Спосіб одержання сукралфату

Спосіб одержання су крал фату, який включає введення хпорсульфонової кислоти в піридин при перемішуванні при 40 - 50°С з подальшим додаванням сахарози та витримуванням реакційної маси при 55 - 65°С, додавання водного розчину аміаку до рН 7,0 - 8,0 при 20 - 30°С, введення реакційної маси в спирт етиловий при перемішуванні до одержання осаду, фільтрацію та промивку осаду спиртом етиловим, сушіння під вакуумом, перекристалізацію сухого продукту із водного розчину спирту етилового, розчинення одержаної амонійної солі октасульфоефіру сахарози в воді очищеній з подальшим її введенням в водно-спиртовий розчин алюмінію гідроксохлориду протягом 4 бгод при перемішуванні, відстоювання, відокремлення і промивку отриманого осаду, сушіння продукту, який відрізняється тим, що перекристалізацію амонійної солі октасульфоефіру сахарози проводять 79 - 81% спиртом етиловим, а водноспиртовий розчин алюмінію гідроксохлориду одержують шляхом введення в спирт етиловий 10% водного розчину алюмінію гідроксохлориду з вмістом 17 - 20% хлориду амонію CM Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до способів одержання засобу сукралфату, який застосовують для лікування виразок шлунку та дванадцятипалої кишки, при гастритах Відомий спосіб одержання противиразкового комплексу - дисахариду полісульфату алюмінію, який включає одержання комплексу піридину та триоксиду сірки при температурі 0 - 5°С з подальшим додаванням сахарози та витримуванням реакційної маси протягом 5 - бгод при 50 - 60°С, нейтралізацію розчином натрію гідроксиду, очищення та додавання до очищеного розчину гідроксохлориду алюмінію (1) Відомий спосіб одержання сукралфату у вигляді суспензії шляхом змішування активної речовини з водою та допоміжними речовинами До сукралфату додають сіль фосфорної або лимонної кислоти та ксантангумі у КІЛЬКОСТІ 1 - 5мас % з розрахунку на сукралфат (2) Відомий спосіб одержання сполук полісульфату сахарози, лактози і мальтози з алюмінієм, які застосовуються для лікування виразок шлунку та дванадцятипалої кишки Спосіб здійснюють таким чином До охолодженої до 0°С суміші триетаноламіну та чотирихлористого вуглецю додають хлор сульфонову кислоту при 0 - 5°С і енергійному перемішуванні, потім додають сахарозу (лактозу або мальтозу) Через визначений час реакційну сумчп охолоджують і розбавляють водою Водний шар відокремлюють, підкислюють, знебарвлюють активованим вугіллям і підлужують розчином натрію гідроксиду Триетаноламін, який виділяється, відокремлюють, а водний розчин знову підкислюють та оброблюють активованим вугіллям Очищений розчин розбавляють водою і додають по краплям при 20°С водний розчин хлориду алюмінію Реакційну суміш нейтралізують розчином натрію гідроксиду при перемішуванні, одержаний осад фільтрують, промивають водою і висушують (3) Відомий спосіб одержання солей сульфатованих сахарів, що застосовуються у медицині Спосіб здійснюють таким чином До охолодженого оцтового ангідриду додають концентровану сірчану кислоту, знову перемішують, додають піридин або Ы,Ы-диметилам1ношридин, перемішують і додають суміш розчинників Осад комплексу піридину з ацетилсірчаною кислотою фільтрують, промивають сумішшю розчинників і висушують під вакуумом Комплекс піридину з ацетилсірчаною кислотою розчиняють в піридині, нагрівають до 50°С, через ЗОхв додають моно- або олігосахариди і q О) О CO 34997 підвищують температуру до 75°С На протязі 2 дукту, у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом перекристаліза5год утворюється осад, який охолоджують, фільтцію амонійної солі октасульфоефіру сахарози рують і розчиняють у воді Отриманий водний розпроводять 79 - 8 1 % спиртом етиловим, а