Заміщені 3,5-дихлор-2-n-фенилантранілової кислоти, що проявляють протизапальну та аналгетичну активність

960? MIIK6C07F 13/00 Заміщені 3,5-дихлор-2-К-фенилантранілової кислоти, що проявляють протизапальну та аналгетичну активність. Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових хімічних сполук загальної формули: СІ де: Xol: R - 2-СООН; чУ Н №2: R = 3-СООН, які проявляють протизапальну та аналгетичну активність. Пошук нових протизапальних та аналгетичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини. В якості сполук порівняння за хімічною будовою та за фармакологічною активністю використовували вольтарен та анальгін (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1997. -Т.1. -С. 161, 172). За прототип вибраний калієва сіль 4-хлор-5-нітро2-М-(3,4-диметилфенил)-антранілова кислота (МКИ С 07 С 10154, А 61 К 31/195, №1392851). Запропоновані сполуки №1 та №2 у декілька разів перевищують за зазначеними видами активність вольтарен, анальгін та прототип, крім того, описані сполуки значно менш токсичні відповідних сполук. В основу винаходу постановлено завдання по створенню нових хімічних сполук, що проявляють високу протизапальну та аналгетичну активність. Речовини, які заявляються, утворені взаємодією 2,3,5трихлорбензойної кислоти, а також 2- та 3-амінобензойної кислоти у середовищі діметилформамиду. Встановлене завдання вирішується шляхом синтезу нових хімічних сполук - 3,5-дихлор-2-1Ч-(2'-карбоксифенил)-антращлової кислоти (№1) та 2 3,5-дихлор-2->ЦЗ'-карбоксифенил>антранілової кислоти (№2). Отримані сполуки - коричневого кольору порошки, погано розчинні у воді, добре розчинні у етанолі, ДМСО, ДМФА. Структура сполук №1 та №2 підтверджена за допомогою елементного аналізу та 14- спектроскопії. Винахід ілюструється наступним прикладом: Приклад 1: суміш 2,25 г (0,01 моль) 2,3,5-трихлорбензойної та 1,37 г (0,01 моль) 2-амінобензойної кислот, 1,38 г (0,01 моль) безводневого поташу у 50 мл ДМФА в присутності мідного порошку гріють при температурі 160 о 170 С протягом 6 годин, а потім реакційну суміш виливають у воду і підкислюють 10% розчином хлористоводородно! кислоти. Осад що випав відфільтровують, промивають водою, сушать. №1 Вихід 2,59 г СИН9С12Ш4 88%. Т. топлення 222-223°С М.м. 294,14 Розраховано: С, % 57,17, Н,% 3,08, М% 4 J6 Знайдено: С, % 57,12, Н,% 3,02, К% 4,70 14- спектр у КВг, см -1: 3325 (uNH), 1720, 1699 (оСо), 1599 (uc_cX 1293 (uc.NX 703 (uc_CL). Rf: 0,33 (етанол-гексан, 1:2), 0,24 (ацетон-хлороформ-гексан, 1:1:4). Сполука №2 отримана аналогічно. №2 Вихід 2,32 г С14Н9С12Ж>4 79%. Т. топлення 169-172°С М.м. 294,14 Розраховано: С, % 57,17, Н,% 3,08, N,%4.76 Знайдено: С, % 57,10, Н,% 3,04, N,%4,71 14- спектр у КВг, см -1: 3328 (ош), 1720, 1699 (ос=о), 1599 (ис„с), 1293 (uc.N), 703 (OC-CL). Rf: 0,41 (етанол-гексан, 1:2), 0,70 (ацетон-хлороформ-гексан, 1:2:2). Приклад 2: Вивчення протизапальної активності проводилося за методою каррагенінового набряку. (Яковлева Л.В., Зупанец И.А. Использо вание модели каррагенинового отека у мышей при поиске противовоспалительных средств // Деп. в УкрНИИНТИ 07.07.87. -№1908. -Ук. 87). Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 3,5дихлор-2-М-(2'-карбоксифенил)-антранілової кислоти (№1), 3,5-дихлор-2№(3'-карбоксифенил)-антранілової кислоти (№2), прототипу та вольтарену описані у таблиці №1. Таблиця №1. Протизапальна активність і токсичність сполук №1, №2 прототипу та вольтарену. Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ5о, мг/кг ТД = да5о/ДЕ5о Відносний ТІ по вольтарену №1 18,4 >2500 >135,9 >3,02 №2 22,7 >2500 >110Д >2,45 Прототип 11,3 1070 94,7 Вольтарен 8,0 360 45,0 1 2Д 1 Як видно за даними таблиці №1, сполуки №1 та №2 мають виражену антиексудативну дію, а по широчині терапевтичного ефекту перевищують вольтарен у 3,02 та 2,45 рази. По токсичності сполуки мають нижчі показники в порівнянні до прототипу більш ніж у 2 рази, а в порівнянні з вольтареном більш ніж у 6,9 рази. Приклад 3: Вивчення аналгетичної активності проводилося за методою «оцтових корчей» у білих лабораторних щурів масою 150-180 г. Корчи були визвані внутрішньобрюшинним введенням розчину 0,75% оцтової кислоти у дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Сполуки вводилися у дозі 0,02 ЛД50 за ЗО хвилин до ведення дратівника. Підрахунок кількості корчей проводили через 15 хвилин після введення розчину оцтової кислоти протягом ЗО хвилин. Результати вивчення аналгетичної активності та токсичності 3,5дихлор-2-М-(2'-карбоксифенил)-антранілової кислоти (№1), 3,5-дихлор-2М-(3'-карбоксифенил)-антранілової кислоти (№2), прототипу та анальгіну описані у таблиці №2. Таблиця №2. Аналгетична активність і токсичність сполук №1, №2 прототипу та анальгіну. Сполука ДЕ5(Ь мг/кг ДЛ5о> мг/кг ТІ = ДЛ5о/ДЕ5О Відносний ТІ №1 29,7 >2500 84,2 по анальгіну >3,9 №2 43,4 >2500 57,6 >2,6 Прототип Анальгін Аналгетичну активність не проявляє 55 1197 21,8 1 Як видно за даними таблиці №2, сполуки №1 та №2 по аналгетичній дії перевищують анальгін у 3,9 та 2,6 рази, а по токсичності більш ніж у 2 рази. Прототип подібну активність не має зовсім. Таким чином, заявлені сполуки 3,5-дихлор-2-М-(2І-карбоксифенил)антранілова кислота (№1), 3,5-дихлор-2-К-(3'-карбоксифенил)-антранілова кислота (№2) виявляються малотоксичними сполуками, які мають високу протизапальну та аналгетичну активність. Заявлені сполуки можуть знайти застосування у медичній практиці при лікуванні запальних процесів різної етіології, а також середньої сили больових синдромів.