розчину №1. 0.39г гідроксиду калію (0,007моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.38г (0.74мл, 0.007моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.4г (0,007моль) піримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання 6 гексану). Залишок кристали кремового забарвлення. Практичний вихід 1.04г (40%). Т. пл. 158-160°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР (Фіг.) синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - кристали кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515-690см -1, -ССl в області 550-850cм -1, CF2 в області 1170-1220см -1, для групи -NC2H5 в області 1500-1610, 3100см-1. Положення смуг gС-С гетероциклу спостерігається в області 13001600см -1, gС-Н в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dСН при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести протонів двох груп –СН3 у складі діетиламіно-групи у вигляді триплету при 1.07мл, трьох протонів метил-радикалу у вигляді синглету при 2.04м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи у вигляді мультиплету при 4.35-4.41м.д., протону при -С(5)Н у вигляді синглету при 5.71м.д., протону гр упи -СНВrСl у вигляді квартету при 7.16м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H,F=5.9Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 7 25640 8 Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у %, СНN Брутто-формула Обчислено, у %, СНN 35,60;4,29; 10,30 C11H15 Br Cl F2N3 O 36,83; 4,21; 11,71 Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 2-діетиламіно-4-метил-6-(2'бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретокси)-піримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна» 2006.-С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія. //За загальною ред. П.О. Безуглого.- Вінниця: Нова книга, 2006.- С.354 - 355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б. //ХГС-1997. -№7. -С.950-956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H. //J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-1977. - 74.- P.5716. Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко Спектр ПМР ІЧ-спектр (КВr), см -1 (ДМСО-D6 TMC), ∂, g C-Hal, Alk, Heterocycl. м.д.(J, Гц) 515-690 (СВr), 550-850 1.07 (6H, т.,J3H,H (ССl), 600-800 4.4Гц, 2СН3), 2.04 (Heterocycl.), 1170 (3Н, с, СН3), 4.351220(CF2), 13004.41 (4Н, 1600(Heterocycl.), 1500- м.,2СН ),5.71 (1H,с., 2 1610(NC2H5), 3010- С Н), 7.16 (1H, кв., (5) 3080(Heterocycl.), J3H,F 5.9Гц, CHBrCl). 3100(NC2H5). 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp //J' Heterocyclic. Chem.- 1996. -33.- P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. -Киев: Наукова думка, 1988. -С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение. //Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. -Гл.5. С.183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П. //ЖОр Х. -1989.- Т.25, Вып.9. С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Л. //ЖОр Х. -1980.Т.16, Вып.8.- С.1694 - 1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"бром-2"-хлоретенiл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601