Сполука n-параметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука N-параметоксифеніл-3-[(4-оксо3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: R C 2H5 CH3 O N R1 CH3 O г (CH2) m-Cycl 3 34937 Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід (Суксилеп - Німеччина, Ронтон - Польща, Асамід - Югославія), фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: 4 Схема 3 O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L- ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Схема 4 O O O + S h, ацетон NH O O O O S NH O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5 O O O O S NH + HN N R Br(CH 2) 4Br O S N O O O (CH2)4 N N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міха еля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7 O R N O Схема 6. R2 O R1 R2 N O R3 або R3 NH O R1 R4 R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): R4 OR R5 Ar Схема 8 R5 Ar O R1-R5 = H, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як O N O n 5 34937 Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолінамінів, піридинамінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені тіопіримідини, а саме - [(4оксо-3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2іл)тіо]-піримідин. Структурні аналоги сполуки Nпараметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними бензотієнопіримідинами та малеїнімідом. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки N-параметоксифеніл-3[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії Nпараметоксифенілмалеїніміду з [(4-оксо3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Схема 9 + - O + N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з [(4-оксо 6 3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином. Реакції проводилися в ацетонітрилі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Схема 10 O N R O O NH NH O S N S SH N S Acetonitrile, t 0, 24 години O O N R де, R= PhOCH 3(para) N-параметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 64%. В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1', а в ІЧ- спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді мультиплету при 6,88-8,45м. д., що відповідає протонам ароматичних фрагментів, характерний сигнал у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м. д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,44-4,52м. д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними власти 7 34937 востями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. Ознаки способу Методики синтезу сполуки Nпараметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотісно-12,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0025 моль) Nпараметоксифенілмалеїніиіду в 6мл ацетонітрилу додають розчин 0,6г (0,0025 моль) [(4-оксо3.4,5,6,7,8гексагідро[1] бензотієно[2,3-d]-2іл)тіо]піримідину в 4мл ацетонітрилу, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світлокремового забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Вихід 0.7г (64%). Ттопл. 180-183°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). IЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРIН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, ІЧ-, ЯМР1H спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ, ЯМР 1Н спектрами вихідних сполук. 8 Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-кремового забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-Сзв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ- спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ- спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичних фрагментів у вигляді мультиплету при 6,88-8,45м. д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м. д. та триплету при 3,44-4,52м. д. відповідно. Віднесення сигналів в IЧ- та ЯМРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Віднесення сигналів в ІЧ-, Я МР1Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І). Знайдено, у% СНN 57.22; 4.28; 9.46 Бруттоформула C21H19N3 O4S 2 Обчислено, у% СНN 57.1; 4.34; 9.52 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів бензотієнопіримідину та сукциніміду одночасно можуть наділити її протиепилептичною дією [12]. ІЧ- спектр (КВг), см -1 g Спектр ЯМРІН (ДМСОD6), ¶ , м. д. (J, Гц) 600-900 (С-Н, Ph), 1495 (>N-R), 1680-1750 (С=O) 1.35 (т.,J3н,н 7.2Гц, 2.54-2.67 (м., Suc, 2H(4position)),3.444.52(т., Suc., 1H(3position)), 3.7-3.9 (т.д., OCH 3,3H),6.888.45 (м.,Ph,4H);8.999.75 (м.,Cyclohex.,8H), 10.11(c., NH, 1H). Завданням винаходу є опис хімічної будови нової сполуки N-параметоксифеніл-3-[(4-оксо3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними, гетероциклічним фрагментами та фрагментом молекули циклічного іміду. 9 34937 Джерела інформації: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M. N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge // Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 10 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999. - №3. - С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Layer R. W. // Chem. Rew. - 1963. - Vol.63, №3. - p.489-493. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601