Фармацевтична композиція у формі капсул протисудомної дії

Фармацевтична композиція у формі капсул протисудомної дії, що містить активну речовину та фармацевтично прийнятні носії, яка відрізняється тим, що як активну речовину використовують субстанцію дибамк, а як фармацевтично прийнятні носії використовують крохмаль картопляний, натрію кроскармелозу, тальк, кальцію стеарат, лактозу моногідрат, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: субстанція дибамк 75,0-92,0 лактоза моногідрат 3,0-7,0 крохмаль картопляний 3,0-7,0 натрію кроскармелоза 0,7-1,2 тальк 1,5-1,8 кальцію стеарат 0,5-1,5. (19) (21) u200802090 (22) 18.02.2008 (46) 25.06.2008, Бюл.№ 12, 2008 р. (72) НІКОЛАЙЧУК НІНА ОЛЕКСІЇВНА, UA, ГЕОРГІЯНЦ ВІКТОРІЯ АКОПІВНА, U A, ГЛАДУ Х ЄВГЕНІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, U A, ГРУБНИК ІГОР МИХАЙЛОВИЧ, U A, ТРУНОВА ТЕТЯНА ВАЛЕРІЇВН А, UA, КРУТСЬКИХ ТЕТЯНА ВАСИЛІВН А, U A, БЕВЗ НАТАЛІЯ ЮРІЇВН А, U A (73) НІКОЛАЙЧУК НІНА ОЛЕКСІЇВНА, UA, ГЕОРГІЯНЦ ВІКТОРІЯ АКОПІВНА, U A, ГЛАДУ Х ЄВГЕНІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, U A, ГРУБНИК ІГОР МИХАЙЛОВИЧ, U A, ТРУНОВА ТЕТЯНА ВАЛЕРІЇВН А, UA, КРУТСЬКИХ ТЕТЯНА ВАСИЛІВН А, U A, БЕВЗ НАТАЛІЯ ЮРІЇВН А, U A 3 33500 4 Він містить активні речовини: анальгін, бромід і пляний, натрію кроскармелозу, тальк, кальцію стедопоміжні речовини крохмаль картопляний, натрію арат, лактозу моногідрату при наступному співвідгідрокарбонат, тальк, лактозу, магнію стеарат і ношенні компонентів, мас. %: кальцію стеарат при необхідності при певному субстанція дибамк 75,0-92,0 співвідношенні інгредієнтів. Цей винахід беремо за лактоза моногідрат 3,0-7,0. прототип. крохмаль картопляний 3,0-7,0 До причин, що перешкоджають в аналогах натрію кроскармелоза 0,7-1,2 одержанню технічного результату, якого досягатальк 1,5-1,8 ють в засобі, що заявляється, слід віднести те, що кальцію стеарат 0,5-1,5 якісний і кількісний склад цих засобів не дозволяє Технічний результат, якого досягають при у достатній мірі підвищити рівень та розширити здійсненні корисної моделі, полягає у створенні спектр їх специфічної активності, забезпечити зрузасобу для поліпшення інтеграційної діяльності чність застосування, знизити або виключити негаголовного мозку з таким якісним і кількісним склативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечуєтьдом компонентів, який би забезпечив підвищення ся комплексний вплив на організм хворого та рівня та розширення спектра специфічної активнодосягається оптимальна безпека при застосуванні сті, зручність застосування, знизив або виключив препарату. негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпеНа основі послідовного синтезу симетричних чується комплексний вплив на організм хворого та та несиметричних арил(алкіл)амідів малонової досягається оптимальна безпека при застосуванні кислоти та вивчення їх фармакологічної активності препарату. створено комбінаторну бібліотеку речовин з проКорисна модель здійснюється наступним читисудомними властивостями, розроблено та удоном. сконалено методи їх синтезу. Визначено найбільш Субстанцію дибамк подрібнюють на мікро ефективні речовини, серед яких виділено субстанмлині. Відважують дибамк, крохмаль картопляний, цію для проведення доклінічних випробувань. натрію кроскармелозу, лактозу моногідрат, кальВстановлено фізико-хімічні параметри молекул цію стеарат, тальк. Сировину просіюють. синтезованих речовин, проведено їх ста тистичну Готують зволожувач 5% крохмальний клейсобробку з метою визначення закономірностей зв'ятер, за всіма правилами. Змішування і грануляцію зку "структура-протисудомна активність", встановінгредієнтів проводять в змішувачі-грануляторі. лено найбільш цінні прогностичні фактори. Просіяний дибамк, лактози моногідрат, натрію В результаті цілеспрямованого пошуку протикроскармолозу та крохмаль картопляний завантасудомних засобів серед арил(алкіл)амідів малоножують в змішувач-гранулятор. Перемішують прової кислоти розроблено новий оригінальний лікартягом 10±1 хвилин. Одержану суміш зволожують ський засіб з цієї фармакологічної групи – N,N’крохмальним клейстером при постійному перемідибензиламід малонової кислоти (Дибамк). Для шуванні. Ведуть перемішування до рівномірного найбільш перспективної субстанції - Дибамк - пророзподілу вологи і отримання однорідної маси Воведено поглиблені доклінічні дослідження, вивчелогу масу піддають гранулюванню через сито з но фізико-хімічні та хімічні властивості, з урахурозміром отворів (2,5±0,5)мм. Проводять сушку ванням яких проведено стандартизацію субстанції вологої маси, фракціонування та опудрювання та лікарської форми - капсул. гранул сумішшю тальку, кальцію стеарату. ОдерАктивною речовиною корисної моделі, що зажаною капсульною масою заповнюють тверді жеявляється є субстанція дибамк, що проявляє вилатинові капсули з кришкою по 0,58г. Наповнені ражену протисудомну дію. Ме ханізм його дії полякапсули фасують в контурну чарункову упаковку, гає в пригніченні активності рухови х зон кори та що складається з плівки полівінілхлоридної і фопідкірки головного мозку, гальмує передачу збульги алюмінієвої друкарської лакованої. дження в синапатичних кантатах рухови х зон кори, У таблиці наведений склад отриманих таблезбільшує вміст в ЦНС ендогенного гальмівного ток і рецептури інших складів у межах заявлених медіатору ГАМК. інтервалів. Хімічна субстанція дибамк розроблена в НаціПриведені дані переконливо свідчать, що диональному фармацевтичному університеті. бамк має широке клінічне визнання в теперішній В основу корисної моделі поставлено завданчас. Перспективним є створення високоефективня створення фармацевтичної композиції у формі ної дозованої лікарської форми на основі дибамку. капсул протисудомної дії з таким якісним і кількісСаме це визначило завдання, що поставлене у ним складом компонентів, який би забезпечив підкорисній моделі. вищення рівня та розширення спектра специфічної Якісний та кількісний склад заявляемого засоактивності, зручність застосування, знизив або бу повністю вирішує поставлене у корисної моделі виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого завдання по створенню високоефективного засобу забезпечується комплексний вплив на організм для поліпшення інтеграційної діяльності головного хворого та досягається оптимальна безпека при мозку. застосуванні препарату. Кількісний вміст діючої речовини - дибамк, в Поставлене завдання вирішується тим, що у заявляемому засобі обумовлений необхідним рівфармацевтичній композиції, що містить активну нем його специфічної активності. При кількості речовину та фармацевтичне прийнятні носії, згідно речовини менше заявляємих значень цей рівень з корисною моделлю, як активну речовину викорине є достатнім. Застосування дибамку більше застовують субстанцію дибамк, а як фармацевтичне являємих значень не призводить до значного підприйнятні носії використовують крохмаль картовищення рівня специфічної активності, може ви 5 33500 6 кликати алергічні реакції, а також приводить до отрут, необхідних для розвитку відповідних фаз порушень структурно-механічних властивостей епілептиформного нападу у тварин. При цьому на лікарської форми - капсул. моделі «коразолового титрування» дибамк є актиПри створенні капсул на основі дибамку вравнішим за фенобарбітал у 1,89 рази. Що стосуєтьховували його фізико-хімічні та технологічні власся стрихнінових судом, то здатність захищати твативості. Проведені дослідження показали, що в рин від них є досить нечастою серед речовин, технології одержання капсул необхідно використоілюстрацією чого є дія фенобарбіталу, який діє на вувати метод вологого та сухого гранулювання, а рівні контролю. Дибамк здатний підвищувати дозу як допоміжні речовини застосовувати крохмаль стрихніну, яка викликає судоми, у порівнянні з конкартопляний, натрію кроскармелозу, тальк, кальтролем у 2 рази. Таким чином встановлено, що цію стеарат, лактоза або їх речовини-аналоги. досліджуваний препарат володіє вираженим антаПри приготуванні капсульної маси з кількістю гонізмом судомним отрутам - коразолу та стрихніструктуроутворюючих компонентів (крохмаль карну. топляний, лактоза) меншою, ніж було встановлено Результати експериментальних досліджень експериментальне, така маса утворюється неміцсвідчать про те, що фармацевтична композиція ною, внаслідок чого вона не відповідає вимогам має здатність оптимізувати функціональний стан нормативно-технічної документації по плинності. центральної нервової системи при різноманітних її При наявності структуроутворюючи х елементів у порушеннях. Препарат виявляє антигіпоксичну кількості більшій, ніж визначено експериментальактивність, перешкоджає розвитку порушення нане, капсули одержують занадто міцними і вони не вчання та пам'яті, зменшує токсичність гексеналу, відповідають вимогам нормативно-технічної докукоразолу та тіосемікарбазиду; має помірну антиагментації по розпаданню. ресивну дію, зменшує прояву синдрому відміни Натрію кроскармелоза є високомолекулярною