Фторпохідні n-фенілантранілової кислоти, що мають анальгезуючу та протизапальну дію

Фторпроиэводные N-фенилантраФ.П. Тринус, А.Г. Фадеичева, ниловой кислоты общей формулы И.М. Залесская и С В . Шеляжеико (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии и Институт органической химии АН УССР где (53) 547.583.5(088.8) (56) 1. Эндельман Е.С , Даниленко В С Тринус Ф.П., Юфа А.П. Фадеичева А.Г. Муравов И.И., Фиалков Ю.А., Ягупольский Л.М. Синтез и физиологические свойства N-фенилантраниловых кислот обладающие анальгезирующим и протис фторсодержащими заместителями. Хивовоспалительным действием. мико-фармацевтический журнал, М., "Медицина"І 1973, т. VII, № 12,с. 15-19. 2. Черноштан К.А. К вопросу о би! статической активности некоторых про; извозных антраниловой кислоты. В сб. "Фармакология и токсикология", Киев, "Здоровье", 1972, в. 7, с. 70-73. 3. Sheppard W.A. The electronic propesties of fluoroalkyl groups ' Frorine p-Ti"-interactions. J. Am. Chera. Sol., 1965, v. 87, № 11, p.24102420. 4. Koralos E., Porszasz J., Knoll J. -Morphin-Prostigmin syn erg і sinus.- Acta physiol Acad. Sei. Hung., 1950, t. 1, f. 1, S. 77-90. 5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959, с. 71.. 6. Мохорт Н-.А., Рябуха Т.К. Новый метод измерения объема лапы крыс Патологическая физиология и экспериментальная терапия.1971,в.2,с.101-102. з-с-г § 00 799320 1 Изобретение относится к синтезу щим гептаном. Кристаллизуют из воды. новых физиологически активных фторВыход Я-СЗ-(2~оксигексафторизопропроизводных N-фенилантраниловой киспил)фенил}антраниловой кислоты 1,5 г лоты, обладающих анальгеэнрующим и (19,8%). Т. пл. 137-138°С. противовоспалительным действием, ко- 5 #-Г4-(2~оксигексафторизопропил)торые могут найти применение в медифенил_7антраниловая кислота (АНТ-34) цине. 10,05 г (0,05 М) о-бромбензойной Наиболее близкой к предлагаемым кислоты, 19,6 г (0,075 М) 4-(2-оксисоединениям по строению и фармакологексафторизопропил)-анилина £ 3], гическому действию является флюфен- JO 13,8 г (0,1 г-м) поташа, 2 г (0,03 г-а) аминовая кислота формулы медного порошка и 200 мл изоамилового спирта нагревают 4 ч при 135-140°С и интенсивном перемешивании, Изоамиловый спирт отгоняют с паром, 15 остаток разбавляют водой, вносят 0,5 г активированного угля, кипятят 5 мин применяющаяся в практике в качестве и фильтрубт. Охлажденный фильтрат противовоспалительного анальгезирующего и жаропонижающего средства Сі, 2]- подкисляют соляной кислотой до рН 1-2, выпавший осадок фильтруют, промывают Недостаками флюфенамнновой кислоты являются ее токсичность и недостаточ- 20 водой, сушат. Кристаллизуют из водного спирта с добавкой активированного ность анальгезирующего действия. угля. Выход К-£4(2-оксигексафторизоЦель изобретения - расширение пропил)фенилІантраниловой кислоты арсенала средств воздействия на жи4,6 г (32%). Т. пл. 200-202°С. вой организм, создание менее токсичных соединений с усиленным анальге- 25 К-(3-гептафторизопропил)фенилантразирующим действием. ниловая кислота (АНТ-35). Поставленная цель достигается 6,03 г (0,03 г-м) о-бромбензойной описываемыми фторпроиэводными N-фенилкислоты, 7,8 г (0,03 М) гептафторизоантраниловой кислоты общей формулы пропиланилина 3 , 2,07 г (0,015 М) поташа, 0,5 г (0,008 г-а) медного порошка и 50 мл изоамилового спирта нагревают 3 ч при 130°С и интенсивном перемешивании. Иэоамиловый спирт отгоняют с паром. Остаток - черное кристаллическое где R = 3 или 4-C-QH. 3~C-F 35 вещество, растворяют в 10/Ї NaOH, вносят 0,5 г активированного угля, ки3 3 пятят 20 мин, фильтруют. Охлажденный Указанные выше соединения получафильтрат подкисляют соляной кислотой ют известными методами 11, 2 ] . Примеры синтезов фторпроиэводных 40 до рН 1-2. Осадог отфильтровывают, промывают водой сушат. Кристаллизуют N-фенилантраниловой кислоты. из водного спирта с добавлением акN- G~ (2-оксигексафториэопропил)7 тивированного