Спосіб одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти

1. Спосіб одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти, що включає 33395 Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. У змішувач завантажують 37,500 кг ацетилсаліцилової кислоти, 0,750 кг крохмалю, 3,000 кг цукру молочного та ретельно перемішують на протязі 8-12 хв. Одержану суміш зволожують 5,255 кг 5 % спиртового розчину ойдрагіту 3 100 і перемішують протягом 8-12 хв до рівномірного розподілу вологи по усій масі, яку піддають вологій грануляції. Вологий гранулят сушать при температурі не вище 30°С до залишкової вологи 0,3-0,7 %, потім проводять сухе гранулювання. Опудрювання сухих гранул здійснюють сумішшю, яка містить 0,750 кг крохмалю, 0,750 кг аеросилу та 0,435 кг кислоти стеаринової, перемішуючи протягом 15-20 хв до отримання однорідної маси, яку таблетують та обеспилюють. Приклад 2. У змішувач завантажують 37,500 кг ацетилсаліцилової кислоти, 0,750 кг крохмалю, 3,000 кг цукру молочного та ретельно перемішують протягом 8-12 хв. Одержану суміш зволожують 5,255 кг 6% спиртового розчину ойдрагіту S 100 і перемішують протягом 8-12 хв до рівномірного розподілу вологи по усій масі, яку піддають вологій грануляції. Вологий гранулят сушать при температурі не вище 30°С до залишкової вологи 0,3-0,7 %, потім проводять сухе гранулювання. Опудрювання сухих гранул здійснюють сумішшю, яка містить 0,750 кг крохмалю, 0,750 кг аеросилу та 0,435 кг кислоти стеаринової, перемішуючи протягом 15-20 хв до отримання однорідної маси, яку таблетують та обеспилюють. Приклад 3. У змішувач завантажують 37,500 кг ацетилсаліцилової кислоти, 0,750 кг крохмалю, 3,000 кг цукру молочного та ретельно перемішують протягом 8-12 хв, після чого суміш зволожують 5,255 кг 7% спиртового розчину ойдрагіту S 100 і перемішують протягом 8-12 хв до рівномірного розподілу вологи по усій масі, яку піддають вологій грануляції. Вологий гранулят сушать при температурі не вище 30°С до залишкової вологи 0,3-0,7 %, потім проводять сухе гранулювання. Опудрювання сухих гранул здійснюють сумішшю, яка містить 0,750 кг крохмалю, 0,750 кг аеросилу та 0,435 кг кислоти стеаринової, перемішуючи протягом 15-20 ХВ до отримання однорідної маси, яку таблетують та обеспилюють. 5-7 % спиртовий розчин ойдрагіту S 100 готують в 70% спирті етиловому. Вміст основної речовини В таблетках становить 84-86%. Взаємозв’язок та послідовність технологічних операцій заявлюваного способу, підбір режимів та параметрів, а також комбінацій компонентів забезпечують виконання завдання, яке поставлено у винаході. Ацетилсаліцилова кислота - активна речовина об'єкту винаходу, по своїм фізико-хімічним характеристикам та технологічним властивостям відноситься до нестійких речовин, які під час контакту з вологою або водним середовищем гідролізуються та розкладаються, внаслідок чого збільшується вміст саліцилової кислоти як продукту гідролізу. Такі властивості речовини обумовлюють способи її захисту, як, наприклад, це і висушують при температурі 40°С на протязі 6 год. Суху масу гранулюють та таблетують методом прямого пресування. Одержані таблетки покривають кишковорозчинним покриттям. Готують покриття таким чином: змішують ацетофталата целюлозу (АФЦ) або метофталата целюлозу (МФЦ) з лактозою та кислотою стеариновою; готують зволожувач - 25 % розчин желатини з крохмальним клейстером або крохмальний клейстер з розплавом воску, зволожують суміш при перемішуванні, після чого одержану масу гранулюють, сушать при 35-38°С протягом 5 годин, потім знову гранулюють; одержане сухе покриття у вигляді гранул наносять на таблетки-ядра методом напресування (6). До недоліків прототипу слід віднести тривалість, багатостадійність та енергомісткість технологічного процесу за рахунок використання багатокомпонентного складу кишковорозчинного покриття (полімери, ковзні та зв'язуючі речовини, пластифікатори). Застосування такої кількості допоміжних речовин небайдуже для людського організму при тривалому вживанні. В основу винаходу поставлено завдання створення способу одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти шляхом підбору технологічних операцій та комбінацій компонентів у