водночин сульфатованих моно- або олігосахаридів нейспиртовий розчин алюмінію гідроксохлориду одетралізують хлористим дигщроксидом алюмінію ржують шляхом введення в спирт етиловий 10% При цьому алюмінієва сіль сульфатованих сахарів водного розчину алюмінію гідроксохлориду з вмісвипадає в осад, який фільтрують, промивають і том 17 - 20% хлориду амонію висушують (4) Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у можливості одерНайбільш близьким до заявляжмого способу жання сукралфату з високим виходом та необхідодержання сукралфату (основної алюмінієвої солі ної якості в умовах промислового виробництва октасульфоефіру сахарози) є спосіб, в якому хлорсульфонову кислоту (394,4г) додають по краплям Лікарський засіб сукралфат (основна алюмінів піридин або в 2-ПІКОЛІН (1226г) повільно при інтеєва сіль октасульфатусахарози), який одержують нсивному перемішуванні Температура може досяпо заявляемому способу, має антацидну, адсоргати 40 - 50°С Потім додають сахарозу (140г) і буючу, обволокуючу дію Сукралфат нейтралізує витримують масу 1год при температурі не вище кислоту шлункового соку, пригнічує секрецію пеп55 - 65°С, після чого додають 14% розчин аміаку сину, при надходженні до шлунку на поверхні слидо рН 7,0 - 8,0 при температурі не вище 30°С Реазової оболонки утворює полімерну захисну плівку і кційну масу виливають в спирт етиловий (5л) при виявляє цитопротективну дію Сукралфат застосоінтенсивному перемішуванні Осад продукту фільвують при виразках шлунку та дванадцятипалої трують, промивають спиртом етиловим (400мл) і кишки, при гіперацидних гастритах висушують під вакуумом при температурі 45 Наводимо конкретні приклади здійснення ви50°С Висушений продукт перекристалізовують із находу 50% спирту етилового (ЮООмл) і отримують 441г Приклад 1 Хлорсульфонову кислоту (3,39кг) чистої амонійної солі октасульфоефіру сахарози додають по краплям в піридин (11,17кг) при інтенПісля ЦЬОГО 75Г амонійної солі октасульфоефіру сивному перемішуванні і температурі 40°С, після сахарози, яку заздалегідь розчиняютьв в 263мл чого додають сахарозу (0,99кг) і витримують масу дистильованої води, повільно (на протязі 4 - бгод ) 1год при перемішуванні і температурі 55°С Після додають при енергійному перемішуванні до витримування додають 14% водний розчин аміаку 1350мл 50% алюмінію гідроксохлориду в водному до рН 7,0 при температурі 20°С Нейтралізовану спирті етиловому при кімнатній температурі Одемасу виливають в 46л спирту етилового при інтенржану реакційну суміш відстоюють 12год , потім сивному перемішуванні, одержаний осад фільтрудекантують, додають 500мл дистильованої води, ють, промивають спиртом етиловим і висушують енергійно збовтують і центрифугують Процес під вакуумом Висушений осад перекристалізовупромивки повторюють ще 4 рази Вологий продукт ють із 30,0л 79% спирту етилового, одержуючи висушують при 55°С 12год , отримуючи 125г сук3,07кг очищеної амонійної солі октасульфоефіру ралфату (5) сахарози, яку розчиняють в 7,0л води очищеної Цей розчин повільно (на протязі 4год) додають До недоліків прототипу слід віднести неможпри енергійному перемішуванні до 119л розчину, ливість одержання цільового продукту з високим який містить 82л спирту етилового та 41,50кг 10% виходом та необхідної якості в умовах промисловодного розчину гідроксохлориду алюмінію, який вого виробництва заздалегідь отримують взаємодією 15,36кг алюміВ основу винаходу поставлено завдання ствонію хлориду з 13,62кг 17% розчином аміаку (10% рення способу одержання сукралфату шляхом водний розчин гідроксохлориду алюмінію містить підбору технологічних операцій у такій ПОСЛІДОВ17% хлориду амонію) Після закінчення додавання НОСТІ та взаємозв'язку і з