Спосіб синтезу n-заміщених ендо-8,екзо-9-дигідроксі-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]деканів

Спосіб синтезу N-заміщених ендо-8,екзо-9дигідроксі-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]деканів, який 3 34693 Найбільш близьким до об’єкта, що заявляється (прототип) є відомий двостадійний спосіб синтезу N-(м-толіл)-ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло-[5.2.1.02,6]декану (VIII) [7] на основі іміду (IX) біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,ендо-2,3дикарбонової кислоти. Перелік операцій способу включає епоксидування сполуки (IX) надлишком (2 екв.) пероксимурашиної кислоти, яка отримана in situ при температурі 25°С. Кристалічний епоксиімід (X) кип’ятять в середовищі абсолютного діметоксиетану з алюмогідридом літію (мольне співвідношення реагентів 1:5) до завершення реакції за даними тонкошарової хроматографії (ТШХ). Цільовий продукт (VIII) очищують за допомогою хроматографії в кононці, яка заповнена сілікагелем. Недолік описаного способу полягає в необхідності використання на останній стадії (відновлення епоксиіміду (X)) великого (п’ятикратного) мольного надлишку алюмогідриду літію, а також проведення реакції в досить жорстких умовах при температурі кипіння діметоксиетану (81°С), що підвищує вірогідність альтернативного перебігу процесу. NH N N H NH2 V X Y NH N (CH2) n N H NH2 VI N OR VII 4 O HO 5 моль LiA1H4 2 екв. HCO 3H O CH3 HCO H, 250 C, 99% 2 O N O 10 HO HO O NR 8 THF, 660С 80-90% 16-24год. 1 9 3 моль LiAlH4 XIа-д N 2 7 6 3 5 OH Іа-д 4 NR CH 3 CH3 X В основу корисної моделі поставлено задачу розробки нового більш зручного способу синтезу сполук ряду ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]-декану, який дозволить розширити ряд амінів згаданої групи і розширити можливості синтетичних підходів до цієї важкодоступної групи сполук. Поставлена задача вирішується новим способом синтезу амінів (Іа-д). N-алкіл(арил)-заміщені еидо-8,екзо-9-дигідрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6] декани вказаної загальної формули одержують в одну стадію відновленням трансдигідроксиімідів (ХІа-д) 2.9-3.1 молями алюмогідриду літію в киплячому абсолютному тетрагідрофурані (66°С). Реакцію проводять протягом 16-24 годин під контролем ТШХ. Продукти піддають хроматографічному очищенню в колонці, заповненій оксидом алюмінію. O OH O IX OH ДМЕ, 810С 94% N XIII HO COO H 3NR ' О ОН XII R=CH3 (a), C 3H7 (б), CH 2Ph (в), Цикло-С 6Н11 (г), 4-СН3С6Н4 (д). Синтезовані сполуки є кристалічними або маслоподібними речовинами, що малорозчинні у воді і добре розчинні в етанолі або хлороформі. Для доказу будови та складу зазначених сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ІЧ-спектроскопія, спектроскопія ЯМР 1Н та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. До переваг запропонованого в цій заявці способу синтезу ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]деканів (Іа-д) можна віднести наступні: - зменшення кількості стадій та пом’якшення умов синтезу; - зменшення мольного надлишку відновника (LiAlH4); - великий вихід амінів (80-90%) через високу селективність процесу. Запропонований спосіб синтезу здобуває особливу актуальність у зв’язку з нещодавно розроб 5 34693 леним нами простим методом отримання трансдигідроксиімідів [8] на основі доступних солей екзо-2-гідрокси-5-оксо-4-оксатрицикло[4.2.1.0 3,7 ]нонан-ендо-9-карбонової кислоти (XII, R' = Alk, Aryl). Синтез N-метил-ендо-8,екзo-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декану (Іа) (приклад). У колбу ємністю 100мл, що обладнана магнітною мішалкою і зворотним холодильником, поміщали суспензію 0,228г (6 ммоль) алюмогідриду літію в 40мл абсолютного тетрагідрофурану, додавали при перемішуванні 2 ммоль