Мефедін – антигіпертензивний засіб

Применение мефедина в качестве лекарственного агента для лечения больных с различными формами артериальной гипертонии с патологическими состояниями, сопровождающимися спазмами кровеносных сосудов, и купирования гипертонических кризов. (19) (21) 97031090 (22) 11.03.1997 (24) 16.10.2000 (33) UA (46) 16.10.2000, Бюл. № 5, 2000 р. (72) Дужак Володимир Григорович, Добровольська Оксана Володимирівна, Порошин Олексій Віталійович 28455 у нормотензивных белых крыс в 2 раза больше, чем октадин. То есть, при действии октадина гипотензивный эффект составил в среднем 19,7±2,2%, а при действии мефедина гипотензивный эффект составил в среднем 36,8±3,1%. Пример 4 Для объективного сравнения активности исследуемых веществ экспериментально была установлена ЕД30 (единица действия, вызывающая понижение САД на 30%) для каждого препарата. С этой целью определяли в опыте величину гипотензивного эффекта различных доз веществ на трех группах из пяти белых крыс, рассчитывали средние арифметические полученных рядов и их стандартные ошибки. Затем цифровые данные наносили на график и рассчитывали ЕД30. Полученные результаты представлены в табл. 4. Таблица 4 Таблица 1 Влияние мефедина и октадина на САД белых крыс Препарат Октадин Ме федин Доза препарата в мг/кг в ммол/кг 6,2 5,0 0,025 0,025 Гипотензивный эффект, % 19,7±2,2 36,8±3,1 Зависимость "доза-эффект" и ЕД30 гипотензивного эффекта мефедина и октадина Пример 2 В целях сравнения гипотензивной активности мефедина и октадина на кроликах двум группам животных по 5 кроликов обоего пола в каждой внутривенно вводили прототип и мефедин и регистрировали динамику САД в течение 3-х часов. Результаты опытов приведены в табл. 2. Препарат Октадин То же То же То же Ме федин То же То же То же Таблица 2 Сравнительная гипотензивная активность мефедина и октадина на кроликах Препарат Октадин Ме федин Доза препарата в мг/кг в ммол/кг 15,0 10,0 0,06 0,05 Гипотензивный эффект, % 32,0±6,1 29,0±5,6 Октадин Ме федин в мг/кг в ммол/кг 20,0 10,0 0,08 0,05 мг/кг 11,2 4,0 ЕД30 ммол/кг 0,045 0,02 Таблица 5 Антигипертензивное действие мефедина на белых крысах (5 мг/кг) Этапы эксперимента Крысы со спонтанной гипертонией Нормотензивные крысы Сравнительная гипотензивная активность мефедина на кошках Доза препарата Эффект, % 18,0±2,7 26,0±1,5 33,0±4,9 17,6±2,7 25,2±2,9 36,8±3,1 Как показывают данные табл. 4, гипотензивная активность мефедина превышает таковую октадина более, чем в 2 раза. ЕД30 гипотензивного эффекта мефедина составляет 4,0 мг/кг или 0,02 ммол/кг. Пример 5 Показателем истинного гипотензивного действия нового химического вещества является его способность понижать патологически повышенное САД. Для решения этого вопроса мы использовали 5 взрослых белых крыс со спонтанной гипертонией (масса – 260-280 г), у которых до эксперимента уровень САД составил в среднем 180±1,7 мм рт.ст. Для сравнения проведен опыт на 5 белых крысах с нормальным САД. Результаты опытов представлены в табл. 5. Таким образом, у кроликов для достижения статистически равного, в пределах 30%, гипотензивного эффекта потребовалось октадина 15 мг/кг, или на 0,01 ммол/кг больше, чем мефедина. Пример 3 Для сравнительной оценки гипотензивной активности мефедина на кошках двум группам по пять животных в каждой внутривенно вводили мефедин и октадин и регистрировали динамику системного артериального давления в течение 3-х часов. Результаты проведенных экспериментов представлены в табл. 3. Цифровые данные табл. 3 показывают, что у кошек для достижения статистически равного гипотензивного эффекта (в пределах 30%) потребовалось октадина 20 мг/кг, что составляет дозу 0,08 ммол/кг. Это превышает дозу мефедина на 0,03 ммол/кг и свидетельствует о том, что мефедин обладает значительно большей гипотензивной активностью, чем октадин. Таблица 3 Препарат Доза, мг/кг 5,0 10,0 20,0 1,5 3,0 5,0 Исходное САД, мм рт.ст. Антигипертензивный эффект мм рт.ст. % 180±1,7 69,6±5,1 38,6±2,47 119±1,6 44,4±3,7 37,0±2,72 Данные табл. 5 показывают, что мефедин в дозе 5 мг/кг понизил системное артериальное давление у "гипертензивных" белых крыс на 69,6±5,1 мм рт.