Спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної системи, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами

Спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної системи, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), що поєднує призначення кишковорозчин 38571 випадки виникнення виразкових уражень ГДС на першому тижні використання комбінації НПЗП з мізопростолом, чого не спостерігалось при використанні кишковорозчинних форм НПЗП. Поясненням цього може бути неврахування специфічних місцевих впливів НПЗП на CO як початкового етапу ушкодження. Крім того, поява ускладнень (діареї та болю в животі) і дорожнеча мізопростола змушують обмежувати тривалість застосування аналогів простагландинів та зменшувати їх дозу, а також додатково призначати антацидні засоби на першому тижні лікування [4]. Найближчим аналогом (прототипом)цього способу є спосіб профілактики ерозивно-виразкових уражень ГДС, індукованих НПЗП, з використанням препарату Артротек («Searle», США), зареєстрованого в Росії [6]. Препарат представлений комбінацією 50 мг диклофенака натрію (НПЗП) в кишковорозчинній оболонці з 200 мкг мізопростола, що оточують його у вигляді мантії. При пероральному введенні такої комбінованої таблетки мізопростол у кислому середовищі шлунка вивільнюється одразу, а диклофенак починає всмоктуватись тільки в дванадцятипалій кишці. Внаслідок цього усуваються місцеві ушкоджуючі ефекти НПЗП на CO шлунка, а наступне сповільнене всмоктування диклофенака в кишківнику зменшує його системний гальмуючий вплив на цитопротекторні простагландини. Частота виникнення ерозивно-виразкових уражень ГДС при 4-тижневому застосуванні препарату є досить низькою [7]. В той же час така комбінація диклофенака і мізопростола в одній таблетці не зменшує часто ту та вираженість наведених побічних ефектів мізопростола. Винахід вирішує завдання зменшення як місцевих гастротоксичних впливів НПЗП, так і їх простагландин -залежних ефектів за рахунок призначення кишковорозчинних форм НПЗП в перші 3-5 днів лікування цими препаратами, коли переважну роль відіграють місцеві впливи, з переходом на сумісне застосування простої форми НПЗП з мізопростолом в період значущості дефіциту просталандинів. Технічний результат, що досягається, полягає у зменшенні частоти ерозивно-виразкових уражень ГДС, індукованих НПЗП, на всіх етапах застосування препаратів цієї групи. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі профілактики ерозивновиразкових уражень ГДС, індукованих НПЗП, який поєднує призначення кишковорозчинної форми такого препарату, наприклад диклофенаку, із застосуванням гастропротекторного простагландину, наприклад мізопростолу, згідно винаходу, протягом перших 3-5 днів лікування НПЗП-ами призначають кишковорозчинну форму диклофенаку натрію в ефективній дозі, а далі, при збереженні клініко-лабораторних ознак запалення, переходять на комбінацію простої форми диклофенаку натрію з мізопростолом з розрахунку 0,004 частини мізопростолу на 1 частину диклофенаку, до зникнення вказаних ознак. Відмінною особливістю такого способу є врахування стадійності розвитку ерозивно-виразкових уражень ГДС за обома вказаними специфічними механізмами. Теоретичним підгрунтям є встановлення переважної значущості місцевих гастроток сичних впливів ци х препаратів на початку їх приймання і поступового, протягом 3-5 днів, розвитку адаптації CO шлунка до НПЗП з коротким періодом напіввиведення, зокрема до диклофенаку. Початковим етапом ушкодження CO є дифузія НПЗП, які представляють собою слабкі органічні кислоти, неіонізовані при звичайних значеннях внутрішньошлункового рН, через мембрани клітин шлункового