Пластир для трансдермального введення нітрогліцерину та спосіб його виготовлення

1. Пластырь для трансдермального введения нитроглицерина, состоящий из пленки-подложки, нанесенной на нее клеящей массы, содержащей нитроглицерин, и удаляемой защитной пленки, отличающийся тем, что клеящая масса, содержащая нитроглицерин, получена путем радикальной сополимеризации в растворите ле смеси, содержащей 21–40 мас.% винилацетата, 55–70 мас.% С2-8алкилэстера акриловой кислоты и 3–10 мас.% С2-4-гидроксиалкилэстера акриловой кислоты, с последующим перемешиванием со сшивающим агентом и нитроглицерином в органическом растворите ле или смеси растворителей, нагреванием и уда лением растворителя. 2. Пластырь по п. 1, отличающийся тем, что С2-4гидроксиалкилэстером акриловой кислоты является гидроксиэтилакрилат. C2 (54) ПЛАСТИР ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ НIТРОГЛIЦЕРИНУ ТА СПОСIБ ЙОГО ВИГОТОВЛЕННЯ 29400 руют биологически активные вещества. Нитроглицерин выделяют различными способами, то через мембрану-распределитель из однослойного резервуа ра (DE 2135533), то путем специального устройства многослойного резервуа ра (DE 221272). Так как многослойные пластыри дороги особенно в производстве, в недавнем прошлом изобрели пластыри, которые кроме пленки-основы имеют один единственный слой, чтобы выделить нитроглицерин в достаточном количестве и получить возможность нанести его в достаточном количестве на кожу, при этом разработаны различные самоприклеивающиеся массы с различными свойствами, касающиеся мощности впиты вания биокатализатора, задачи действия биологи чески активного вещества и прилипаемости к коже. В качестве примеров здесь следовало бы назвать заявки GB-A 2095108, DE-OS 3231400, GB-A 2086224, EP-A 0062682, EP 85903926.5, EP 86902978.5, EP 0285550, EP 0272562, US 4608249 и DE-PS 3200369. По соста ву материалов и степени структурирования пластыри имеют различную мощность впитывания и способность подачи нитроглицерина и отличаются различной степенью прилипаемости к коже. Большую роль играет совместимость кожи. Некоторые пластыри содержат дополнительные вещества для повыше ния трансдермальной массопередачи (так называемые резорбционные усилители). Задачей настояще го изобретения является создание пластыря для трансдермального нанесения (введения) нитроглицерина, который отличается включением склеивателя, который обладает не только по возможности высокой мощностью подачи, но и впитывания нитроглицерина, так что необходимая масса составляет в день небольшой размер пластыря и благодаря этому цена пластыря по-возможности низкая. Одновременно включение специального склеивателя упрощает способ изготовления, стоимость его и экономит дополнительное введение резорбционных уси лителей. Это упроще ние фармацевти ческой формулировки сокращает риск кожных ирритаций и/или бесконтрольного изменения концентрации нитроглицерина в клебемассе, что может произойти при пенетрации (проникновении) резорбционных усилителей из клебемассы в кожу. Заявляемый пластырь для трансдермального нанесения на кожу нитроглицерина, состоящий из пленки, клебемассы, содержащей нитроглицерин на основе сетчатого акрилат-винилацетат-кополимеризато ра и обычной съемной защитной пленки, отличается тем, что содержащая нитроглицерин клебемасса сохраняется благодаря тому, что на первой ступени вводят смесь из 21–40% веса винилацетата, 55–70% веса акриловой кислоты С2-8- алкилэстера и 3–10% веса акриловой кислоты С2-4- гидроксиакрилэстера, при 100% веса мономеров, которую подвергают радикальной полимеризации в органическом растворите ле, что далее на второй ступени примешивают обычные средства сшивки в органическом растворителе и нитроглицерин в необхо димости для применения пластыря в количестве, также в данном случае в смеси с органическим растворителем, и наконец, на третьей ступени полученную смесь, определенный акрилат-винилацетатный кополимеризатор путем подогрева и удаления введенного в смесь растворителя структурируют ("сши вают"), а вы деленный нитроглицерин путем добавочной и дополнительной сшивки специального акрилат-винилацетатного кополимеризатора особым способом вводят в клебемассу. Акрилат-ви нилацетатный кополимеризатор имеет вязкость от 3,0 до 4,2. Предпочти тельно содержание в мономерной смеси наряду с ви нилацетатом 2-этилгексилакрилата и гидроксиэтилакрилата. Предпочти тельно дальнейшее сши вание специального акрилат-винилацетатного кополимеризатора с титановым окислите лем, состоящим из полибутилтитаната или/и титанацетилацетона, особенно в массе 0,3 до 3% веса, процент веса соотносится с весом кополимеризато ра. Способ изготовления заявляемого в изобретении пластыря отличается тем, что нитроглицерин вводят в необходимом для применения количестве в обычный "сшиватель" или содержащий обычную "сши вающую" смесь растворитель в полученной путем радикальной полимеризации мономерной смеси кополимеризатора, состояще го из 21–40% веса винилацетата, 55–70% веса акриловой кислоты – С2-8-алкилэстера и 3–10% веса акриловой кислоты С2-4-гидроксиалкилэстера и наносят на защитную пленку пластыря в необхо димом количестве (толщи не слоя), а растворитель или смесь