такими режимами та павсього розчину амонійної солі сульфоефіру сахараметрами, які б забезпечили можливість одеррози реакційну масу перемішують ще 2год , віджання цільового продукту з високим виходом і стоюють 4год , потім фільтрують Отриманий осад необхідної якості в умовах промислового виробнипромивають водою, очищеною від хлоридів, потім цтва спиртом етиловим (20л) для зневоднення, висуПоставлене завдання вирішується тим, що в шують під вакуумом при температурі 60°С, отриспособі одержання сукралфату, який включає ввемуючи 6,1кг сукралфату дення хлорсульфонової кислоти в піридин при перемішуванні при 40 - 50°С з подальшим додаПриклад 2 Хлорсульфонову кислоту (3,39кг) ванням сахарози та витримуванням реакційної додають по краплям в піридин (11,17кг) при інтенмаси при 55 - 65°С, додавання водного розчину сивному перемішуванні і температурі 45°С, після аміаку до рН 7,0 - 8,0 при 20 - 30°С, введення реачого додають сахарозу (0,99кг) і витримують масу кційної маси в спирт етиловий при перемішуванні 1год при перемішуванні і температурі 60°С Після до одержання осаду, фільтрацію та промивку осавитримування додають 14% водний розчин аміаку ду спиртом етиловим, сушіння під вакуумом, передо рН 7,5 при температурі 25°С Нейтралізовану кристалізацію сухого продукту із водного розчину масу виливають в 46л спирту етилового при інтенспирту етилового, розчинення одержаної амонійсивному перемішуванні, одержаний осад фільтруної солі октасульфоефіру сахарози в воді очищеють, промивають спиртом етиловим і висушують ній з подальшим її введенням в водно-спиртовий під вакуумом Висушений осад перекристалізовурозчин алюмінію гідроксохлориду протягом 4 ють із 30,0л 80% спирту етилового, одержуючи бгод при перемішуванні, відстоювання, відокрем3,07кг очищеної амонійної солі октасульфоефіру лення і промивку отриманого осаду, сушіння просахарози, яку розчиняють у 7,0л води очищеної 34997 Цей розчин повільно (на протязі 5год) додають ють, промивають спиртом етиловим і висушують при енергійному перемішуванні до 119л розчину, під вакуумом Висушений осад перекристалізовуякий містить 82л спирту етилового та 41,50кг 10% ють із 30,0л 81% спирту етилового, одержуючи водного розчину гідроксохлориду алюмінію, який 3,07кг очищеної амонійної солі октасульфоефіру заздалегідь отримують взаємодією 15,36кг алюмісахарози, яку розчиняють у 7,0л води очищеної нію хлориду з 13,62кг 18,5% розчином аміаку (10% Цей розчин повільно (на протязі бгод) додають водний розчин гідроксохлориду алюмінію містить при енергійному перемішуванні до 119л розчину, 18,5% хлориду амонію) Після закінчення додаякий містить 82л спирту етилового та 41,50кг 10% вання всього розчину амонійної солі сульфоефіру водного розчину гідроксохлориду алюмінію, який сахарози реакційну масу перемішують ще 2,5год , заздалегідь отримують взаємодією 15,36кг алюмівідстоюють 4,5год , потім фільтрують Отриманий нію хлориду з 13,62кг 20% розчином аміаку (10% осад промивають водою, очищеною від хлоридів, водний розчин гідроксохлориду алюмінію містить потім спиртом етиловим (20л) для зневоднення, 20% хлориду амонію) Після закінчення додавання висушують під вакуумом при температурі 65°С, всього розчину амонійної солі сульфоефіру сахаотримуючи 6,1кг сукралфату рози реакційну масу перемішують ще Згод , відПриклад 3 Хлорсульфонову кислоту (3,39кг) стоюють 5год , потім фільтрують Отриманий осад додають по крап ляля в піридин (11,17кг) при інтенпромивають водою, очищеною від хлоридів, потім сивному перемішуванні і температурі 50°С, після спиртом етиловим (20 л) для зневоднення, висучого додають сахарозу (0,99кг) і витримують масу шують під вакуумом при температурі 70°С, отри1год при перемішуванні