Інфузійний розчин

Інфузійний розчин, що містить хлориди натрію, калію і магнію, розчинник й біологічно активний компонент, який відрізняється тим, що містить як розчинник воду для ін'єкцій, а як 3 розчин «Мафусол» [патент РФ №163004], що містить мас.%: хлориду натрію хлориду калію хлориду магнію фумарату натрію в якості біологічно активного компоненту. Активний компонент - фумарат натрію отримують безпосередньо в процесі приготування інфузійного розчину з розрахункових кількостей фумарової кислоти й їдкого натру. «Мафусол» володіє детоксицируючими властивостями за рахунок нормалізації водноелектролітного балансу й слабкого антигіпоксичного ефекту. Даний інфузійний розчин не нормалізує детоксицируючу функцію печінки. Крім того, відомо, що фумарат натрію володіє токсичністю та його добова норма не повинна перевищувати 6мг/кг ваги [Булдаков А.С. Харчові добавки. Довідник. – Спб., «VG», 1996, с.75]. Відповідно, враховуючи, що зміст фумарату натрію в розчині «Мафусол» складає 1,2-1,4мас.%, а середня вага людини 70кг, то безпечна добова доза такого інфузійного розчину не повинна перевищувати 33мл, тоді як при важких формах інтоксикації (сепсис, опіки, хіміотерапія пухлин) необхідний сумарний добовий об'єм інфузійних розчинів, що вводяться, може досягати декількох літрів. Таким чином, препарат «Мафусол» мало придатний для застосування в інтенсивній терапії і в реанімації зважаючи на потенційну можливість розвитку токсичних явищ в організмі хворого при введенні великих доз інфузійного розчину. Суттєвим недоліком розчину «Мафусол» є його висока осмолярність, що рівна 480490мосмоль/л, яка різко обмежує швидкість інфузії й терапевтичне застосування розчину із-за можливих негативних реакцій організму у вигляді різкого стрибка тиску, спазму судин, набряку легенів й головного мозку при збільшенні швидкості інфузії. Завданням корисної моделі є створення детоксицируючого сольового інфузійного розчину, що володіє антигіпоксичною, антиоксидантною й гепатопротекторною активністю при низькій токсичності та маючи осмолярність, близьку до осмолярності плазми крові. Рішення поставленої задачі досягається тим, що інфузійний розчин, що містить хлориди натрію, калію і магнію, розчинник і біологічно активний компонент, згідно корисної моделі, містить як розчинник - воду для ін'єкцій, а як біологічно активний компонент - натрій, N-метилглюкаміну сукцинат, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Хлорид натрію 0,4-0,6 Хлорид магнію 0,011-0,013 Хлорид калію 0,027-0,033 Натрію, N-метилглюкаміну сукцинат 1,40-1,60 Вода для ін'єкцій Решта. при цьому розчин готують шляхом перемішування компонентів при температурі 3842°С. 30561 4 Інфузійний розчин, що заявляється, в процесі детоксикації організму дозволяє не тільки нормалізувати водно-електролітний баланс, але й 0,55-0,65 суттєво понизити гіпоксію органів й тканин, а також 0,025-0,035 підсилити виділення токсинів клітками печінки 0,005-0,015 (гепатопротекторна активність). 1,2-1,4 Крім того, інфузійний розчин, що заявляється, володіє вираженою антиоксидантною дією, захищаючи мембрани кліток організму від вільнорадикальних частинок, що виникають в процесі інтоксикації. У розчині, що заявляється, гепатопротекторна функція й виражені антигіпоксичні та антиоксидантні дії обумовлені за рахунок використання в якості активного компоненту натрію, N-метилглюкаміну сукцинат, який відомий з євразійського патенту №001099 на винахід «Инъекционное лекарственное средство «Цитофлавин», що має цитопротекторну дію». При цьому інтервал змісту активного компоненту в розчині, що заявляється, експериментально підібраний так, щоб осмолярність розчину була близькою до осмолярності крові й знаходилася в межах 300350мосмоль/л, що дозволяє вводити хворим необхідний об'єм інфузійного розчину. Експериментальні дані, представлені в таблиці 1, показують, що оптимальним є зміст натрію, Nметилглюкамін сукцинат від 1,4 до 1,6мас.%. Крім того, експериментально встановлено, що приготування інфузійного розчину, що заявляється, шляхом перемішування компонентів, необхідно проводити при температурі 38-42°С. При температурі нижче 38°С відбувається суттєве уповільнення розчинення компонентів, що приводить подовженню технологічного процесу приготування розчину. При температурі вище 42°С відбувається погіршення фізико-хімічних показників розчину, що приводить до порушення фізіологічності інфузійного розчину, зокрема, показник осмолярності виходить за допустимі межі, що визначені осмолярністю плазми крові. Таким чином, кількісний і якісний склад інфузійного розчину, що заявляється, був експериментально підібраний так, щоб: - співвідношення іонів калій-натрій-магній було близьким до природної їх концентрації в плазмі крові людини; - осмолярність отриманого розчину була близькою до осмолярності плазми крові; - розчин володів високою детоксицируючою активністю за рахунок проявлення антигіпоксичних, антиоксидантних і гепатопротекторних властивостей. Приклад конкретного отримання інфузійного розчину, що заявляється. Активний компонент натрію, N-метилглюкаміну сукцинат отримують безпосередньо в процесі приготування розчину, що заявляється, шляхом розчинення розрахункових кількостей янтарної кислоти, їдкого натра і N-метилглюкаміну у воді для ін'єкцій при температурі 38-42°С. Наприклад, беруть 5,28г янтарної кислоти, 8,73г N-метилглюкаміну, 1,79г їдкого натра і розчиняють в 900мл води для ін'єкцій, що має 5 температуру 40°С, і перемішують до повного розчинення компонентів. При цьому утворюється розчин активної речовини натрію, Nметилглюкаміну сукцинату. До даного розчину додають 6,0г хлориду натрію, 0,12г хлориду магнію та 0,3г хлориду калію й доводять об'єм розчину до 1000мл водою для ін'єкцій. Загальний час приготування розчину складає 40 хвилин. Розчин фільтрують через стерилізуючий фільтр типу «Сарторіус» й розливають в герметичні ємності об'ємом 200 або 400мл. Одержаний розчин містить 1,50мас.