такій послідовності та взаємозв'зку і з такими режимами та параметрами, які б забезпечили спрощення та скорочення термінів проведення технологічного процесу, необхідну біодоступність та стабільність нестійкої діючої речовини без застосування покриття, небайдужого для здоров'я людей при тривалому використанні. Поставлене завдання вирішується тим, що в способі одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти, який включає змішування ацетилсаліцилової кислоти та крохмалю, зволоження суміші, сушіння вологої маси та гранулювання з подальшим таблетуванням, відповідно до винаходу при змішуванні додають цукор молочний, зволоження проводять 5-7 % спиртовим розчином ойдрагіту S 100, гранулювання проводять до сушіння і після сушіння, а одержаний гранулят опудрюють сумішшю крохмалю, аеросилу та кислоти стеринової, причому 5-7 %. розчин ойдрагіту 3 100 готують в 70 % спирті етиловому. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у спрощенні технологічного процесу, скороченні кількості стадій та термінів їх проведення, забезпеченні необхідного рівня біодоступності та стабільності діючої речовини без застосування багатокомпонентного покриття, виключенні допоміжних речовин, небайдужих для здоров'я людей при тривалому використанні. По заявляємому способу одержують кишковорозчинні таблетки ацетилсаліцилової кислоти, яка має протизапальну, жарознижувальну, знеболювальну та протиревматичну дію. Крім того, цей препарат призначають для тривалого застосування як антиагрегаційний засіб для профілактики коронарних та цереброваскулярних розладів ішемічної етиології. 2 33395 зроблено в способі-прототипі -шляхом застосування захисного покриття. Автори винаходу намагались ввести до складу лікарської форми як можна меншу кількість компонентів, що дозволило спростити технологічний процес, зробити його найбільш прийнятним для виробника, а кінцевий продукт лікарський засіб, більш безпечним для споживача. Тому кожний з компонентів є поліфункціональним, виконує декілька завдань. Так, цукор молочний та крохмаль - наповнювачі та розрихлювачі, причому кожний з них не являється інертним структуроутворювачем, а в значній мірі визначає повноту та швидкість всмоктування активної речовини, її стабільність. Введення до складу засобу тільки крохмалю, як це є в прототипі, призводить до зниження міцності таблеток на стирання. При застосуванні тільки цукру молочного таблеткова маса розсипається і такт не відповідає вимогам НТД по міцності таблеток на стирання. Як було сказано вище, ацетилсаліцилова кислота схильна до гідролізу і розкладу внаслідок взаємодії з вологою. Тому застосування крохмального клейстеру як зволожувача суміші компонентів (спосіб-прототип.) було для авторів абсолютно неприйнятним. В результаті досліджень та експериментів було обрано спиртовий розчин полімеру ойдрагіту S 100, який виконує функцію зволожувача таблеткової маси та зв'язуючого компонента, забезпечує кишковорозчинні властивості таблеток ацетилсаліцилової кислоти, являється її солюбілізатором в процесі розчинення таблетки, поліпшуючи її вивільнення. Концентрацію розчину ойдрагіту S 100 встановлено експериментально, її показники значною мірою впливають на стабілізацію, розчинність та вивільнення активної речовини. При підвищенні концентрації полімеру більше 7% виникає ефект зклеювання частинок компонентів, що негативно впливає на однорідність гранульованої маси. При концентрації менше 5 % не виконуються вищеназвані функції цього компонента. При зменшенні концентрації полімеру таблетки, які одержують заявляємим способом, розпадаються в шлунковому соці, тобто втрачається ефект "кишковорозчинності". При підвищеній концентрації полімеру таблетки розпадаються в кишечнику за термін, більший однієї години, що не відповідає фармакопейним вимогам до кишковорозчинних таблеток. Проведення операцій гранулювання таблеткової маси до сушіння і після сушіння (волога та суха грануляції) допомагає стабілізувати діючу речовину без застосування захисного покриття. Застосування комбінованого окладу опудрювальної суміші є необхідною і достатньою умовою для успішного вирішення завдання. поставленого у винаході. Так, введення крохмалю до складу