епітелію в цитоплазму, де відбувається їх іонізація та акумуляція у високих концентраціях, і внаслідок цього реалізуються місцеві токсичні ефекти НПЗП - гостре ураження епітеліоцитів (ушкодження енергоутворюючих систем в них, автоліз клітин, ураження гідрофобного шару на поверхні CO, погіршення складу фосфоліпідів, гальмування секреції компонентів шлункового слизу). Адаптація полягає в становленні місцевих захисних реакцій CO, що є не простагландинзалежними, а опосередкованими підсиленням експресії деяких ростових факторів, і проявляється зменшенням глибини уражень навіть при відсутності безпосереднього контакту CO з НПЗП [8]. Таким чином, призначення кишковорозчинних форм НПЗП протягом перших 3-5 днів лікування цими препаратами запобігає розвитку ерозивновиразкових уражень ГДС за місцевими механізмами при одночасному розвитку адаптації CO. Далі переважну роль в патогенезі ушкоджень ГДС відіграє гальмуюча дія препаратів на циклооксигеназу (простагландинсинтетазу), внаслідок чого зменшується вміст ендогенних захисних простагландинів в CO шлунка, що викликає погіршення кровотоку в CO, зниження секреції бікарбонатів і слизу, гальмування клітинної проліферації, іонного транспорту, продукції цAMФ та синтезу поверхневоактивних фосфоліпідів, а також дестабілізацію сульфгідрильних компонентів мембран клітин слизової оболонки і лізосом, підсилення шлункової кислотопродукції. Наведеним ефектам запобігає призначення гастропротекторних простагландинів, а саме мізопростолу. З огляду на наявність в цей період адаптації СО до диклофенаку, призначається його проста форма. За доступними літературними джерелами, такий спосіб профілактики НПЗП-індукованих ерозивно-виразкових уражень ГДС не відомий. Спосіб профілактики здійснюється наступним чином. Призначають кишковорозчинну форму НПЗП з коротким періодом напіввиведення, такого як диклофенак натрію, протягом 3-5 днів. Вибір диклофенаку як базового препарату також обумовлений його високою протизапальною і знеболюючою ефективністю та порівняно низькою гастротоксичністю, а крім того, наявністю у нього таких властивостей, як «хондронейтральність» (тобто, відсутність гальмуючого впливу на синтез колагену і глікозаміногліканів в суглобовому хря щі) і здатність зменшувати активність металопротеаз та цитокін-опосередковану хрящову резорбцію. Препарат призначають в ефективній протизапальній та знеболюючій дозі під контролем больового, суглобового та запального індексів. Саме в перші 3-5 днів лікування НПЗП-ами ушкоджуюча дія обумовлена їх місцевими гастротоксичними впливами, і саме в цей початковий період відбувається становлення механізмів адаптації СО до диклофенаку, тому використання кишковорозчинної форми 2 38571 НПЗП протягом вказаного часу запобігає виникненню ерозивно-виразкових уражень ГДС. З 3-5-го дня лікування диклофенаком CO шлунка є адаптованою до місцевих впливів препарату, і з цього часу існує необхідність захисту її від простагландин-залежних ефектів НПЗП. Тому при збереженні клініко-лабораторних ознак запалення подальше приймання НПЗП поєднують з гастропротекторним простагландином мізопростолом. Тривалість лікування НПЗП визначається динамікою вказаних ознак. Необхідна для захисту СО доза мізопростола розрахована на основі клінічних спостережень і становить 200 мкг на 50 мг диклофенаку (тобто 0,004 частини на 1 частину). Контроль ефективності профілактики ерозивно-виразкових уражень ГДС проводять при ендоскопічному дослідженні в динаміці приймання НПЗП. Конкретний приклад втілення: Хвора P., 1951 року народження. Історія хвороби № 317/76. Знаходилась на стаціонарному лікуванні в базовому відділенні кафедри