угля. Выход И~(3-гегта~ фенилД антраниловая кислота (АНТ-33). фторизопропил)фенилантраниловой кис4,02 г (0,02 М) о-бромбензойной лоты 3,3 г (28,9%). Т. пл. 151-152°С. кислоты, 5,18 г (0,02 М) 3-(2-окси- 4 5 Характеристики синтезированных гексафториэопропил)-анилина L3J, соединений приведены в табл. 1. Би2,76 г (0,02 М) поташа, 0,5 г ологические испытания. (0,008 г-а) медного порошка и 50 мл Исследование токсичности, протиизоамилового спирта нагревают 3 ч вовоспалительного и анальгезируюіцепри 120 С и интенсивном перемешива50 го действия синтезированных веществ нии проводят в слабощелочных водных раст' Изоамиловый спирт отгоняют с паворах (рН 7,6) при внутрибрюшинном ром, остаток растворяют в 10% NaOH, введении белым мышам и крысам сбоего вносят 0,5 г активированного угля, пола массой соответственно 18-20 и кипятят 5 мин, фильтруют; охлажден55 180-210 r ^ 4 j . Л Д 5 о вычисляют по ный фильтрат подкисляют соляной кисметоду Личфилда и Уилкоксона (пробчтлотой до рН 1-2. анализ) [ 5J; противовоспалительное Выделяется темно-коричневое масло, действие изучают на модели воспалииз которого продукт извлекают кипя СООН ^^ СГ ~ зо CF З 799320 4 ' тельного отека задней ланки крысы, Результаты исследования, приведенвызванного субплантарным введением ные в табл. 2 и 3, свидетельствуют 0,1 мл 2%-ного раствора формалина о том, что внов-ь синтезированные со~ и 0,5%-ного раствора трипсина. Антиединения обладают противовоспалительэкссудагивное действие вещества опре- , ным и анальгезнрующим действием при деляют волюметрически, методом сравнительно небольшой токсичности, Н.А. Мохорта и Т.К. Рябухи [ вJ в диСоединение АНТ 33-35 превосходят по намике в течение 4 ч. Условнотерапевсвоей аиальгетической активности флютической доэбй считают дозу, равную фенаминовую кислоту: вещества АНТ-33, 10% Л Д £ 0 . Анальгеэирующее действие ЛНТ-34 и АНТ-35 - через 2 ч после 1 0 определяют по методу Комлос и соаввведения, а вещество АНТ-34 - также торов С4 3. и через 1 ч после введения. Т а б л и ц а 1 Характеристики фторпроизводных N-фенилантраниловой кислоты . Найдено, % Шифр Выход, Формула АНТ-33 й-он 19.8 Т. п л . , °С 32,0 АНТ-35 28.9 200-202 151-152 2,90 50 ? 73 2,87 2,89 50,20 2,65 50,29 АНТ-34 2,84 50,68 NH 50,64 50,75 .С 137-138 н 2,69 Продолжение таблицы Вычислено, % Найдено, Z Шифр III Брутто-формула 50,7 2,92 30,08 и 11 50,7 2 S 92 30,08 3,69 н 50,65 2,94 34,91 3,67 AHT-33 30,18 30,27 3,63 3,66 К AHT-34 29,76 3,71 29,83 35,08 35,05' 3,S3 3,69 3,74 AHT-35 р и м е ч а н и е . 11РЛ ю* В ИК-спектрах (спектрофотометр UR-10, таблетки КВг) соединений АНТ-33 н АНІ-34 обнаружена интенсивная полоса поглощение около 3600 см, характерная для гидроксильной группы фрагмента. 799320 5 Т а б л и ц а Токсичность и анальгезнрующее действие фторпроизводных N-феннлантраниловои кислоты ДА jo П Р Н внутрибрюШифр пре- шинном введении парата мг /кг Удлинение латентного периода (1 к исходному за 100%) после введения веществ мм/ кг Время после введения, мин 30 АНТ-33 50 0,39 ] 60 I 120 165 91,8+5,2* Р Р і 0,05 34,4+1,9 Р < 0,05 Р с 0,05 64,5+3,2 0,42 118,1+7,7 53,5+2,7 41,9±2,9 Р < 0,05 . Флюфепаминовая кислота Р < 0,05 35,2+2,4 170 Р С 0,05 Р < 0,05 АНТ-35 87,6+6,5* 79,9+5,4 0,50 51,9^4,1 Р < 0,05 190 33,1-2,2 Р I 0,05 АНТ-34 2 Р < 0;05 Р < 0,05 І 0,05 Достоверно по отношению к флюфенаминовой кислоте. Т а б л и ц а 3 Противовоспалительная активность фторпронзводных N-фенилантраниловой кислоты при формалиновом и трипсиновом отеках Вид отека Ингибиция отека, % через Шифр препарата .:_:„..] и L._i!. 4 ч Формалиновый отек АНТ-33 21 р О±1,5 30,1+2,4 Р і 0;05 Р < 0,05 Р 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 2,6+0,12 11,7+0,8 20,0+1,5 12,5+0,7 P > 0,05 АНТ-35 24,1+1,6 P 7 0,05 АНТ-34 29,1+1,8 P I АНТ-33 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 40,443,6 24,2+1,8 21,7+1,2 1,9±0,1 Р і Р Р < 0,05 Р < 0,05 0,05 0,05