% натрію, N-метилглюкаміну сукцинат, 0,5мас.% хлориду натрію, 0,012мас.% хлориду магнію, 0,03мас.% хлориду калію, воду для ін'єкцій - до 100мас.% й має осмолярність, що становить 320мосмоль/л. Одержаний детоксициручий інфузійний розчин не володіє мутагенною, тератогенною, ембріотоксичною, алергенною й імунотоксичною дією. Гостра токсичність ЛД50 інфузійного розчину, що заявляється, при парентеральному введенні складає 5600мг/кг маси в перерахунку на активну речовину - натрію, N-метилглюкаміну сукцинату, тоді як гостра токсичність активного компоненту препарату «Мафусола» на основі фумарату натрію, складає 640мг/кг маси. Таким чином, препарат, що заявляється, в 8,75 разів менш токсичний в умовах гострого досвіду, ніж «Мафусол». Фармакологічна активність інфузійного розчину, що заявляється, із змістом 1,5мас.% натрію, N-метилглюкаміну сукцинат була вивчена в експериментах в порівнянні з найближчим аналогом - розчином «Мафусол» й з сольовим ізотонічним розчином хлориду натрію, при цьому виявлений широкий спектр фармакологічної активності в поєднанні з низькою токсичністю й хорошою переносимістю. Результати експериментів представлені в таблицях 2-5. Досвід 1. Вивчення ефективності інфузійного розчину, що заявляється, при гострій крововтраті проводили на 64 лінійних щурах Вістар (4 групи по 16 тварин). У тварин всіх груп відбирали кров з серця в об'ємі 10мл. У першій контрольній групі тварин після забору крові терапію не проводили; тваринам 2, 3, 4 груп відразу після забору крові внутрішньочеревно вводили по 5мл відповідно: розчину, що заявляється, розчину «Мафусол» й 0,9% розчину хлориду натрію. За тваринами всіх груп вели спостереження протягом 24 годин після введення препаратів, оцінюючи виживаність кожні шість годин. Ефективність препаратів оцінювали по відсотку виживаності тварин протягом доби. Результати експерименту, представлені в таблиці 2, показують, що максимальна ефективність спостерігалася у розчину, що заявляється, - 24-годинна виживаність при гострій крововтраті у тварин другої групи склала 37,5%, в порівнянні з розчином «Мафусол» - 25,0% й розчином хлориду натрію - 18,75%. 30561 6 Досвід 2. Вивчення детоксицируючої активності інфузійного розчину, що заявляється, проводили на моделі летального отруєння гепатотоксином (чотирихлористий вуглець) на 48 лінійних щурах Вістар, розділених на чотири групи. Чотирихлористий вуглець вводили тваринам в трьох групах щодня в сублетальній дозі 2мг/кг в 2мл фізіологічного розчину підшкірно, четверта група - контрольна. При цьому за дві години до введення гепатоксину, тваринам першої групи вводили розчин, що заявляється, в об'ємі 2мл, в другій групі вводили 2мл розчину «Мафусол», в третій групі вводили 2мл 0,9% розчину хлориду натрію. За всіма групами тварин вели спостереження протягом 10 днів. Через 10 днів оцінювали детоксицируючу активність препаратів по виживаності тварин. Результати експерименту, представлені в таблиці 3 показують, що розчин, що заявляється, надає більш виражену детоксицируючу дію при отруєнні гепатотоксином, ніж розчин «Мафусол» або 0,9% розчин хлориду натрію: відсоток виживаності щурів при введенні розчину, що заявляється, на 14,28% вище, ніж у «Мафусола» й на 28,57% вище, ніж у розчину хлориду натрію. Досвід 3. Вивчення гепатопротекторної й антиоксидантної активності інфузійного розчину, що заявляється, проводили на 46 лінійних щурах Вістар, розділених на чотири групи, яким вводили хлорид амонію внутрішньочеревно одноразово в добовій дозі 125мг/кг (1/3 ЛД50). Загальновідомо, що солі амонію є сильними нейро- й гепатотоксинами, що приводять до змін енергетичного обміну в клітках органів тварини. В першій групі хлорид амонію тваринам вводили в 2мл 0,9% розчину хлориду натрію, в другій групі в 2мл розчину, що заявляється, в третій групі - в 2мл розчину «Мафусол». У четвертій (контрольній) групі тваринам вводили тільки розчин хлориду натрію. За всіма групами вели спостереження протягом 10 днів, відзначаючи кількість тварин, що вижили протягом 7 та 10 днів. У печінці тварин, що вижили, визначали показники, що відображають ступінь її ураження. Всі біохімічні дослідження проводилися по стандартних методиках [Довідник по клінічних лабораторних методах дослідження під ред. Кост Е.А. М., Медицина, 1975]. Одержані експериментальні дані оброблялися методами математичної статистики з використанням критерію Стьюдента й Вилкоксона-Манна-Уїтні при р