4н – хіназоліно (2′, 3′: 6,1) піримідо (2, 3-в) 4н – хіназолін – 9, 16 – діон та його 6-заміщені, що проявляють протизапальну та анальгезуючу активність

Изобретение относится к области химии азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно к новым 4Н-хиназоли-но[2',3':6,1]пиримидо[2,3-в]-4Н-хиназолина и его 6-замещенных, общей формулы где R-H, СН3, Вr. проявляющим противовоспалительную и анальгезирующую активность, которые могут найти применение в медицине. В медицинской практике для лечения воспалительных заболеваний (ревматизм, артрит, артроз и др.) применяют бруфен, ортофен, пиримидант. Однако эти препараты имеют ряд противопоказаний (заболевания желудка, печени, почек), могут вызывать аллергические реакции [1]. В основу изобретения поставлена задача создания 4Н-хиназолино-[2',3':6,1]-пиримидо[2,3-в]-4Н-хиназолин9,16-дион и его 6-замещенных, которые представляют собой производные новой гетероциклической системы и являются потенциальными физиологически активными веществами с более высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью и меньшей токсичностью по сравнению с аналогами. Поставленная задача решается синтезом 4Н-хиназолино[2',3':6,1]-пиримидо[2,3-в]-4Н-хинозолин-9,16-диона. Способ получения предложенных соединений заключается во внутримолекулярной циклизации 3-замещенных 2(о-карбоксифенилами-но)-6Н-пиримидо[2,1-в]хиназолона-6 с помощью уксусного ангидрида при нагревании: где R-H, СН3, Вr. Полученные соединения - желтоватые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, спирте и большинстве органических растворителей. Пример 1. 4Н-хииазолино[2',3':6,1] пиримидо[2,3-в]-4Н -хиназолин-9,16-дион. К 3,32 г (0,01 моль)2-(о-карбоксифениламино]-6Н-пиримидо[2,1-в] хиназолинона-6 прибавляют 20 мл уксусного ангидрида м нагревают при 110° в течение 2 часов. Конец реакции определяют с помощью хроматографического анализа. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают. Очищают перекристаллизацией из диметилформамида. Аналогично получают соединение 1, где R-СН3 или R-Br. Свойства соединений представлены в табл. 1. Токсичность описанных соединений изучают на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Установлено, что синтезированные соединения являются малотоксичными веществами (табл. 2). Противовоспалительную активность веществ исследуют на моделях каррагенинового и формалинового отеков, которые вызывают путем субплантарного введения крысам 0,1% раствора каррагенина или 2% раствора формалина. Испытуемые вещества вводят за 30 мин до введения флогогенных агентов в дозе 1/10 ЛД50 (табл. 2). Анальгезирующую активность соединений оценивают на модели термического раздражения ("горячая пластинка") в динамике после внутрибрюшинного введения испытуемых веществ о дозе 1/10 ЛД50 (табл.2). Проведенные экспериментальные исследования позволяют выявить перспективные физиологически активные вещества с выраженной противовоспалительной и анальгезирующей активностью, что указывает на целесообразность продолжения поиска потенциальных нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков в ряду производных 6-замещенных 4Н-хиназолино [2',3':6,1] пиримидо[2,3-в]-4Нхиназолин-9,16-диона.