і температурі 65°С Після муючи 6,1кг сукралфату витримування додають 14% водний розчин аміаку Взаємозв'язок та ПОСЛІДОВНІСТЬ технологічних до рН 8,0 при температурі 30°С Нейтралізовану операцій заявляемого способу, підбір режимів та масу виливають в 46л спирту етилового при інтенпараметрів забезпечують виконання поставленого сивному перемішуванні, одержаний осад фільтруу винаході завдання Порівняльний аналіз заявляемого способу одержання основної алюмінієвої солі октасульфоефіру сахарози і способу-прототипу Спосіб-прототип Заявляємий спосіб 1 Введення хлорсульфонової кислоти (394,4г) по 1 Введення хлорсульфонової кислоти (3,39кг) по краплям в піридин (1226г) при температурі 40 - краплям в піридин (11,17кг) при температурі 40 50°С і перемішуванні 50°С і перемішуванні 2 Додавання в реакційну масу сахарози (140г), пе- 2 Додавання в реакційну масу сахарози (0,99кг), ремішування, витримування маси при температурі перемішування, витримування маси при температурі 55 - 65°С 55 -65°С 3 Додавання водного розчину аміаку до рН 7,0 - 8,0 3 Додавання водного розчину аміаку до рН 7,0 - 8,0 при температурі реакційної маси 20 - 30°С при температурі реакційної маси не вище 30°С 4 Введення реакційної маси в спирт етиловий (5л) 4 Введення реакційної маси в спирт етиловий (46л) при перемішуванні, отримання амонійної солі окта- при перемішуванні, отримання амонійної солі октасульфоефіру сахарози сульфоефіру сахарози 5 Фільтрація осаду, промивка спиртом етиловим 5 Фільтрація осаду, промивка спиртом етиловим 6 Сушіння полупродукту 6 Сушіння полупродукту 7 Перекристалізація амонійної солі октасульфое- 7 Перекристалізація амонійної солі октасульфоефіфіру сахарози (441г) 50% спиртом етиловим ру сахарози (3,30кг) 79 - 81% спиртом етиловим 8 Додавання водного розчину амонійної солі октасульфоефіру сахарози протягом 4 - бгод при пере8 Додавання водного розчину амонійної солі октамішуванні до водно-спиртового розчину алюмінію сульфоефіру сахарози протягом 4 - бгод при перегідроксохлориду, який одержують шляхом введення мішуванні до 50% розчину алюмінію гідроксохлори10% водного розчину алюмінію гідроксохлориду в ду в водному спирті спирт етиловий (10% водний розчин алюмінію гідроксохлориду містить 17 - 20% хлориду амонію) 9 Відстоювання реакційної маси протягом 12год 9 Відстоювання реакційної маси протягом 4 - 5год 10 Відокремлення осаду шляхом центрифугування 10 Відокремлення осаду шляхом фільтрації під вата декантації куумом 11 Багаторазова промивка водою і центрифугуван- 11 Багаторазова промивка осаду водою і спиртом ня одержаного осаду етиловим 12 Сушіння вологого продукту при 55°С протягом 12 Сушіння вологого продукту до залишкової вологості 14% 12год Одержано сукралфату 798,2г Одержано сукралфату 6,1кг При відтворенні способу-прототипу в промислових умовах автори одержували продукт, який не відповідав фармакопейним вимогам до сукралфату В окремих випадках реакція взагалі не відбувалась Так, використання на стадії перекристаліза ції амонійної солі октасульфоефіру сахарози (див, п 7 таблиці порівняльного аналізу) 50% спирту етилового призводить до появи домішок, що негативно впливає на якість цільового продукту і потребує додаткових заходів по очищенню продукту 8 При нейтралізації реакційної маси розчином аміаку до рН 7,0 - 8,0 при підвищенні його концентрації більше 18% виділення побічних продуктів у вигляді осаду, що заважає подальшому процесу одержання цільового продукту Після аналізу всіх стадій, режимів, параметрів способу одержання сукралфату авторами був зроблений висновок, що одним з важливих співвідношень для успішного здійснення процесу є співвідношення кінцевого продукту і водноспиртового розчину