Спосіб виготовлення фітокомпозицій пролонгованої дії з сорбційною активністю і фітокомпозиції, одержані вищезазначеним способом

1. Спосіб виготовлення фітокомпозицій пролонгованої дії з сорбційною активністю шляхом рівномірного змішування витяжки лікарських рослин з високодисперсним пірогенним кремнеземом, який має питому поверхню не менше 200 м 2/г, який відрізняє ться тим, що використовують декілька фітопрепаратів за необхідним терапевтичним ефектом, які вводять почергово або у вигляді суміші, що готують заздалегідь або змішують при введенні в реактор, де знаходиться кремнезем у завислому високодисперсному стані при постійній зміні зон взаємодії з фітопрепаратом. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що крім фітопрепаратів в активований високодисперсний кремнезем додатково вводять препарати нерослинного походження, наприклад, із групи лікарсь A (54) СПОСІБ ВИГОТОВЛЕННЯ ФІТОКОМПОЗИЦІЙ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ З СОРБЦІЙНОЮ АКТИВНІСТЮ І ФІТОКОМПОЗИЦІЇ, ОД ЕРЖАНІ ВИЩЕЗАЗНАЧЕНИМ СПОСОБОМ 38675 парат для лікування захворювань шлунковокишкового тракту тварин і спосіб його виготовлення [2]. Відомий спосіб заключається в тому, що фітопрепарат із ехінацеї пурпурової (Echinacea purpurea Moench) рівномірно змішують з високодисперсним кремнеземом, який має питому поверхню не менше 200 м 2/г у ваговому відношенні 1:(2-20). Одержаний таким способом препарат дозволяє знизити дозу фітопрепарату і, до деякої міри, зберігає сорбційну активність носія (високодисперсного кремнезема). Суттєвим недоліком відомого способу є те, що в ньому застосовується введення лише однієї лікарської рослини, а не декількох фітопрепаратів, необхідних для розширення терапевтичного ефекту. Крім того, сорбційна активність новоствореного препарату залишається незначною завдяки тому, що без спеціальної попередньої підготовки (активації) носія відомий спосіб не дає достатньої взаємодії з фітопрепаратами. В основу винаходу поставлено задачу розробити спосіб виготовлення фітокомпозиції пролонгованої дії з підвищеною сорбційною активністю та розширеним терапевтичним ефектом за рахунок використання декількох фітопрепаратів, а інколи і додаткового введення препаратів іншої групи, наприклад, лікарських, дезинфікуючих чи бактерицидних, а також одержання таких фітокомпозицій вищезазначеним способом. Поставлена задача вирішується тим, що декілька фітопрепаратів, підібраних для досягнення терапевтичного ефекту рівномірно змішуються з високодисперсним пірогенним кремнеземом, який має питому поверхню не менше 200 м 2/г. Згідно з винаходом, кремнезем перед змішуванням повинен бути спеціально підготовлений - знаходитись в реакторі у завислому високодисперсному стані, а фітопрепарати, інколи фітопрепарати з лікарськими чи дезинфікуючими, чи бактерицидними препаратами вводяться при постійній зміні зон взаємодії з носієм за спеціальною схемою для кожної композиції - або почергово, або в суміші, що готується перед введенням або в момент введення в сумарному ваговому відношенні від 1:6 до 1:20. Після введення фітопрепаратів суміш змішується в реакторі не менш 120 хвилин. На відміну від відомої технології винахід дає можливість одержати фітокомпозицію з принципово новим терапевтичним ефектом завдяки тому, що при такій підготовці носія та тривалості реакції відбувається більш активна імобілізація біологічно активних речовин фітопрепаратів. Імобілізовані препарати, як відомо, характеризуються пролонгованою дією та надзвичайною стабільністю до умов навколишнього середовища, наприклад, до умов шлунково-кишкового тракту - кислотності шлункового соку, дії ферментів, температурних факторів при запальних процесах тощо. Імобілізація фітопрепаратів дозволяє суттєво знизити їх дозу при досягненні необхідного терапевтичного ефекту. Крім того, надлишок високодисперсного кремнезему в фітокомпозиції проявляє активну сорбуючу дію. Все це разом і створює новий терапевтичний ефект, необхідний для лікування цілого ряду хвороб - гастроентеритів, холециститів, панкреатитів, онкозахворювань, алергій різного походження, опіків, виразок тощо. Суттєвою перевагою створених фітокомпозицій є також значне збільшення терміну їх зберігання. Наступні приклади служать лише ілюстрацією, і їх не слід розглядати як обмежувальні. Діапазон використання способу виготовлення фітокомпозицій, їх терапевтичний ефект може бути значно розширений. Приклад 1. Терапевтичний ефект: • жовчогінний; • детоксикація організму (зв'язування і виведення токсинів, ядів, радіонуклідів, білокзв'язаних токсинів крові, білірубіну жовчних кислот, холестерину, алергенів); Для виготовлення фітокомпозиціїбули використані такі фітопрепарати: 1. Фітопрепарат приймочок кукурудзи - 5 частин. 2. Фітопрепарат плодів шипшини - 5 частин. 3. Фітопрепарат ехінацеї пурпурової - 3 частини. 