опудрювальної суміші забезпечує необхідний рівень розпадаємості таблеток, а от же і рівень біодоступності активної речовини. Другий компонент опудрювальної суміші - кована речовина аеросил, утворює на поверхні сухих гранул додатковий шар, що запобігає розкладу діючої речовини і в якійсь мірі абсорбує вологу. Кислота стеаринова також є кованою речовиною, але найбільш ефективно вона виконує цю функцію саме у заявляємій комбінаціїї, бо при використанні тільки її не досягається необхідний у даному випадку рівень Кованих та змазуючих властивостей, що проявляються у наявності ефекту підвищення адгезії, налипанні таблеткової маси на прес-інструменти. Це призводить до погіршення механічних та фізичних властивостей таблеток в обсязі пресування, збільшує їх брак по скопам та розшаруванню. Далі в таблиці наводиться порівняльний аналіз заявляємого способу та способупрототипу. Дані порівняльного аналізу свідчать про те, що в заявляємому способі одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти за рахунок удосконалення та оптимізації технології відсутні стадії приготування та нанесення на таблетку сухого кишковорозчинного покриття, що присутнє у способі-прототипі і потребує допоміжних капіталовкладень в апаратурне та сировинне оснащення даного виробництва. Крім того, вміст основної діючої речовини в таблетках ацетилсадіцилової кисло-ти, які одержують заявляємим способом, стано-вить 84 - 86 %, а способомпрототипом - 45 - 50 %, тобто кількість допоміжних речовин, небайдужих для людського організму зменшу-ється у два рази. Таким чином, заявляємий винахід повністю вирішує завдання по створенню високоефективного та економічного способу одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти - стабільних в процесі виробництва, зберігання та застосування, таких, що відповідають основним фармакопейним вимогам, з необхідним рівнем фармако-терапевтичних властивостей. ЛІТЕРАТУРА 1. Авторское свидетельство СССР №1572629, кл. А 61 К 9/20. Опубл. 23.06.90, Бюл. № 23. 2. Авторское свидетельство СССР №1748822, кл. А 61 К 9/16. Опубл. 23.07.92, Бюл. № 27. 3. Авторское свидетельство СССР №1750684, кл, А 61 К 9/22. Опубл. 30.07.92, Бюл. № 28. 4. Авторское свидетельство НРБ (ВG №42032, кл. А 61 К 31/50, Опубл. "Изобретения стран мира", 1988, вып.15, №21, с.2. 5. Патент України №10109 А, кл. А 61 К 9/20. Опубл. Бюл. "Промислова власність", 1996, № 3. 6. Борисенко Ю.Б., Обухова Р.И., Сафиулин Р.М. Новные кишечнорастворимые покрытия, наносимые путем напрессовывания. - Фарма-ция, 1969, № 1, с. 17-20 (прототип). 3 33395 Таблиця Порівняльний аналіз способу-прототипу та заявляємого способу одержання кишковорозчинних таблеток ацетилсаліцилової кислоти Спосіб-прототип Заявляємий спосіб 1. Змішування 90% ацетилсаліцилової кислоти та 10% крохмалю. 2. Зволоження одержаної суміші 3% крохмальним клейстером при перемішуванні. 3. Сушіння вологої маси при 40°С протягом 6 год. 4. Гранулювання сухої маси на ситі з діаметрам отворів 1 мм. 5. Таблетування гранул шляхом прямого пресування. 6. Приготування кишковорозчинного покриття. 6.1. Змішування ацетофталату целюлози (ДФЦ) або метофталату целюлози (МФЦ) з лактозою та кислотою стеариновою. 6.2. Приготування зволожувача (25 % розчин желатини з крохмальним клейстером або крохмальний клейстер, що містить розплав воску). 6.3. Зволоження суміші при перемішуванні. 6.4. Гранулювання вологої маси. 6.5. Сушіння вологого грануляту при 35-38°С протягом 5 год. 6.6. Гранулювання сухого грануляту. 6.7. Нанесення сухого кишковорозчинного покриття на таблетки-ядра методом напресування. 1. Змішування ацетилсаліцилової кислоти, крохмалю та цукру молочного. 2. Зволоження одержаної суміші спиртовим розчином ойдрагідрату S 100 при перемішуванні. 3. Гранулювання вологої маси. 4. Сушіння вологих гранул при 30°С. 5. Гранулювання сухого грануляту. 6. Опудрювання сухих гранул сумішшю аероcилу, крохмалю та кислоти стеаринової. 7. Таблетування гранул. Місткість основної діючої речовини - 84-86 %. Місткість основної діючої речовини - 45-50%. ____________________________________________ ДП “Український інститут промислової власності” (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4