алюмінію пдроксохлориду на 1 моль сукралфату треба 45,8л розчину (в прототипі - на 1 моль сукралфату - 23,4л розчину) При зменшенні цього співвідношення реакційна маса стає дуже густою, й важко перемішувати, в ній неможливо досягти рівномірного розподілу розчину амонійної солі Важливим є і такий факт, що при використанні розчинів алюмінію пдроксохлориду з вмістом ЗО - 50% основної речовини утворюється сукралфат у вигляді клейкої маси з виходом не більше 20% При додаванні в цей розчин до 20% натрію хлориду сукралфат взагалі не виділяється При використанні розчину алюмінію пдроксохлориду з вмістом до 20% амонію хлориду одержують сукралфат у вигляді дрібнодисперсних частинок, які легко фільтрувати і промивати Таким чином, завдяки оптимізацп способу одержання сукралфату, визначенню та уточненню параметрів та режимів проведення реакцій, заявляємий винахід виконує завдання по одержанню сукралфату в умовах промислового виробництва з забезпеченням високого виходу та гарантованої якості цільового продукту ЛІТЕРАТУРА 1 Патент США N 3432489, кл С 07 С 47/18, С 07 F 5/06, A 61 К 27/00 Патентный Бюллетень США "Official Gazette", 1969, Mar, 11 2 Патент СССР N 1544173, кл А 61 К 9/10 Опубл 15 02 90, Бюл N 6 3 Патент ПНР N 158582, кл С 07 Н 11/00 Опубл Реф журн "Химия", 1994, 12048 4 Патент ГДР N 264922, кл С 07 Н 11/00 Опубл Реф журн "Химия", 1989, 150122 5 Способ получения сукралфата Заявка PCT/US N 89/03478 от 17 08 89, WO N 90/02133 от 08 03 90, кл С 07 Н 11/00 (прототип) 34997 Окрім того, знижується вихід продукту по основній речовині Таким чином, ефективність процесу очистки амонійної солі октасульфоефіру сахарози, яка містить основний полупродукт, сульфат амонію та ІНШІ домішки, в значній мірі залежить від концентрації спирту етилового При концентрації менше 79% в розчин разом з полупродуктом переходить значна КІЛЬКІСТЬ ДОМІШОК, зокрема, сульфат амо нію, що призводить до погіршення якості полупродукту При концентрацП спирту етилового більше 81% амонійна сіль октасульфоефіру сахарози розчиняється не повністю, в зв'язку з чим суттєво знижується її вихід При одержанні сукралфату в умовах промислового виробництва ВІДПОВІДНО до заявляемого способу великий вплив на якість і вихід цільового продукту має склад розчину алюмінію пдроксохлориду, визначений експериментально водний 10% розчин алюмінію пдроксохлориду, в якому міститься від 17 до 20% хлориду амонію Застосування реагента з вмістом хлориду амонію менше 17% призводить до утворення продукту у вигляді гелю, з якого неможливо одержати цільовий продукт Використання 10% розчину алюмінію пдроксохлориду з вмістом хлориду амонію більше 20% призводить до зниження виходу цільового продукту до 50 - 55% Використання для одержання сукралфату 50% водного розчину алюмінію пдроксохлориду (спосіб-прототип) не дозволяє отримувати в умовах промислового виробництва якісний цільовий продукт, тому що в результаті проведення реакції сукралфат утворюється у вигляді гелю, і всі домішки, які знаходяться в реакційній масі, переходять в гелеобразний цільовий продукт, з якого їх неможливо вилучити На першій стадії способу одержання сукралфату при введенні хлорсульфонової кислоти в піридин при меншій КІЛЬКОСТІ розчинника і температурі меншій 40°С починається кристалізація комплексу, який утворюється підчас реакції В результаті утруднюється процес перемішування маси, погіршується теплопередача, що в умовах екзотермічної реакцм призводить до надмірного перегріву і, як наслідок, до погіршення якості цільового продукту При температурі вище 60°С знижується вихід сукралфату Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет' вул Артема, 77, м Київ 04050, Україна (044)236 - 47 - 24