госпітальної терапії №2 НМУ - в II терапевтичному відділенні Київської Центральної Басейнової клінічної лікарні з 2.02.99 по 23.02.99 року. Діагноз: остеоартроз первинний, повільно прогресуючий олігоартроз з переважним ураженням гомілкових суглобів, незначним реактивним синовітом, II стадія рентгенологічних змін, функціональна недостатність суглобів 1 ступеня. Хронічний гастродуоденіт в фазі нестійкої ремісії, диспептичний синдром. Звернулась зі скаргами на помірні болі в гомілкових суглобах механічного, стартового характеру, також скаржилась на епізодичну відрижку кислим. З анамнезу хвороби: вперше болі в суглобах виникли 4 роки тому, час від часу застосовувала різні НПЗП (ортофен, ібупрофен) без помітного ефекту. Частота загострень — двічі на рік, погіршення пов'язує з фізичним перевантаженням, місцевим охолодженням. Спадковість не обтяжена. Виразкової хвороби в анамнезі немає. Перед даною госпіталізацією амбулаторно проведено клініко-лабораторне і інструментальне обстеження (в тому числі езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) з приводу вказаних диспептичних явищ і наявності гострих ерозій в анамнезі. Заключення: СО візуально без патології). В стаціонарі загальний та біохімічний аналізи крові, вміст глюкози в крові, загальний аналіз сечі, аналіз калу на приховану кров в динаміці, електрокардіографія, рентгенографія гомілкових суглобів, ЕГДС на 5-й та 15-й дні НПЗП-терапії, визначення Нelicobacter pylori (HP)— інфіконаності при проведенні серологічного дослідження (вміст антитіл IgG до HP в сироватці крові) і уреазним методом. НР-статус позитивний. Клінічні індекси до початку лікування: больовий - 2 бала, суглобовий — 2 бала, індекс локального набряку (запальний індекс) — 1 бал. Призначено диклобрю 50 (кишковорозчинна лікарська форма диклофенаку натрію) по 1 таблетці 3 рази на добу після їжі з невеликим об'ємом рідини. Появи болю в животі не спостерігалось. Локальний статус на 5-й день НПЗП-терапії: больовий індекс - 1 бал, суглобовий - 1 бал, індекс локального набряку (запальний індекс) — 0-1 бал. ЕГДС від 7.02.99: стравохід не змінений. Шлунок рівномірно розправляється повітрям, натще містить помірну кількість рідини. Невелика гіпер емія слизової оболонки шлунка, складки незмінені. Пілоричний канал без особливостей. Цибулина дванадцятипалої кишки звичайної форми, слизова її рожева. З 7.02.99 — відміна диклобрю, призначена комбінація простої форми диклофенаку натрію з мізопростолом (50 мг та 200мкг, відповідно, тричі на добу протягом 5 днів; далі при значному зменшенні артралгія дозу зменшили вдвічі — до 25 мг та 100 мкг, відповідно, тричі на день до 10 днів). ЕГДС від 17.02.99: в порівнянні з ЕГДС №201 від 7.02.99 - зникла гіперемія CO шлунка. В травні 1998 року з приводу загострення остеоартрозу проходила курс стаціонарного лікування в ІІІ терапевтичному відділенні (історія хвороби № 1168/246). Була призначена комбінація диклофенаку 50 мг з мізопростолом 200 мкг тричі на день. При проведенні ендоскопічного дослідження ГДС на 5-й день комбінованої терапії виявлені поодинокі гострі ерозії антрального відділу шлунка (ЕГДС №512 від 15.05.98). Ендоскопію проводили з приводу появи незначних болей в епігастральній ділянці. Зазначену терапію продовжено, болі в животі поступово зникли. При повторній гастроскопії (ЕГДС № 576 від 25.05.98) визначено епітелізацію ерозій. В даному випадку спостерігалась краща суб'єктивна оцінка ефективності лікування і ендоскопічно підтверджена толерантність CO шлунка до НПЗП-терапії, особливо на першому тижні, в порівнянні з результатами попереднього курсу лікування. В період з вересня 1996 по липень 2000 року на кафедрі