Блокатори адренергічних нейронів

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, и может быть использовано при лечении больных с сердечной аритмией, гипертонической болезнью, глаукомой и нарушением функции щитовидной железы. Клинике известны блокаторы адренергических нейронов (симпатолитические средства): орнид, октадин, бетанидин. В настоящее время орнид (бретилий) применяют при сердечной аритмии, октадин (гуанетидин) широко используют при лечении больных гипертонической болезнью, а бетанидин снят с производства из-за кратковременного действия. Обращает на себя внимание тот факт, что лечение больных октадином сопровождается рядом тяжелых нежелательных побочных эффектов, из которых наиболее тяжкие: понос, суточные колебания кровяного давления, задержка тканями жидкости, ортостатическая гипотония и коллапс [1]. Октадин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, медленно достигает эффекта, применение октадина имеет ряд противопоказаний, а лечение ним предпочтительно в стационаре [1, 2] В задачу изобретения входило заменить октадин более эффективным и менее токсичным блокатором адренергических нейронов (симпатолитическим средством), лишенным нежелательных побочных эффектов, присущи х октадину, а также расширить показания к применению симпатолитиков. Предлагаемые химические общества галоидгидраты аралкилизотиурония характеризуются быстротой наступления симпатолитического эффекта, в основе которого лежит торможение высвобождения медиатора из окончаний адренергических нейронов в течение 14 часов, нормализуют ритм сердца, вызывают стойкое понижение артериального давления и тормозят включение йода щитовидной железой. Они менее токсичны, хорошо растворяются в воде и всасываются из желудочно-кишечного тракта, а также лишены нежелательных эффектов, присущих октадину. Применение этих препаратов в лечении больных сократит срок лечения, повысит эффективность терапии и избавит больных от ряда нежелательных побочных эффектов. Поставленная задача решается путем применения галоидгидратов N,N'диметилбензилизотиурония для лечения больных в качестве блокатора адренергических нейронов (симпатолитического средства). Ранее описаны как вещества, проявляющие вазоактивное действие [3]. И х общая формула: Введение животным хлористоводородной либо бромистоводородной соли N,N'диметилбензилизотиурония сопровождается блокадой нервной передачи на уровне адренергических нейронов. Это доказывается тем, что после введения указанных солей у животных исчезает сократительная реакция гладкой мускулатуры (третье веко, артерии конечности кошки) в ответ на электростимуляцию постганглионарного ствола симпатического ганглия, инвертирующего данную область тела. При этом сократительная реакция этих органов на введение норадреналина есть. Пример 1. У пяти кошек в остром опыте путем электростимуляции постганглионарного ствола шейного ганглия прямоугольными импульсами супрамаксимальной амплитуды продолжительностью 5мсек при частоте импульсации 10Гц вызывают сокращение третьего века и фиксируют в мм. После этого животным вводят внутривенно одну из изучаемых солей (хлоргидрат, бромгидрат) в дозе 0,05ммол/кг, а спустя 30 минут повторяют электростимуляцию указанного ствола (параметры те же) и вновь фиксируют высоту сокращения века. Контроль проводят с тест-дозой норадреналина (10мкг/кг). Результаты опытов в табл.1. Данные табл.1 показывают, что хлор-гидрат N,N'-диметилбензилизотиурония блокирует нервную передачу на 73%, а бромгидрат - на 66%. При этом реакция сокращения 3-го века на норадреналин сохраняется. Пример 2. У кошек с резистографией артериальной системы задней конечности в остром опыте вызывали прессорную реакцию перфузионного давления путем элетростимуляции постганглионарного ствола крайнего крестцового ганглия брюшной симпатической цепочки. Использованы прямоугольные импульсы супрамаксимальной амплитуды продолжительностью импульса 5мсек при частоте 1Гц, 2Гц, 5Гц и 10Гц. Затем кошкам (по 6 животных на препарат) вводили хлоргидрат - либо бромгидрат N,N'-диметилбензилизотиурония в дозе 0,025ммоль/кг и через 2 - 3 часа повторяли электростимуляцию указанного нервного ствола с одновременной резистографией сосудов задней конечности (параметры те же). Контроль проводили тест-дозой (10мкг/кг) норадреналина. Результаты опытов представлены в табл.2. Данные табл.2 показывают, что галоидгидраты N,N'-диметилбензилизотиурония прерывают нервную передачу в адренергических нейронах гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Следует обратить внимание на тот факт, что при частоте электростимуляции 5Гц и 10Гц нервная проводимость заблокирована на 83 - 88%. Последнее является гарантом тому, что при перемене положения тола больного, когда нервная импульсация на сосуды усиливается, их тонус будет удерживаться за счет неполной блокады нервной проходимости и, таким образом, в организме не будет предпосылки для развития ортостатической гипотонии и коллапса, которые наблюдаются при лечении октадином. Пример 3. Препаратами, блокирующими адренергические нейроны, называют группу веществ, обладающи х общим свойством тормозить индуцированное высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний [4]. Торможение высвобождения норадреналина, индуцированного электростимуляцией, показано в примерах 1 и 2. 3десь мы покажем торможение высвобождения норадреналина, индуцированного химическими стимуляторами (фенамин, тирамин). Группам из 6 белых крыс в каждой вводили внутривенно фенамин 15мг/кг либо тирамин 5мг/кг и регистрировали высоту прессорной реакции в мм рт.