Спосіб лікування запального захворювання за допомогою 3-феніл-4-(4-метилсульфоніл)феніл)-2-(5н)-фуранону

1 Способ лечения заболевания, восприимчивого к лечению нестероидным противовоспалительным средством, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении один раз в сутки 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения нехронической головной боли, боли или отека 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения остеоартрита 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения ревматоидного артрита 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения боли 6 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения лихорадочного состояния 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения дисменореи 8 Способ по п 1, отличающийся тем, что его используют для лечения болезни Альцгеймера Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2 и к использованию таких соединений для получения лекарственного средства В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой2, при этом указанная композиция пригодна для одноразового суточного введения, такая композиция предназначена для ингибирования циклооксигеназы-2 и отличается тем, что обладает высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, длительным полупериодом существования и высоким уровнем избирательности ингибирования циклооксигеназы2, а не циклооксигеназы-1 Такое соединение представлено 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фураноном, о,сн. о (О о ю о Нестероидные противовоспалительные средства обычно вводят 2 - 4 раза в сутки Сравнительно короткий полупериод существования большинства нестероидных противовоспалительных средств означает, что одноразовое суточное введение является непрактичным, и даже введение два раза в сутки обычно не практикуется Относительно большие дозы, необходимые для достижения эффекта при введении обычных нестероидных противовоспалительных средств один раз в сутки, кроме того, вызывают побочные эффекты, поэтому существует мнение, что одноразовое 51706 суточное введение вряд ли является возможным К удивлению было найдено соединение, которое можно применять один раз в сутки и которое не дает при таком режиме введения неприемлемый уровень побочных эффектов, в частности, не оказывает неприемлемо сильное побочное действие на желудок В патенте США № 5 474 995, выданном 12 декабря 1995г, и международных публикациях WO 95/00501, опубликованной 5 января 1995г, и WO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г, описаны 3,4-дизамещенные фураноны и их производные в качестве сильных селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 Авторы настоящего изобретения обнаружили, что 3фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон обладает удивительной комбинацией свойств, позволяющих получать и использовать композиции на его основе необычным способом Помимо того, что соединение является сильным, безопасным и эффективным средством при небольших пероральных дозах 5 - 125мг в сутки, это активное вещество обладает достаточно длительным полупериодом существования в организме человека, так что одноразовая суточная доза 5 - 125мг средства обеспечивает эффективное безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов Такие активные вещества являются особенно полезными для лечения хронических показаний, включающих артрит, боль, болезнь Альцгеймера и т п Краткое описание изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция пригодна для перорального введения раз в сутки и включает соединение, ингибирующее циклооксигеназу-2, композиция отличается высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, длительным полупериодом существования и высокой степенью избирательности ингибирования циклооксигеназы2, а не циклооксигеназы-1 Такое соединение представляет 3-фенил-4-(4-метилсульфонил) фенил-2- (5Н) -фуранон В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки и включает 5 - 125мг вышеуказанного соединения Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающему пероральное одноразовое суточное введение от 5 до 125мг вышеуказанного соединения Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственного средства, содержащего 5 - 125мг указанного соединения, предназначенного для одноразового суточного введения для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой2 Подробное описание изобретения В одном варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для одноразового суточного введения, указанная композиция, включающая ингибитор циклооксигеназы-2, отличается высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, долгим полупериодом существования и высокой степенью специфичности ингибирования, циклооксигеназы-2, а не циклооксигеназы-1 В одном виде этого варианта осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки, указанная композиция, включающая ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение, отличается (a) высокой способностью ингибирования циклооксигеназы-2, измеренной как способность разовой терапевтической дозы указанного соединения