2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність

2- [4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил]-уксусные кислоты или их амиды общей формулы .0 Х-^ V " " Y где у - группа -ОН или NH ; m s 1 или 2j х - водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикалі" х - водород или фтор, причем, х1 - всегда водород, за исключением случая, когда х и х 1 одновременно фтор; х - метокси или трифтсрметил при у - только группа N H a ; m г. 1 или 2 при х - водород или хлор, m - 1 при х - фтор или метоксиу = Ш 5 2 при х -трифторметил или х и х одновременно фтор, или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность. S Од СО 1 13 10397 2 [2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинип] Изобретение относится к новым проэтокси]-ацетамида с выходом 7 3%. Точизводным пиперазина - 2-[4-(дифенилка плавления 119-120 С. метчл)-1~пнперазииип] -уксусным кислоДихлоргидрат, полученный в этанотам оґщеРі формулы 5 л е , плавится при 230 С с разложением. Анализ С 2 1 H 1 7 N,O Z -2HC1. Вычислено, %: С 59,15; Н 6,85; N 9,85; С1 16,63. Найдено, %: С 58,99;Н 6,80; N 9,79; '0 С1 16,46. где у - группа -ОН или -NH J По описанному методу получают слеm = 1 или 2• дующие соединения. х - водород, хлор, фтор, меток2-[2-£4-[(4-хлорфенил)фенилметил]си или трифторметилрадикал; -1-пиперазинил] этокси]-ацетамид. Вых'- водород или фтор, причем, х' - всегда водород, за ис- '-* ход 47%. Точка плавления П 1 - И 2 С (этанол). ключением случая, когда х и Анализ CZ1 H 2 6 C1N 3 O 2 . х' одновременно фтор; Вычислено, %: С 65,02; Н 6,7 і ; х - метокси или трифторметил при N 10,83; С1 9,14. у только группа NH^', 20 Найдено, %: С 64,59; Н 7,00; m - 1 или 2 при х - водород или 'N 10,82; С1 9 , 5 4 . ' хлор; m = 1 при х - фтор или метокси; 2-[2-[2-[4(дифенилметил)-1-пи~ перазинип] отокси]этокси]-ацетамид. m = 2 при х , трифторметил или 25 Полученный сырой продукт используют х и х' одновременно фтор, в таком виде без дополнительной очиили их нетоксичным, фармацевтически стки, для получения соответствующей приемлемым солям. Данные соединения кислоты (пример 2 . 2 ) . проявляют спазмолитическую и антигистаминную активность. 2- [2- [2- [4-[(4-хлорфенил)фенилме~ Цель изобретения - новые производ- Зо тил]-1-пилеразинил]-этокси] э т о к с и ! ные пиперазина, обладающие лучшими ацетамид. свойствами, чем известные структурные 2- [2-[4-[(4-фторфенил)фенилметил]~ аналоги. -1-пиперазинил]этокси]-ацетамид. П р и м е р 1. Получение амидов Выход 54,7%. Точка плавления формулы I (у = N H Z ) . j 105-107 С (ацетонитрил)„ 1.1. Дихлоргидрат 2-[2-[4-(дифеАнализ С 21 H ? 6 FN^O^. нилметил)-1-пиперазинилП STOKCHJ-ацеВычислено, %: С 67,90; Н 7,09; тамида. N 11,31. Б течение 4 ч при 90-120°С нагреНайдено, %: С 6 8 . 3 ; Н 7,40;N 11,21. вают смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- 4Q. Дихлоргиррат 2- [ 2 - [ 4 - [ ( 4 - м е т о к с и фенилметил)-пиперазина, 27,5 г фенил)фенилме гил"]- 1-пиперазинил1эток™ (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетамиси] -ацетамигда. да и 26,5 г безводного карбоната натВыход 20%. Точка плавления 175рия в 120 мл ксилола;затем к смеси 176 С ( а ц е т о н и т р и л ) . добавляют 120 мл бензола, фильтруют Анализ C 2 2 H 2 9 N 3 О 3 '2НС1 45 образующийся остаток и экстрагируют Вычислено, %: С 5 7 , 8 j H 6 , 8 ; і органический слой с разбавленным N 9,2 , С1 1 5 , 5 . раствором хлористоводородной кислоНайдено, %: С 5 7 , 8 ; Н 7 , 2 ; N 9 , 5 ; ты (30 мл концентрированной хлорисС1 1 5 , 9 . товодородной киспоты и 100 мл воды). ^Q 2 - [ 2 - [ 2 - [ 4 [[4-С трифторметил) фенил"] После добавки 40 мл концентрированнофенилметил^-1-пнперазііиил j - э т о к с и " ] го раствора гидроокиси натрия и экстэ т о к с и ] - а ц е т а м и д . Выход 78%. Дихлоррагирования бензолом, промывают бенгидрат плавится при 178-181 С ( а ц е т о зольный раствор водой, высушивают над н-итрил) . безводным карбонатом натрия и выпариАнализ С- И З о Г^П 5 О Ч 2НС1. 55 вают бензол до cvxoro остатка.ОстаВьтчислено, %: С 5 3 , 5 3 ; Н 5 , 9 9 ; ток после выпаривания растирают в N 7 , 8 0 ; С1 1 3 , 1 7 . порошок с этиловым эфиром и оставляНайдено, %: Г 5 1 , 4 7 ; Н 5 s 6 0 ; ют кристаллизоваться. Получают 2N 7 , 8 9 ; СІ 1 3 , 1 0 . З 1310397 2-Г2- [?-Г4-[бис(4-Фторфенил}ме- і Аналич r 2 j H $ o C l N , 0 3 • С,Н 7 0Б'2НС1. Вычислено, %: С 55,27; Н 7,16; тил1-1-пиперазинил_] этокси]] -этоксиЗ~ N 7 , 4 3 ; С1 12,55 С1 О 6 1 Ц 13,22. ацетамид. Выход 90%. Дчхлоргидрат N Найдено, %: С 5 3 , 1 0 , Н 6 , 9 3 , плавится при 188-190 С (ацетонитN 7,18; С1 12,56; С1 О & Ы 18,79. рил) . 5 1.3. 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилАнализ Сгг^гч^гЩ°г' 2HC1. метилі -1-пиперазинил^] этокси])-ацетаВычислено, %: С 54,54; Н 6,17J • МИД. N 8 , 2 9 ; СІ 14,0. Растворяют 2,3 г (0,0057 моль) меНайдено, %: С 5 4 , 0 1 ; Н 6 , 3 8 ; 10 тил 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметилЗN 8 , 0 7 ; С1 13,75. -1-пипераэинил^] этокси]] г ацетата в 1.2. Дихлоргидрат 2 - [ 2 ~ [ 2 - [ 4 - ( д и 100 мл безводного метанола. Охлаждают фенилметил)-1-пиперазинил1 э т о к с и ] этот раствор до 5-Ю С и вводят в н е этокси]] -ацетамида. го аммиак в течение 20 ч . Выпаривают Добавляют 24,2 г (0,53 моль) гид15 растворитель в вакууме, остаток р а с рида натрия в раствор 172,9 г тирают в порошок в эфире и оставляют (0,508 моль) 2-[2-[4-(дифенилметил)кристаллизоваться. Получают 1,2 г -1-пиперазинил] этокси]]-этанола в 2- [2-[*4- [Х4-хлорфенил)фенилметшт_]-1180 мл диметилформамида. После оконпиперазинил]этокси]-ацетамида. чания добавки смесь нагревают до 40 С в течение 30 мин. После охлаж- 20 Выход 54%. Точка плавления 109дения в смесь добавляют за 10 мин 110°С. 60 г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Анализ C 2 l H 2 6 C l N 3 0 2 . Температура реакционной смеси подниВычислено, %: С 65,02; Н 6 , 7 1 ; мается до 40°С и выдерживают эту темN 10,83; С1 9,14. пературу еще 30 мин. Охлаждают, д о Найдено, %: С 6 5 , 1 3 ; Н 6 , 5 9 ; бавляют 30 мл воды и выпаривают до N 10,95; С1 9,54. [сухого о с т а т к а . Остаток взбалтывают Используемый в качестве исходного в 1 л воды и экстрагируют полученную продукта метил 2- [2-[4-Ц4-хлорфенил)суспензию в бензоле. Органическую фафенилметил! -1-пиперазинил]] э т о к с и ] зу высушивают над карбонатом калия и 30 ацетат получают следующим образом. затем выпаривают. Остаток очищают Нагревают с обратным холодильником хроматографией на колонке на двув течение 40 ч при хорошем перемешиокиси кремния (элюант : хлороформвании смесь 87 г (0,30 моль) 1-[(4этанол, 95 : 5) . Полученный продукт хлорфенил) фенилметш^-пиперазина, растворяют в 45 мл этанола, к кото- 35 58 г (0,38 моль) метил (2-хлоррым добавляют 24 мл этанолового ра•этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) створа хлористоводородной кислоты карбоната натрия в 500 мл безводного 5,1 N. ксилола. Охлаждают, фильтруют и промывают Получают 19 г хлоргидрата 2 - [ 2 40 твердое вещество бензолом и отделяют \2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил] промытое твердое вещество. Фильтэтокси]этокси^-ацетамида с выходом 8% рат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке из Точка плавления 196-197°С (ацетодвуокиси кремния. Таким образом п о нитрил). 