Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-діетиламіно-4-(2′-бром-1′,1′-дифтор-2′-хлоретокси)-6-метилпіримідин

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 2-діетиламіно-4-(2' 3 25937 на основі нових похідних піримідину, які використовувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2-аміно-4бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4бензиламшо-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин [5]: Cl CH3 N H2N N N= N N NH CH 2Ph H2N N NH Cl CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин 2-аміно-4бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорніримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –СF2СНВrСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор2'-хлоретокси)-6-метилпіримідин синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з фторотаном. Сполука 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор2'-хлоретокси)-6-метилпіримідин поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, хлору та брому діетиламіно-групу, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-6 4 метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-діетиламіно-4-гідрокси-6метилпіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та відомим анестетиком - фторотаном (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретаном) у якості фторвмісного синтону. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)-6метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. CF3 CHBrCl OH- , DBC CF2 DMFA, C6 H6 CClBr OH - HF, t N (C2H 5)2N N CH3 OCF 2CHBrCl N (C2H 5)2N N CH3 2-діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретокси)-6-метилпіримідин В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СВr в області 515-690см-1, -ССl в області 550850см -1, -СF2 в області 1170-1220см-1, для групи NC2H5 в області 1500-1610, 3100см-1. Положення смуг gC- C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1, gC -H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600800см -1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.07м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 у складі діетиламіно-групи, синглету при 2.05м.д. трьох протонів метил-радикалу, мультиплету при 4.29-4.38м.д. чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи, синглету при 5.62м.д. протону -С(5)Н та квартету при 7.18м.д. протону групи -СНВrСІ. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H.F=5.9Гц). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 2-діетиламіно-4-(2'бром-1’,1'-дифтор-2'-хлоретокси)-6метилпіримідин. Приготування розчину №1. 0.39г гідроксиду калію (0,007моль), 0.039г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин 5 25937 до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.38г (0.74мл, 0.007моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.4г (0,007моль) 2-діетиламіно-4-гідрокси-6метилпіримідину розчиняють в 20мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5-6 годин, охолоджують, відфільтровують осад. Розчинники випарюють, залишок заливають 30мл холодної суміші ефіргексан (1:1). Осад, що утворився відфільтровують, перекристалізують із бензолу (при цьому повне осадження осаду досягається шляхом додавання гексану). Залишок - кристали кремового забарвлення. Практичний вихід 1.04г (40%). Т.пл. 160163°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР (Фіг.) синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. 6 ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, П МР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, П МР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - кристали кремового забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків групи -СВr в області 515690см -1, -ССl в області 550-850см-1, -CF2 В області 1170-1220см-1, для групи -NC2H5 в області 15001610, 3100см -1. Положення смуг gC- C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC -H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі шести протонів двох гр уп –СН3 у складі діетиламіно-групи у вигляді триплету при 1.07м.д., трьох протонів метилрадикалу у вигляді синглету при 2.05м.д., чотирьох протонів метиленових фрагментів у складі діетиламіно-групи у вигляді мультиплету при 4.294.38м.д., протону при -C(5)H у вигляді синглету при 5.62м.д., протону групи -СНВrСІ у вигляді квартету при 7.18м.д. Для сполуки характерна спін-спінова взаємодія протонів з гемінальними атомами фтору через три зв'язки (J3H.F-5.9Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С H N Брутто-формула 37,0; 4,60:12,00 C11H15BrClF2N3 O ІЧ-спектр (КВr), см –1 Спектр ПМР (ДМСООбчислено, у%, С Н N g C-Hal, Alk, D6 TMC), ¶ , м.д. Heterocycl. (J,Гц) 515-690 (CBr), 550850 (ССl), 600-800 1.07 (6H, т., J 3H,H, (Heterocycl.), 1170- 4.3Гц, 2СН3), 2.05 (3Н, с, СН3), 4.291220 (CF2), 130036,83; 4,21; 11,71 1600(Heterocycl.), 4.38 (4Н, м., 2СН2), 1500-1610 (NC2H5), 5.62 (1Н,с.,С(5)Н), 3010-3080 7.18 (1H, кв., J3H,F 5.9 Гц, CHBrCl). (Heterocycl.), 3100 (NC2H5). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 2діетиламіно-4-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретокси)6-метилпіримідин з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізикохімічних та біологічних власти востей. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна» 2006. -С.833, 875,900. 2. Фармацевтична хімія. //За загальною ред. П.О.Безуглого. -Вінниця: Нова книга, 2006. -С.354 355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б. //ХГС -1997. №7. -С.950-956. 7 25937 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H. //J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1977. -74. -P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp //J/ Heterocyclic. Chem. -1996. -33. -P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо - держащими заместителями. -Киев: Наукова думка, 1988. -С.90105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение. //Под ред. Н. Исикава. -М.: Мир, 1990. -ГЛ.5. С.183-265. Комп’ютерна в ерстка C.Литв иненко 8 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П. //ЖОр Х. -1989. -Т.25, Вып.9. С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. //ЖОрХ. -1980. Т.16, Вып.8. -С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1'-(2"-бром2"- хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601