обеспечивать облегчение послеоперационной боли, вызванной удалением двух или трех коренных зубов, при этом указанное облегчение является примерно таким же или более сильным, нежели полученное при введении разовой дозы ибупрофена равной 400мг, (b) полупериодом существования, равным 9 часам или более, предпочтительно 15 часов или более, и более предпочтительно 18 часов или более, и (c) высокой степенью специфичности ингибирования, предпочтительно циклооксигеназы-2, а не циклооксигеназы-1, измеренной при помощи статистической недостаточности терапевтической дозы указанного соединения ингибировать образование тромбоксана В2 в сыворотке Одним таким соединением является 3-фенил4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон Ю 2 СН 3 Как будет понятно специалистам в данной области, настоящее изобретение направлено только на соединения, действующие как ингибиторы циклооксигеназы-2 Так, можно считать, что соединение отвечает вышеуказанным характеристикам лишь в том случае, если оно действует как ингибитор циклооксигеназы-2 Например, средство, воздействующее на центральную нервную систему, может облегчать боль с эффективностью равной или большей, чем ибупрофен, но не отвечает вышеуказанным требованиям, так как не оказывает действия на циклооксигеназу-2 См Inflamm Res 45 68 - 74 (1996), который включен сюда в качестве ссылки и 51706 раскрывает липополисахаридный (LPS)-TecT для клинического определения и оценки ингибирования циклооксигеназы-2 и содержания в крови тромбоксана В2 Можно также использовать и другие аналогичные испытания В терапевтических дозах соединения по настоящему изобретению не являются гепатотоксичными Кроме того, соединения по изобретению показывают ED30 в анализе отека лапы крысы 0,4мг/кг или менее, измеренным как описано в WO 95/00501, и селективность ингибирования СОХ-2 относительно СОХ-1 составляющую 50 1 или более, измеренную как описано в WO 95/00501 В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция является приемлемой для перорального введения один раз в сутки и включает от 5 до 125мг З-фенил-4- (4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и его фармацевтически приемлемый носитель 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, его использование и способы получения описаны в патенте США № 5 474 995, выданном 12 декабря 1995г, WO 95/00501, опубликованной 5 января 1995г и WO 95/18799, опубликованной 13 июля 1995г, которые включены в данное описание в качестве ссылки Как описано в патенте США № 5 474 995, соединения, включающие 3-фенил-4-(4метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, используются для облегчения боли, жара и воспаления, связанных с различными состояниями, включающими ревматическую атаку, симптомы, связанные с гриппом и другими вирусными инфекциями, простуду, боль в области поясничного и шейного отдела позвоночника, дисменоррею, головную боль, зубную боль, растяжения и нагрузки, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, раны после хирургического и стоматологического лечения Кроме того, такое соединение может ингибировать опухолевое перерождение клеток и метастатический рост опухоли и, следовательно, его можно использовать для лечения рака Оно также полезно для лечения деменции, включая предстарческую и старческую деменцию, и, в частности, деменцию, связанную с болезнью Алыдгеймера (те деменцию Альцгеймера) Указанное соединение также ингибирует простаноид-индуцированное сокращение гладкой мышцы путем предотвращения синтеза простаноидов, оказывающих сокращающее действие, и, следовательно его можно использовать для лечения дисменорреи, преждевременных родов и астмы Благодаря его высокой активности ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и/или селективности ингибирования СОХ-2 по отношению к циклооксигеназе-1 (СОХ-1) соединение по изобретению можно также использовать в качестве альтернативы традиционным нестероидным противовоспалительным средствам (NSAID'S), в частности, когда имеются противопоказания применения таких NSAIDS, такие как у пациентов с пептической язвой, гастритом, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом, дивертикул итом или с рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта, кровотечениями в области желудочно-кишечного тракта, расстройствами, связанными со свертыванием крови, включающими анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилию и другие кровотечения (в том числе связанные с пониженной или ослабленной функцией тромбоцитов)/ болезнью почек (например, сниженной почечной функцией) , перед хирургическим вмешательством или при приеме антикоагулянтов, или предрасположенных к астме, индуцируемой NSAID Для лечения любого из этих опосредованных циклооксигеназои заболеваний соединение можно вводить перорально или путем внутривенного вливания Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения СОХ-2 опосредованных заболеваний (как определены выше) могут необязательно включать один или более вышеперечисленных ингредиентов Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального введения, например, в форме таблеток, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров Композиции предназначены для перорального использования и их можно получить любым известным из области техники получения фармацевтических композиций способом, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, корригенты, красители и консерванты, с тем, чтобы обеспечить лекарственные средства с фармацевтически приемлемым видом и вкусом Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток Такие наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующими или дизинтеґрирующими агентами, например, такими, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими агентами, например, такими, как крахмал, желатин или акация, и смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк Другие подходящие композиции описаны в патенте США № 5 474 995 Однако, в виду того, что З-фенил-4- (4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон обладает уникальным набором свойств, включающим длительный полупериод существования, низкую растворимость, высокую 51706 активность, минимум желудочно-кишечных побочных эффектов, было обнаружено, что особую ценность представляют следующие композиции для перорального введения Rapidisc® обладая вышеуказанными свойствами, 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)-2(5Н)-фуранон является особенно подходящим для быстрорастворимой композиции для подъязычного введения Например, благодаря отсутствию желудочно-кишечных побочных эффектов, это средство необязательно принимать с большим количеством воды Подходящие композиции Rapidisc® и способы их получения описаны в патентах США №№ 4 305 502, 4 371 516, 4 470 202, 4 758 598, 4 754 597, 5 046 618 и 5 188 882 - все эти публикации включены в данное описание в качестве ссылки Как было отмечено в разделе «Предпосылки изобретения», авторы настоящего изобретения обнаружили, что 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон обладает удивительной комбинацией свойств Такие активные вещества не только являются сильнодействующими, безопасными и эффективными средствами при небольших пероральных дозах 5 125мг лекарственного средства в сутки, но к тому же обладают полупериодом существования в организме человека достаточно длительным для того, чтобы разовая доза 5 - 125мг активного вещества в сутки обеспечивала эффективное, безопасное противовоспалительное действие в течение 24 часов Такие средства являются особенно полезными для лечения хронических показаний, таких как ревматоидный и остеоартрит, а также болезнь Альцгеймера Уровень дозирования средства 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона составляет от 5 до 125мг на пациента в сутки Количество активного вещества, которое можно объединить с материалом носителя для получения единицы лекарственной формы зависит от субъекта, подлежащего лечению и конкретного способа введения лекарственного средства Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 5 до 125мг активного вещества, в соединении с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может составлять от около 5 до около 95 процентов от общего количества композиции Единица лекарственной формы типично содержит 5, 10, 12,5, 20, 25, 50, 75, 100 или 125мг активного вещества Однако, должно быть понятно, что конкретная доза для каждого конкретного пациента зависит от множества различных факторов, включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения из организма, комбинацию с другими лекарственными средствами, а также вид и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению Для многих пациентов предпочтительная суточная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25 или от 25 до 74мг 8 Для долговременного терапевтического лечения, например, лечения хронических заболеваний, включающий ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, предпочтительная доза составляет от 5 до 50 или от 12,5 до 25мг в сутки В частности, для лечения остеоартрита предпочтительной является доза 5, 10, 12,5, 25 или 50мг в сутки, тогда как для лечения ревматоидного артрита предпочтительно 10, 12,5, 25 или 50мг в сутки Для лечения нехронических показаний, таких как головная боль или постоперационный отек или боль 10, 12,5, 25 или 50мг в сутки являются предпочтительными Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к стандартной единице дозирования лекарственной формы для перорального введения, которая включает от 5 до 50 или от 5 до 22,5мг ингибитора циклооксигеназы, например 12,5 или 20мг или от 12,5 до 25мг В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, при этом указанная композиция приемлема для перорального введения один раз в сутки, композиция включает от 5 до 50 или от 25 до 75мг 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона и фармацевтический носитель В рамках этого аспекта первый тип композиций включает от 5 до 50мг 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона В рамках этого аспекта второй тип композиций включает от 10 до 50мг 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранона В рамках этого типа существует класс композиций, включающих от 5 до 22,5мг 3-фенил4-(4-метилсульфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранона В рамках этого типа существует класс композиций, 'включающих от 12,5 до 25мг 3фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранона В рамках этого типа существует класс композиций, включающих 5, 10, 12,5, 25 или 50мг 3-фенил-4-(4-метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранона Пример 1 Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции Количество на Ингредиент таблетку 25мг ингибитор СОХ-2 79,7мг микрокристаллическая целлюлоза 79,7мг моногидрат лактозы 6мг гид роксипропил целлюлоза 8мг натрий кроскармелоза 0,6мг окись железа 1 мг стеарат магния Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мг получают путем изменения общей массы таблетки и соотношения первых трех ингредиентов Обычно предпочтительным является, чтобы соотношение микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы поддерживалось на уровне 1 1 51706 Пример 1а Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции Количество на Ингредиент таблетку 12,5мг ингибитор СОХ-2 86мг микрокристаллическая целлюлоза 86мг моногидрат лактозы 6мг гид роксипропил целлюлоза 8мг натрий кроскармелоза 0,6 мг окись железа 1 мг стеарат магния Пример 1Ь Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции Количество на Ингредиент таблетку 10мг ингибитор СОХ-2 87,2мг микрокристаллическая целлюлоза 87, 2мг моногидрат лактозы 6мг гид роксипропил целлюлоза 8мг натрий кроскармелоза 0,6мг окись железа 1 мг стеарат магния Пример 1с Композиция таблеток, полученных способом мокрой грануляции Количество на Ингредиент таблетку 5 мг ингибитор СОХ-2 89,7мг микрокристаллическая целлюлоза 89,7мг моногидрат лактозы 6мг гид роксипропил целлюлоза 8мг натрий кроскармелоза 0,6мг окись железа 1 мг стеарат магния Пример 2 Композиция таблеток, полученных прямым прессованием Количество на Ингредиент таблетку 25мг ингибитор СОХ-2 106,9мг микрокристаллическая целлюлоза 106,9мг безводная лактоза 7,5мг натрий кроскармелоза 3,7мг стеарат магния Содержание активного вещества в таблетке от 5 до 125мг получают путем изменения общей массы таблетки и соотношения между первыми тремя ингредиентами Обычно является предпочтительным, когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы поддерживают на уровне 1 1 Пример 2а Композиция таблеток, полученных прямым прессованием Количество на Ингредиент таблетку 12,5мг ингибитор СОХ-2 113,2мг микрокристаллическая целлюлоза 10 113,2мг безводная лактоза 7,5мг натрий кроскармелоза 3,7мг стеарат магния Пример 2Ь Композиция таблеток, полученных прямым прессованием Количество на Ингредиент таблетку 10мг ингибитор СОХ-2 42,5 мг микрокристаллическая целлюлоза 42,5мг безводная лактоза 4мг натрий кроскармелоза 1 мг стеарат магния Пример 2с Композиция таблеток, полученных прямым прессованием Количество на Ингредиент таблетку 5мг ингибитор СОХ-2 45мг микрокристаллическая целлюлоза 45мг безводная лактоза 4мг натрий кроскармелоза 1 мг стеарат магния Пример 3 Композиция твердых желатиновых капсул Количество на Ингредиент капсулу 25мг ингибитор СОХ-2 37мг микрокристаллическая целлюлоза 37мг безводная лактоза 1 мг стеарат магния 1 капсула твердая желатиновая капсула Содержание активного вещества в капсуле от 1 до 50мг получают путем изменения общей массы наполнителя капсулы, а также соотношения первых трех ингредиентов Обычно является предпочтительным, когда соотношение микрокристаллическая целлюлоза моногидрат лактозы поддерживают на уровне 1 1 Пример 4 Раствор для перорального введения Количество на дозу Ингредиент 5мл 50мг ингибитор СОХ-2 до 5мл с полиэтиленоксидом 400 Содержание активного вещества от 1 до 50мг/5мл получают путем изменения соотношения двух указанных ингредиентов Пример 5 Суспензия для перорального введения Количество на дозу Ингредиент 5мл 101мг ингибитор СОХ-2 150мг поливинилпирролидон 2,5мг полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат 10 мг бензойная кислота до 5мл с раствором сорбита (70%) Содержание активного вещества в суспензии от 1 до 50мг/5мл получают меняя соотношение первых трех ингредиентов 11 51706 Пример 6 Раствор для внутривенного вливания Количество на дозу Ингредиент 200мл 1 мл ингибитор СОХ-2 0,2мл полиэтиленоксид 400 1,8мг хлорид натрия до 200мл очищенная воды Исходные материалы Препаративний пример 1 3-(фенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон Стадия 1 2-бром-1-(4(метилсульфонил)фенил)этанон К раствору 197г 4-(метилтио)ацетофенона (ref J Am Chem Soc , 1952, 74, p 5475) в 700мл МеОН и 3500мл CH2CI2 добавляют в течение 30 минут 881 г ММРР После 3 часов выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, и фильтрат промывают 2л насыщенного водного раствора ІЧаНСОз и 1л насыщенного солевого раствора Водную фазу затем экстрагируют 2л CH2CI2 Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, концентрируют и получают 240г 4-(метилсульфонил)ацетофенона в виде белого твердого вещества К охлажденному (-5°С) раствору 