ст. Затем крысам внутрибрюшинно вводили исследуемую соль в дозе 0,025ммоль/кг, а через 3 часа повторяли введение фенамина или тирамина (путь введения и доза те же) и так же регистрировали высоту прессорной реакции (табл.3). Данные табл. 3 показывают, что галоидгидраты N,N'-диметилбензилизотиурония понижают прессорные эффекты фенамина (89,8% и 91 %) и тирамина (84,8%), что связано с блокадой высвобождения норадреналина из окончаний адренергических нейронов. Пример 4. Как известно, октадин опустошает депо катехоламинов в адренергических нейронах, и это является нежелательным эффектом. Для изучения влияния диметилбензилизотиурония на депо катехоламинов группе из семи белых крыс подкожно вводили одну из солей в дозе 0,05ммол/кг. Через 3 часа животных забивали и изучали содержание норадреналина в миокарде. Октадин в аналогичной постановке опыта вводили внутрибрюшинно в дозе 10мг/кг, а крыс забивали через 5 часов. Для изучения влияния диметилбензилизотиурония на способность октадина опустошать депо катехоламинов пяти группам белых крыс по 7 животных в каждой вначале вводили хлор-гидрат N,N'диметилбензилизотиурония, а затем по группам через 3, 6, 9, 14 и 24 часа вводили внутрибрюшинно октадин в дозе 10мг/кг. Животных забивали через 5 часов после введения октадина и исследовали содержание норадреналина в миокарде. Результаты опытов приведены в табл.4. Данные табл.4 показывают, что октадин опустошает депо катехоламинов на 77%, галоидгидраты способствуют накоплению норадреналина в миокарде и предупреждают опустошающее депо катехоламинов действие октадина в течение 14 часов. Т.е., симпатолитический эффект солей N.N'диметилбензилизотиурония продолжается 14 и более часов. Пример 5. Галоидгидраты N,N'диметилбензилизотиурония, в отличие от октадина, не вызывают ускорения эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (понос). Наблюдения проведены на разных видах животных при разном пути введения препаратов (табл.5). Данные табл.5 свидетельствуют о том, что октадин значительно ускоряет эвакуаторную функцию пищеварительного тракта, о чем свидетельствуют жидкие испражнения животных. Диметилбензилизотиуроний не нарушает эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта животных. Аналогичные результаты были получены в опытах с изучением скорости прохождения рентгеноконтрастной массы по кишечнику белых крыс. Пример 6. В отличие от октадина, диметилбензилизотиурония не вызывает суточных колебаний кровяного давления. Так, при подкожном введении белым крысам хлористоводородной соли N,N'диметилбензилизотиурония (МЕБЕРОН) в дозе 0,05ммоль/кг у животных наблюдается постепенное понижение системного артериального давления в течение 3-х часов, затем оно удерживается на этом уровне в течение 14 и более часов, после чего постепенно возвращается к исходному уровню без каких-либо колебаний (рисунок). Это согласуется с эффектом, описанным в примере 4. Пример 7. Острую токсичность исследуемых препаратов изучали на разных видах животных при разном пути введения. Рассчитывали значения ДЛ16, ДЛ 50, ДЛ 84 и стандартную ошибку ДЛ 50 по Литчфилду и Вилкоксону в мг/кг, а затем рассчитывали в ммоль/кг (табл.6). Цифровой материал табл.6, показывает, что соли изотиурония менее токсичны, чем октадин; видовая чувстви тельность к ним практически отсутствует, а меберон (хлоргидрат) лучше всасывается из пищеварительного тракта, чем октадин: их коэффициенты всасывания соответствуют 4, 5 и 12, 9. Пример 8. Галоидгидраты N.N'диметилбензилизотиурония обладают антиаритмическим действием. Для изучения противоаритмической активности двум гр уппам из семи кроликов внутривенно в течение 20 секунд вводили бария хлорид в дозе 6мг/кг, мгновенно возникали тахиаритмия с желудочковой экстрасистолией, которые купировали одной из солей диметилбензилизотиурония. Внутривенное введение препаратов осуществляли через 2 минуты после введения бария хлорида. Регистрацию сердечной деятельности проводили электрокардиографически во втором стандартном отведении. Результаты опытов приведены в табл.7. Данные табл.7 показывают, что хлор-гидрат нормализует ритм сердца в 71,4% случаев, а бромгидрат - в 57,1%. Пример 9. С целью изучения влияния диметилбензилизотиурония на функцию щитовидной железы двум группам по 10 крыс вводили вначале исследуемую соль в дозе 0,05ммол/кг подкожно, а затем через 30мин внутрибрюшинно-радиоактивный йод (J131) в дозе 1 микрокюри. Контрольные крысы (5) в той же последовательности получали физиологический раствор и йод. Результаты опытов приведены в таблице 8. Данные табл.8 показывают, что обе соли N,N'диметилбензилизотиурония достоверно тормозят включение радиоактивного йода щитовидной железой в течение суток. Таким образом, экспериментально установлено, что хлористо- и бромистоводородная соли N,N'-диметилбензилизотиурония являются высокоактивными блокаторами адренергетических нейронов (симпатолитиками) и в сравнении с октадином (гуанетидин) имеют ряд преимуществ: действие галоидгидратов N,N'диметилбензилизотиурония наступает быстро и продолжается 14 часов и более после введения в организм; - предлагаемые соли вызывай блокаду адренергических нейронов без опустошения депо медиатора норадреналина; симпатолитический эффект солей диметилбензилизотиурония не сопровождается резкими колебаниями кровяного давления; - галоидгидраты диметилбензилизотиурония не создают условий в организме для возникновения ортостатических гипотонии и коллапса; - предлагаемые симпатолитики также обладают противоаритминеским, гипотензивным и антитиреоидным действиями. - соли диметилбензилизотиурония менее токсичны, лучше всасываются из пищеварительного тракта и не имеют видовой чувствительности; - они не вызывают поноса, к ним не развивается привыкание. Хлоргидрат N,N'-диметилбензилизотиурония назван нами МЕБЕРОН.