відповідного трансдигідроксиіміду (ХІа). Реакційну масу перемішували при кип’ятінні на протязі 16 годин до закінчення реакції (дані ТШХ), далі суміш повільно обробляли крижаною водою при охолодженні, гідроксиди літію й алюмінію відфільтровували, органічний шар відокремлювали, висушували сульфатом магнію, осушувач відфільтровували. Після видалення розчинника в вакуумі, продукт піддавали хроматографічному очищенню в колонці, заповненій оксидом алюмінію (співвідношення маса продукту : маса сорбенту - 1:50), використовуючи як елюент діетиловий етер, а також його суміш з 2-пропанолом у співвідношенні 1:1. Вихід сполуки (Іа) 0,30г (88%), т.кип. 94-96°С (1мм.рт.ст.), R f 0,10. ІЧ-спектр, см-1: 3381, 2948, 1358, 1084, 1049. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 8,88 уш.с (1Н, ОН), 3.72 уш.с (1H, Н8), 3,68с (1Н, Н9), 3,08д (1Н, Н5а, 2J 5a, 5b9.9), 2,97д (1Н, Н3а, 2J 3a,3b 10,4), 2,58м (1H, Н2), 2,43м (1Н, Н6), 2,23с (3Н, СН3), 2,22м (1Н, H1), 2,13м (1Н, Н7), 2,00д.д (1H, H3b, 3J3b,2 8,5), 1,88д.д (1Н, H5b, 3 J5b,67.1), 1.79 д (1Н, H10s), 1 .23 д (1Н, H10a, 2J10s,10a 10.4). Знайдено, мас. %: С 63.94; Н 8.85; N 8.22. C9H15NO2. Обчислено, мас. %: С 63.91; Н 8.88; N 8.28. Аналогічно синтезовано наступні сполуки: N-пропіл-ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декан (Іб). Вихід 0.36г (85%), маслоподібна речовина, Rf 0.14. ІЧ-спектр, см -1: 3415, 2970, 1470, 1360, 1280, 1095, 1060, 1030. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 3.78 с (1Н, Н8), 3.78 с (1Н, H9), 3.25 д (1Н, H5a, 2J5a,5b9.9), 3.12 д (1H, H3a, 2J3a,3b 10.8), 2.63 м (1Н, H2), 2.47м (1Н, H6), 2.36 т (2H, CH 2), 2.28 м (1H, H 7), 2.19 д (1H, H 1, 3J 1,2 5.7), 2.01 д.д (1Н, H3b, 3J 3b,2 8.9), 1.95 д.д (1Н, H 5b, 3 J5b,6 7.6), 1.85 д (1Н, H10s), 1.50 м (2Н, CH2), 1.31 д (1H, H10a, 2J 10s,10a 9.9), 0.92 т (3H, CH3). Знайдено, мас. %: N 6.72. C12H21NO2 . Обчислено, мас. %: N 6.64. N-бензил-eндo-8,екзo-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декан (Ів). Вихід 0.41г (80%), т.пл. 115-117°С, Rf 0.12. ІЧ-спектр, см -1: 3379, 2959, 2943, 1358, 1345, 1082, 1049, 821. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 7.32-7.24 (5Н, Наром ), 3.78 уш.с (1Н, Н8), 3.74 д, 3.37 д (2Н, СН2, 2J3a.3b 12.4), 3.68 с (1Н, Н9), 3.22 д (1Н, Н5а, 2J5a,5b 10.2), 2.93 д (1Н, H3a, 2J3a,3b 10.7), 2.63 м (1Н, Н2), 2.50 м (1Н, Н6), 2.26 м (1Н, Н7), 2.14 д (1Н, Н1, 2J1,2 5.7), 2.10 д.д (1Н, H3b, 3J3b,2 7.7), 2.08 д.д (1H, Н5b, 3J5b,6 7.4), 1.84 д (1Н, H10s), 1.29 д (1Н, Н10а, 2J10s,10a 10.4). Знайдено, мас. %: С 74.17; Н 8.07; N 5.47. C16H21NO 2. Обчислено, мас. %: С 74.13; Н 8.11; N 5.41. 6 N-циклогексилен-ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декан (Іг). Ви хід 0.41г (81%), т.пл. 90-93°С, Rf 0.23. ІЧ-спектр, см -1: 3365, 3270, 2945, 1450, 1360, 1270, 1122, 1095, 1060, 1030, 885. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.ч. (J, Гц): 3.78 уш.с (1Н, H8), 3.77 с (1Н, Н9), 3.38 д (1Н, H5а, 2J5a,5b9.5), 3.21 д (1Н, H3a, 2J3a,3b 10.5), 2.62 м (1Н, Н2), 2.48 м (1Н, Н6), 2.28 м (1Н, Н7), 2.19 д (1Н, Н1, 3J1,2 5.7), 2.11 д.д (1Н, H3b , 3J 3b,2 8.7), 2.06-1.88 (4Н, Нцикл), 1.97 д.д (1Н, H5b, 3J5b,67.2), 1.83 д (1Н, H10s), 1.77-1.71 (2Н, Нцикл), 1.62-1.54 (1Н, Нцикл), 1.31 д (1Н, H10а, 2J10s,10a 10.7), 1.26-1.16 (4Н, Нцикл). Знайдено, мас. %: С 71.80; Н 10.03; N 5.65. C15H25NO2. Обчислено, мас. %: С 71.71; Н 9.96; N5.58. N-n-толіл-ендо-8,екзо-9-дигідрокси-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декан (Ід). Вихід 0.47г (90%), т.пл. 165-166°С, Rf 0.42. ІЧ-спектр, см -1: 3338, 3308, 2960, 2936, 1618, 1516, 1364, 1242, 1148, 1050, 810. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 7.07 д (2Н, Наром ), 6.76 д (2Н, Наром ), 4.59 уш.