174г 4(метилсульфонил)-аиетофенона в 2,5л СНСІз добавляют 20мг АІСІз с последующим добавлением раствора Вгг (40мл) в 300мл СНСІз Затем реакционную смесь обрабатывают 1,5л НгО и отделяют СНСІз Водный слой экстрагируют 1л ЕЮАс Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют Неочищенный продукт лерекристаллизовывают из смеси 50/50 ЕЮАс/гексан с получением 21 Ог титульного соединения в виде белого твердого вещества Стадия 2 3-(фенил)-4-(4(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон К раствору фенилуксусной кислоты (27,4г, 201ммоль) и 2-бром-1-(4(метилсульфонил)фенил)этанона (Стадия 1) (60г, 216ммоль, 1,075 экв) в ацетонитриле (630мл) при 25°С медленно добавляют EtsN (30,8мл, 1,1 экв) Смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и затем охлаждают на ледяной бане Медленно добавляют DBU (60,1мл, 3 экв) После перемешивания на ледяной бане в течение 20 минут реакция завершается и смесь подкисляют 1н HCI (происходит изменение цвета от темно-коричневого до желтого) Затем добавляют 2,4л льда и НгО, смесь перемешивают в течение нескольких минут/ осадок отфильтровывают и промывают НгО, получая 64г неочищенного мокрого продукта Твердое вещество растворяют в 750мл CH2CI2, сушат над MgSO4, фильтруют и к фильтрату добавляют ЗООг силикагеля Растворитель выпаривают почти до сухости (силикагель слегка липкий), остаток наносят сверху на пробку из силикагеля в стеклянной воронке и элюируют 10% ЕЮАс/СНгСЬ, получая после выпаривания растворителя и промывки в ЕЮАс указанное в заголовке соединение (36,6г, 58%) 12 Элементный анализ Вычислено для C17H14O4S С 64,95, Н 4,49, S 10,20 Найдено С 64,63, Н 4,65, S 10,44 Препаративний пример 2 3-(фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил) -2(5Н)-фуранон В стеклянную ампулу емкостью 20мл в атмосфере азота добавляют 1г 2- (4(метилсульфонил) фенил) фенилацетилена (J Am Chem Soc , 1971, 93, р 2979), 20мг Rh4(CO)i2, 1,5г Et3N, 10мл ТГФ и 1мл Н2О, и ампулу помещают в 100-миллиметровый автоклав из нержавеющей стали Реакционную систему три раза промывают струей СО, затем загружают при комнатной температуре и доводят до исходного давления СО 100 атм Реакцию проводят при 100°С в течение 5 часов Затем раствор разбавляют 50 мл бензола и промывают насыщенным солевым раствором и 1 н HCI Бензольный раствор высушивают над Na2SO4 и концентрируют Неочищенные продукты разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью 2 1 ЕЮАс/гексан и получают указанное в заголовке соединение и его изомер Препаративний пример 3 3-(фенил)-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон Стадия 1 2-триметилсилилокси-4-(4(метилтио) фенил)-3, 4-дигидрофуран К охлажденному до -78°С раствору 4бромтиоанизола (3,86г, 19ммоль) в 90мл Et20 по каплям добавляют 1,7М раствор t-BuLi в пентане (38ммоль) Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -78°С, добавляют 3,8г Cul и реакционной смеси дают нагреться до -40°С в течение 30 минут Добавляют раствор 2(5Н)фуранона (1,7г) в 10мл ТГФ После перемешивания в течение 1 часа по каплям добавляют свежеперегнанный раствор TMSCI (2мл) Затем реакционную смесь обрабатывают 2мл EtsN и 50мл насыщенного ІЧаНСОз и экстрагируют 100мл Et20 Слой Et20 сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки Стадия 2 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)фуранон К раствору Pd(OAc)2 (4г) в 100мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям неочищенный продукт со стадии 1 (5г) После 10 часов при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 2 1 гексан/ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение Стадия 3 3-иод-4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)фуранон К раствору продукта стадии 2 (Зг) в 30мл пиридина добавляют Ь (8,7г) Смесь перемешивают в течение 24 часов и затем 13 51706 разбавляют 200мл Et.20, промывают 5н HCI (100мл) и 5н ЫагЗгОз (50мл) Слой Et20 сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение Стадия 4 3-(фенил)-4-(4-(метилтио)фенил)-2(5Н)-фуранон Смесь продукта стадии 3 (4г), PhB(OH)2 (3,7г), Ph3As (0,4г), PdCI2(PhCN)2 (0,4г) в 100мл бензола и 15мл 2н NaOH нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют Et20 (200мл) и смесь промывают 100мл насыщенного ЫаНСОз Органический слой сушат над MgSC^ и концентрируют Остаток очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 4 1 гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения 14 Стадия 5 3- (фенил)-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-2-(5Н) -фуранон К раствору продукта стадии 4 (Зг) в 80мл смеси 10 1 СН2СІ2/Ме0Н добавляют 5,5г ММРР Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем разбавляют 100мл 1 1 смеси гексан/ЕЮАс После фильтрования и концентрирования остаток очищают методом флэш-хроматографии с элюированием 2 1 смесью ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение Использованные сокращения DBU = 1,8-диазабицикло[5 4 0]ундец-7-ен EtsN = триэтиламин ММРР = монопероксифталат магния ТГФ = тетрагидрофуран TMSCI -триметилсилилхлорид ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71