госпітальної терапії №2 НМУ обстежено 79 хворих на остеоартроз, які з протизапальною та знеболюючою метою отримали курс НПЗПтерапії препаратами диклофенаку. Ефективність лікування НПЗП оцінювалась за динамікою суглобового синдрому з урахуванням больового, суглобового та запального клінічних індексів, а також за динамікою лабораторних ознак запалення. Для оцінки безпечності НПЗП-терапії проводили ендоскопічне дослідження стану гастродуоденальної системи на 4-5й (проведено у 74 хворих) та 16-21й (у всіх 79 хворих) дні лікування. При застосуванні простої таблетованої форми диклофенаку натрію (група 1, n = 19) виникнення ерозивно-виразкових уражень ГДС протягом перших 5 днів спостерігали в 52,63 ± 17,07 % випадків, при застосуванні комбінації простої таблетованої форми диклофенаку натрію з мізопростолом (група 2, n = 21) - в 19,05 ± 9,71 % (P > 0,05). При застосуванні диклофенаку натрію в таблетках з кишковорозчинним покриттям (група 3, n =34) таких ускладнень з боку ГДС не виявлено (при порівнянні з першою групою Р 0,05). Значно рідше спостерігали появу ерозивних уражень ГДС в разі переходу з кишковорозчинної форми диклофенаку на комбінацію диклофенаку з мізопростолом (п = 18) - у 5,56 ± 5,69 % (виникнення виразок не відбулось). В 3 38571 групі пацієнтів, які протягом всього дослідження приймали диклофенак з мізопростолом (n = 21), нових ускладнень на 16-21й день НПЗП-терапії не спостерігалось. Таким чином, початкове застосування кишковорозчинної лікарської форми диклофенаку натрію з наступним переходом на комбінацію простої таблетованої форми диклофенаку натрію з синтетичним гастропротекторним простагландином мізопростолом запобігало виникненню ерозивновиразкових уражень ГДС в перші дні ППЗП-терапії та зменшувало частоту їх виникнення протягом подальшого курсу лікування. Додатковими перевагами вказаного способу профілактики ерозивно-виразкових уражень ГДС, індукованих НПЗП, виявились менша частота виникнення діареї та зниження вартості лікування за рахунок скорочення терміну приймання мізопростолу. Література: 1. Рекомендации по профилактике и лечению поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС гастропатии) // Рос гастроэнтерологическая ассоциация, Москва, 1999. — 8с. 2. Бондарев А.И., Зарудый Ф.С. К механизму ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных препаратов // Эксперим. и клин. фармакол. - 1994. -Т.57. - №1. - С.66-73. 3. Крайер Б., Билхарц Л.И. Нестероидные противовоспалительные препараты и поражения желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. - №5. — С.77-88. 4. Raskin J.B,, White R.H., Jaszewski R., Korsten M.A., Schubert T.T„ Fort J.G. Misoprostol and Ranitidine in. the Prevention of NSAID-lnduced Ulcers: A Prospective, Double-Blind, Multicenter Study // Am.J.Gastroenterol. -1996. - Vol.91, №2. P.223-227. 5. Свинцицкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г. Сравнительная оценка эффективности различных мер профилактики синдрома гастропатии, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях // Укр.мед.часопис.- 1998.№3 (5). - C.77-80. 6. Артротек. Решение проблемы безопасного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) // Метод, рекомендации, Москва, 1999.- 16с. 7. Silverstein F.E. New Strategies for Prevention of Serious Upper Gl Complications from NSAIDs: Lessons from the MUCOSA Trial // New Standarts in Arthritis Care. - 1996. - Vol.5, №1, - P.2-6. 8. Skeljo M.V, Coek G.A., Elliott S.L., Giraud N.D„ Yeomans N.D. Gastric Mucosal Adaptation to Diclofenac Injury // Digestive Diseases and Sciences,1996. - Vol.41, №1. - P.32-39. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4