с (1Н, ОН), 3.93 д (1Н, H5a, 2J5a,5b 8.4), 3.83 д (1H, Н8, 3J 8,7 3.9), 3.71 с (1H, Н9), 3.65 д (1Н, Н3а, 2J3a,3b 9.6), 2.81 м (1Н, Н2), 2.76 д.д (1Н, H3b), 2.64 д.д (1Н, H5b), 2.63 м (1Н, Н6), 2.39 м (1Н, Н7), 2.29 м (1H, Н1), 2.27 с (3Н, СН3), 1.87 д (1H, H10s), 1.37 д (1Н, Н10а, 2J10s,10a 10.5). Знайдено, мас. %: С 74.20; Н 8.07; N 5.43. C16H21NO 2. Обчислено, мас. %: С 74.13; Н 8.11; N 5.41. В ІЧ-спектрах сполук (Іа-д) відсутні смуги поглинання карбонільних груп і є інтенсивні смуги поглинання гідроксильних груп в області 34153270 см -1. В спектрах ЯМР 1Н сполук (Іа-д) містяться два сигнали в одній області поля (3.68-3.83 м.ч.), які відносяться до резонансу протонів при вуглецевих атомах, які несуть гідроксильні групи. Мультиплетність сигналів (дублет і синглет) є наслідком їх різних просторових орієнтацій відносно вуглецевого каркасу. Приведені дані дозволили приписати розташовані в слабкому полі сигнали протонам Н8 і Н9. Для всі х сполук характерний незвичайний резонанс протонів метиленових гр уп при атомах С 3 і С5. Протони кожної з метиленових груп нееквівалентні (Dd 0.83-1.41 м.ч.) і відрізняються друг від др уга як значенням хімічних зсувів, так і віцинальних КССВ. Ці розходження визначаються присутністю гідроксильної групи в ендообласті каркасу і пов’язані зі зміною конформації системи, що призводить також до нееквівалентності сигналів протонів Н 2 і Н6, H1 і Н7. В спектрах ЯМР 1Н трициклічних дигідроксиамінів (Іа-д) є всі необхідні сигнали замісників біля атому нітрогену. ІЧ-спектри реєстрували на спектрометрах UR20 і Paragon 500 FT-IR (фірми Perkin Elmer) в області 4000-400см -1 для зразків твердих сполук у таблетках броміду калію, а для маслоподібних - у тонкій плівці між склами з броміду калію. Спектри ЯМР 1Н записували на радіоспектрометрі Varian VXR з робочою частотою генератора 300МГц для розчинів речовин у дейтерохлороформі з використанням ТМС як внутрішнього стандарту. Контроль за ходом реакцій і чистотою синтезованих сполук здійснювали методом ТШХ на пластинках Silufol UV-254, елюент - діетиловий етер, проявник - пари йоду. Елементний аналіз виконували на аналізаторі Carlo Erba. 7 34693 Література: 1. Rice L.M., Grogan C.H., Reid E.E. Hypotensive Agents. IV. H ydrogenateed Dialkylaminoalkyl Isoindole Derivatives// J. Am. Chem. Soc. - 1953. - Vol. 75, №10.-P. 4911-4913. 2. Пат. 3084167 США. (кл. 260-319) Isoindoles// Rice L.M. Заявл. 09.12.54; Опубл. 02.04.63// Chem. Abstr. - 1963. - Vol. 59. - 9991g. 3. Rice L.M., Grogan C.H., Reid E.E. Hypotensive Agents. V. H ydrogenated Bis-isoindole Quaternary Salts// J. Am. Chem. Soc. - 1955. - Vol. 77, №2. - P. 616-620. 4. Пат. 3415842 США. (кл. 260-326.1) NGuanidino (alkyl) isoindoles// Mizzoni R.H., Mall R.P. Заявл. 17.01.62; Опубл. 10.12.68// Chem. Abstr. 1969. - Vol. 70. - 47293h. 5. Пат. М1701 Франция. Azanonene antihypertensive// Rathgeb P., Surber W., Schweizer Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 8 А. Заявл. 03.02.61; Опубл. 18.03.63// Chem. Abstr. 1963. - Vol. 59. - 11455c. 6. Заявка 15540 Япония. (16 E 33) N-Alkoxy3,6-methano-4-tetrahydroisoindoline derivatives// Toyoshima S., Hamano H. Заявл. 12.10.65; Опубл. 28.08.67// Chem. Abstr. - 1968. - Vol. 68. - 95681р. 7. Структура продуктов восстановления N-(мтолил)-екзо-2,3-эпоксибицикло-[2.2.1]гептанэндо,эядо-5,6-дикарбоксимида алюмогидридом лития// Л.И.Касьян, О.В.Критик, А.О.Касьян, И.Н.Тарабара// Журн. орган, химии. - 2004. - Т.40, вып.12. - С.1878-1879. 8. Пальчиков В.А., Тарабара И.Н., Касьян Л.И. Новый способ получения транс-имидодиолов норборнанового ряда// Журн. орган, химии. - 2007. Т.43, вып.5.- С.779-780. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав нийдепартамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601