ст., т.е. в 1,57 раза больше, чем у "нормотензивных" крыс (44,4 мм рт.ст.). Это сви Гипотензивный эффект, % 35,0±9,9 36,2±6,3 2 28455 детельствует о том, что мефедин является истинным гипотоником. Пример 6 Изучение токсичности мефедина проведено в остром опыте на белых мышах и белых крысах при внутрибрюшинном введении и внутрижелудочном введении через зонд. Статистическую обработку экспериментального материала проводили по методу Литчфилда и Вилкоксона. Полученные результаты приведены в табл. 6. тальном материале, показывает, что мефедин характеризуется значительно большей широтой терапевтического действия, чем октадин. Их индексы широты терапевтического действия составили соответственно 26,25 и 6,34 (разница в 4,1 раза). Т.о., экспериментально установлено, что N,N'диметилфенацетамидин (мефедин) является высоко активным гипотензивным препаратом, что подтверждено в опытах на трех видах животных (крысы, кролики и кошки). ЕД30 гипотензивного эффекта мефедина в 2,25 раза меньше, чем у октадина. Индекс широты терапевтического действия мефедина в 4 раза выше, чем индекс октадина. Ме федин обладает высокой антигипертензивной активностью. Ме федин характеризуется меньшей токсичностью по сравнению с октадином. Ме федин лучше всасывается из желудочнокишечного тракта. Ме федин лишен ряда нежелательных побочных эффектов, присущи х октадину. Он не вызывает диарреи, болей в животе и суточных колебаний общего артериального давления. В отличие от октадина, мефедин может применяться и в амбулаторных усло виях лечения. Таблица 6 Среднелетальные дозы мефедина и октадина при разных путя х введения исследуемых препаратов Препарат Ме федин Ме федин Ме федин Октадин Октадин Октадин Вид жи- Путь вотного введения мыши в/бр. крысы в/бр. в жекрысы лудок мыши в/бр. крысы в/бр. в жекрысы лудок ДЛ50 ммол/к г 130,0±12,3 0,65 105,0±12,0 0,53 мг/кг 619,0±57,0 3,1 112,0±7,8 71,0±7,6 0,45 0,27 920,0±57,8 3,71 Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 1. - 12 изд. - М.: Медицина, 1993. - 736 с. 2. Эрина Е.В. Актуальные проблемы патогенеза, лечения и профилактики гипертонических кризов / Кардиология. - 1988. - № 8. - С. 101-111. 3. Veberei einige Derivate des Benzylcyanids / G. Luckenbach. Berichte. - 1884, 17/1. - P. 14211428. 4. R. Forsyth, F.L. Pymen / J. Chem. Sos, 1930, 1. P. 397. 5. M.W. Partridje, A. Smith / J. Chem. Sos, 1973, P.T. 1, v. 5. – P. 453. 6. П. Каррер. Курс органической химии / Перевод с немецкого. Под ред. М.Н. Колосова. – Л.: Гос. Н-Т изд. хим. лит., 1960. - 1260 с. 7. К.Д. Неницеску. Органическая химия. T. 1 / Перевод с румынского. Под ред. М.И. Кабачника. – М.: Изд. инос. лит., 1962. - 863 с. 8. Р. Фюзон. Реакции органических соединений / Перевод с английского. Под ред. И.Ф. Луценко. - М.: Мир, 1966. - 645 с. Т.о., экспериментально установлено, что мефедин менее токсичен, чем октадин при внутрибрюшинном введении для белых крыс в 2 раза и для белых мышей – в 1,4 раза. Опыты с применением исследуемых препаратов в желудок через зонд показали, что мефедин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта. Их коэффициенты всасывания составили: для мефедина – 5,8; для октадина – 13,7. Сравнивая фармакологические свойства мефедина и октадина, нельзя обойтись без самого объективного показателя ценности нового химического вещества, основанного на статистических данных экспериментов – индекса широты терапевтического действия. Это отношение ДЛ50 к показателю специфической активности сравниваемых препаратов – ЕД30. Эти данные представлены в табл. 7. Сравнительный анализ статистических величин табл. 7, основанных на большом эксперимен Таблица 7 Индексы широты терапевтического действия мефедина и октадина Препарат Ме федин Октадин ЕД30, мг/кг 4,0 11,2 ДЛ50, мг/кг 105±12,0 71±7,6 3 Индекс широты терапевтического действия, 1 26,25 6,34 28455 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 34 прим. Зам._______ __________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 __________________________________________________________ 4