після тривалого застосування бенздіазепинових сполукою гідрофільного характеру, у складі капсул транквілізаторів, покращує поведінку після стресу, виконує функції розпушуючої речовини, внаслідок нормалізує інтеграційні функції мозку. швидкого водопоглинення протікає набухання її По параметрах гострої токсичності досліджучасток. При наявності в капсулах натрію кроскарваний препарат відноситься до практично нетокмелози у кількості меншій, ніж визначено експерисичних речовин: ЛД50 для мишей і щурів при внутментальне, капсули не відповідають вимогам норрішньошлунковому введенні склала >10г/кг. мативно-технічної документації по розпаданню. Результати вивчення хронічної токсичності поБільша її кількість недоцільна, бо призводить тільказали, що пероральне введення засобу щурам ки до збільшення ціни на кінцевий продукт - готопротягом 6-ті місяців в дозах 0,2г/кг та 2г/кг (по вий лікарський засіб. субстанції) не виявляє токсичного впливу на функНаявність змащуючої речовини - кальцію стеції життєво важливих органів (загальний стан, поарату (та його речовин-аналогів) у заявляємій ківодження, на електрофізіологічну активність міолькості сприяє створенню пластичної гранично карду, функціональний стан ЦНС, показники змащуючої плівки на поверхні гранул. Більша за периферичної крові, метаболічну активність печінвизначену кількість кальцію стеарату внаслідок ки і міокарду, функцію виділення нирок). Також гідрофобних його властивостей сприяє погіршензасіб не виявляє місцевоподразнювальної, алергіню розпадання та зменшенню сипкості маси для зуючої дії, негативного впливу на процеси спермакапсулювання. Менша за визначену кількість тогенезу і не проявляють ембріотоксичної, тератокальцію стеарату зменшує плинність капсульної генної дії. маси, що призводить до погіршення однорідності Результати клінічних досліджень повністю підмаси одержаних капсул. твердили і доповнили експериментальні дані доТальк введено до складу засобу, що заявляклінічних досліджень. Засіб застосовують при асється з метою покращення плинності грануляційтенічному та астенічно-депресивному стані ної маси, вирівнювання шорсткої поверхні часток її соматогенного і психогенного генезу, енцефалопакомпонентів. За рахунок обволікування їх дрібнотіях різноманітного генезу, стресорному стані, цесферичними частками тальку вони набувають ребральному атеросклерозі в поєднанні з гіпертобільш округлих форм, забезпечуючи при цьому нічною хворобою. більш рівномірну сипкість маси. Кількість тальку Таким чином, доклінічні і клінічні дослідження більша, ніж 1,8%, відповідно, призводить до погірпідтвердили, що заявляємий лікарський засіб має шення сипкості внаслідок значного збільшення широкий спектр і високий рівень специфічної фароб'ємної поверхні часток. макологічної активності, зручний і простий у застоДосліджено вплив дибамку та фенобарбіталу суванні, не викликає побічних явищ, внаслідок чого на судоми, викликані коразолом та стрихніном. забезпечується комплексний вплив на організм Результати дослідження представлені в табхворого та досягається максимальна безпека залиці 2. Судоми викликали внутрішньовенним ввестосування препарату, що цілком підтверджує виденням 1% розчину коразолу вручну з постійною конання поставленого у корисної моделі завдання швидкістю (метод коразолового титрування), а - створення високоефективного засобу для поліптакож внутрішньовенним введенням стрихніну (по шення інтеграційної діяльності головного мозку. типу коразолового титрування). Композиція виконана у формі капсул і придатна Результати досліджень, наведені у таблиці , для безпечного тривалого вживання. Композиція свідчать, що обидві речовини дибамк та фенобартехнологічна в умовах промислового виробництва бітал в значній мірі збільшують дози судомних при використанні стандартного обладнання. 7 33500 8 Таблиця 1 1 Склад таблетки субстанція дибамк лактоза моногідрат (гранулак 200, НТД фірми "Meggle Gmbh") крохмаль картопляний ГОСТ 7699-78 натрію кроскармелоза НТД фірми "J. Rettenmajer & Sohne" тальк ВФС 42-2550-95 кальцію стеарат ТУ У 2294.2814.003-200 72,0 2 Кількісний склад таблетки, % 80,0 3 95,0 2,0. 2,0 5,0. 5,0 8,0. 8,0 0,5 1,3 0,3 1,0 1,6 1,0 1,5 1,9 1,7 Таблиця 2 Препарат Контроль ФЕНОБАРБІТАЛ ДИБАМК Доза коразолу для виникнення судом, мг/кг 96,0±10,7 151,8±21,3 286,7±17,8 Комп’ютерна в ерстка А. Крижанівський Доза стрихніну для виникнення судом, мг/кг Підписне 5,89±0,47 5,34±0,22 11,75±1,38 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601