растворителя устраняют путем подогрева и, таким образом, проводят дополнительное "сшивание" специального акрилат-винилацетатного кополимеризатора. Способ отличается преимущественно тем, что акрилат-винилацетатный кополимеризатор, нитроглицерин и сшиватель растворяют в растворите ле, содержащем 20–40% веса эта нола или смеси этанола с мета нолом с долей твердой фазы, состоящей из 40–60% веса смеси из акрилатвинилацетатного кополимеризатора, сши вателя и нитроглицерина. Примеры изготовления пласты ря. Способ изготовления пластыря для трансдермального применения нитроглицерина согласно данному изобретению, заданное количество определяется количеством состава в 100 м 2. В 16,00 кг 40% раствора (G/G) акрилат-винилацетатного кополимеризатора медленно вводят при интенсивном смеши вании 4,00 кг глицерина в масляной форме. В заключении смесь приводят в однородное состояние путем замешивания. Таким образом получают 20% раствор нитроглицерина в данной клебемассе. Акрилат-винилацетатный кополимеризатор изготавливают нижеследующим образом: При общей массе в 112 г винилацетата, 270 г 2-этилгексиакрелата, 20 г гидроксиэтилакрелата, 1,4 г ацодиизобутиронитрила и 470 г этилацетата; 112 г винилацетата, 39 г 2-этилгексиакрилата, 3 г гидроксиэтилакрилата и 0,5 г ацодиизобутиронитрила добавляют к 115 г этилацетата и нагревают до флегмы. Остатки компонентов добавляют через 4 часа при постоянной флегме. После завершения полимеризации смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный клеевой раствор обладает вязкостью в 5300 mРа при температуре 25оС, измеряемой вискозиметром Брокфил 2 29400 да, доля твердой фазы составляет 47,9% и относительная вязкость – 3,1. В этот раствор добавляют 1,35 титанацетилацетоната и достаточное количество эта нола или смеси этанола с этилацетатом с тем, чтобы обеспечить долю твердой фа зы в продукте на 40%. Пример 1. Описанный выше раствор клейковины, содержащей 20% (G/G) нитроглицерина, наносят на 100 толщиной силиконизированную полиэстерную пленку, так что после уда ления растворителя получают слой в 92 г/м 2. Этот слой покрывают полиэстерной пленкой в 19 толщи ной и формуют в пластыри площадью в 16 см 2 (фиг. 1 и 2). Изготавливаемый таким образом пластырь весом в 420 мг содержит 55 мг нитроглицерина. Для оценки полученного состава в пробирке пластырь с подготовленной поверхностью в 3,14 см 2 прикрепляют к обезволошенной в необхо димом месте мыши, помещенной в модифи цированную ди ффузионную клетку Франца (сравн. Chien, Yie W., Drugs of today Vol. 23, № 11 (1987) 625646). Непосредственно вслед за этим клетку заполняют 18,00 мл фосфорного буферного раствора (32 ±0,5оС) в виде воздушных пузырей и термостатизируют до 32±0,5оС. Через 2, 4, 6 и 24 часа высвобожденную среду заменяют свежим термостатичным раствором при 32±0,5оС. Выведенный раствор исследуют вы сокопроизводительным хроматографи ческим способом (лит.: Pharm. Biol. 4, 32 (1981)) на содержание нитроглицерина. Полученный таким способом образец пластыря величиной в 16 см 2 дан на фиг. 3. Промежуточные нормы содержащего нитроглицерин состава (±S.D.) составляют (n=3): через 3 часа 2,32±0,56 мг/16 см 2 через 4 часа 4,42±1,00 мг/16 см 2 через 6 часов 6,43±1,33 мг/16 см 2 через 24 часа 18,74±2,43 мг/16 см 2 Пример 2. К описанному выше раствору клейковины, содержащему 20% нитроглицерина, добавляют 0,8% (G/G) титанацетилацетонат (производитель: Динамит Нобель Недерланд, 75% раствор в изопропаноле), разведенный в растворе полиакрилатклейковины при 40% твердой фазы нитроглицерин, а смесь гомогенизируют. Этот раствор наносят на силиконизированную полиэстерную пленку шириной в 100 ед., так что после уда ления растворите ля образуется слой площадью 93 г/м 2. Этот слой покрывают полиэстерной пленкой шириной в 19 ед-ц и разрезают на пластыри с площадью контакти рующей поверхности 16 см 2 (фиг. 1 и 2). Изготовленный таким образом пластырь весом 420 мг содержит 55 мг нитроглицерина. Выделение биоката лизатора производят соответственно способу в примере 1. Соответствующий разрез дан графи чески на фиг. 3. Промежуточные нормы содержащего нитроглицерин состава (± S.D.) составляют (n=3): через 2 часа 0,54±0,20 мг/16 см 2 через 4 часа 1,20±0,37 мг/16 см 2 через 6 часов 1,78±0,53 мг/16 см 2 через 24 часа 6,60±1,56 мг/16 см 2 Пример 3. Описанный выше раствор клейковины, содержащий 20% (G/G) нитроглицерина наносят на силиконизированную полиэстерную пленку шириной 100 ед-ц, так что после уда ления растворителя образуется слой площадью 64 г/м 2. Этот слой покрывают полиэстерной пленкой в 19 ед. и разрезают на пластыри с ши риной контактной поверхности 16 см 2 (рис. 1 и 2). Изготовленный таким образом пластырь весом 350 мг содержит 40 мг нитроглицерина. Выделение биокатализатора в пробирке осуществляют соответственно способу в примере 1. Графи чески соответствующий способ выделения дан на фиг. 3. Промежуточные нормы содержания нитроглицерина состава (± S.D.) составляют (n=3): через 2 часа 1,27±0,29 мг/16 см 2 через 4 часа 2,48±0,48 мг/16 см 2 через 6 часов 3,56±0,60 мг/16 см 2 через 24 часа 10,79±0,82 мг/16 см 2 Фиг. 1 3 29400 Фиг. 2 Фиг. 3 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4