45 лучают 34 г (выход 27,8%) целевого Анализ 2НС1 сложного метилового эфира. Вычислено, %: С 58,72; Н 7,07; N 8,93; С1 15,07. Анализ C 7 ^ R 2 7 a 3 . Найдено, %: С 58,29; Н 6,83; Вычислено, %; С 65,60; Н 6,70; N 6 N 8,44; С1 15,01. >95. SO По описанному методу получают такНайдено, %: С 63,87; Н 6,55; же дихлоргидрат 2-[2-[2-[4-(4-хлорфе- N 6,59. нил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] Получены также две аддитивные соэтокси] -ацетамида. ли. Данное соединение перекристаллизо- 5 5 Дихлоргидрат (точка плавления вывают в иэопропиловом спирте с од123-125°С). ной молекулой растворителя. Анализ C 2 1 H 2 7 C1N 0^*2НС1. Выход 11%. Точка плавления 100Вычислено, %: С 55,50: Е 6,10: І Ю2°С. 5,89; С1 14,9?. N 1310397 Найдено, її С 55.20: Н 6,23; N 5,65J СІ 13,2. Дималеат (точка плавления 128130°С). Анализ С З Д Н, 5 С1Ы 2 О . Вычислено, %: С 5 6 , 7 0 ; Н 5 , 5 1 ; N 4,41. Найдено, %: С 5 7 , 0 1 ; Н 5 , 2 2 ; . N 4,45. П р и м е р 2. Получение кислот формулы I (у = ОН). 2.1. 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]] -1 -пиперазнншт]] -этоксиу-уксусная кислота. Растворяют 16,8 г (0,0417 моль) метил 2- [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]]- 1-пштеразннил]]этокси]]-ацетата (полученного по примеру 1.3) в 65 мл абсолютного этанола. Добавляют 42 мл 1N этанольного раствора гидроокиси калия. Смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч . Охлаждают и удаляют осадок фильтрацией после промывки этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают досуха. Растворяют в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 10,5 г 2 - [ 2 - [ 4 - [(4-хлорфенил)фенилметил]]-1-пиперазинил]]этокси]-ацетата калия (гигроскопичен). 5 10 (5 20 25 30 Выход 59%. Точка плавления 161163°С. Анализ С232 I в с D В F G Н I J К 4 А 255 В 232 С 386 D 456 2.1 Е 282 3,1 F 339 G 277 Н 116 I 138 J 708 К 942 L 505 М 372 N 161,5 О 506 Р 507 5 30 35 40 7,8 45 Предлагаемые соединения лишены холинергическои активности. Из этой таблицы вытекает, что данные продукты имеют отличную активность относительно бронхоспазм, вызванных соответст- « венно серотонином и гистамином с более заметной избирательностью по отношению к последнему. И напротив,продукты 1, 2, 3 и 4 (не соответствующие изобретению, m = О) оказываются зна- « чительно менее активными. Кроме того, этот тест выявляет то, что определенные соединения, введенные в единственной дозе, обладают 11 ^ 1310397 Смертельная доза (DL 50) . Слабая токсичность предлагаемых * 1030 продуктов была подтверждена измере* > нием DL 50, при введении per os. 3 620 5 Так, для продукта 1 у крысы,, она / составляет 703 мг/кг для крысы~сам4 68,8 ца и 865 мг/кг для крысы-самки. Для мыши для того же самого проВ этом тесте токсичность предлагадукта DL 50 соответственно составляемых продуктов оказывается очень '0 ет 600 мг/кг (мышь-самец) и 752 мг/кг слабой. (мышь-самка). Редактор И.Сегляник 927 12 , Составитель Г.Коннова Техред Н.Глущенко Корректор И.Эрдейи Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4