4. Фітопрепарат звіробою звичайного - 2 частини. Фітопрепарати ретельно змішували і потім вводили в попередньо підготовлений високодисперсний кремнезем у таких співвідношеннях: Фітокомпозиція №1 - 1:4 Фітокомпозиція №2 - 1:6 Фітокомпозиція №3 -1:10 Фітокомпозиція №4 -1:16 Фітокомпозиція №5 - 1:20 Кожну із фітокомпозицій змішували в реакторі 120 хвилин. Прототипом був відомий спосіб [2] одержання препарату е хінацеї пурпурової, при якому його змішували з високодисперсним кремнеземом у співвідношенні 1:5. Крім того, був використаний загальновідомий (базовий) спосіб, при якому застосовували в терапевтичних дозах окремо вищезазначені фітопрепарати і високодисперсний кремнезем (сілард), дозволений для застосування в медицині. Сорбційну активність одержаних фітокомпозицій (№1 - 5) прототипу і чистого високодисперсного кремнезему (сіларду) вивчали відносно до білка яєчного альбуміну. Адсорбцію проводили із вихідних концентрацій білка - 0,5 - 3 мг/мл, приготовлених на фізіологічному розчині шляхом змішування кожного із препаратів (10 мг препарату + 3 мл розчину білка) при кімнатній температурі протягом 1 години. Сорбент із зв'язаним білком відділяли на центрифузі (3000 об/хв), а в надосадковій рідині визначали залишкову кількість білка фотоколориметричним методом за допомогою біуретової реакції. За різницею між початковою і залишковою концентрацією білка і розраховували сорбційну активність. Результати сорбції яєчного альбуміну представлені в таблиці 1. Одержані дані свідчать про те, що найвищу сорбційну активність має чистий високодисперсний кремнезем. Один грам його може зв'язувати більше 400 мг білка. Сорбційну активність проявляють композиції, виготовлені у співвідношеннях від 1:6 до 1:20. Прототип (1:5) та фітокомпозиція, виготовлена в концентрації 1:4, зв'язують лише слідову кількість білка. 2 38675 Терапевтичний ефект оцінювали за жовчогінною дією. Дослідження, проведені в Центрі хірургії печінки та підшлункової залози Київської лікарні №10 на післяопераційних хворих з зовнішнім дренуванням холедоха (ви ведення назовні загального жовчного протоку). Жовч збирали в мірну посудину протягом доби. Для визначення жовчогінного ефекту фітокомпозиції (№1-5), прототип та окремо сілард у тій же дозі, що і фі токомпозиції, з фітопрепаратами (загальною добовою дозою - 15,0) застосовували перорально у вигляді 1 - 3% водної суспензії (по 1 столовій ложці препарату в 0,5 склянки охолодженої кип'я ченої води) тричі на день за годину до їди. Контролем була добова норма жовчі, що виділялась до введення препаратів. Жовчогінний ефект оцінювали за збільшенням кількості жовчі, що виділялась, порівняно з контролем. Результати представлені в таблиці 2. Дані таблиці 2 свідчать про те, що з використанням жовчогінних фі топрепаратів в сумарній добовій дозі 15,0 жовчогінний ефект становив 1,45, тобто добова кількість жовчі збільшувалась на 45%. Такий же ефект може бути одержаний при використанні фітокомпозиції №5, де добова кількість фітопрепаратів була всього 0,3 г, що в 50 разів менше, порівняно з базовим варіантом. При збільшенні концентрації фітопрепартів у складі фітокомпозиції жовчогінний ефект посилювався. У варіанті №1 і №2 він був максимальним - жовчі виділялось у 2 рази більше, порівняно з контролем. Проте у фітокомпозиції №1 відсутня сорбційна активність (табл. 1), а для досягнення терапевтичного ефекту жовчні кислоти, білірубін, токсини повинні бути адсорбовані і виведені із організму, що може бути досягнуто при використанні фітокомпозицій №2 - 5. Використання прототипу практично не мало достатнього жовчогінного ефекту - виділення жовчі збільшувалось всього на 16%, а різниця ця була статистично не достовірна (р>0,1). Крім того, прототип, виготовлений у ваговому відношенні 1:5 (в межах відомого способу від 1:2 до 1:20) не мав також і достатньої сорбційної активності. Отже, одержані дані переконливо доказують, що фітокомпозиції, виготовлені за запропонованим способом у ваговому відношенні сумарної кількості фітопрепаратів до носія від 1:6 до 1:20 набувають нового терапевтичного ефекту, порівняно з прототипом; а порівняно із застосуванням фітопрепаратів і носія в окремому вигляді збільшують терапевтичний (жовчогінний) ефект у 2 рази при зменшенні дози у 15 разів або досягають такого ж ефекту при зменшенні дози у 50 разів. Приклад 2. Терапевтичний ефект: профілактичні курси очищення та лікування при захворюваннях гепатопанкреатодуоденальної зони. Для одержання фітокомпозиції використовували фітопрепарати таких лікарських рослин: приймочок кукурудзяних - 3 ч., звіробою звичайного - 2 ч., оману високого - 2 ч., плодів шипшини собачої 2 ч., аїру тростинового - 1 ч., нагідок лікарських – 1 ч., шавлії лікарської - 1 ч., синюхи голубої - 1 ч., софори японської - 1 ч., перстачу прямостоячого – 1 ч., деревію звичайного - 1 ч. Фітопрепарати змішували під час введення в попередньо підготов лений високодисперсний кремнезем і виготовляли фітокомпозицію за запропонованим способом. Клінічне вивчення ефективності використання створеної композиції проводили на базі Центру хірургії печінки та підшлункової залози МКЛ №10 при таких захворюваннях: - хронічний активований гепатит - на 12 добровольцях з ознаками: болі в правому підребер'ї, відсутність апетиту, нудота, слабкість. Загальний білірубін на рівні 30 ммоль/л, АЛТ - 1,5; ACT - 0,7, тимолова проба 6 ОД; - хронічний персистуючий гепатит - на 9 добровольцях з ознаками: болі в правому підребер'ї, нудота, гіркота в роті, слабкість. Рівень загального білірубіну 20 - 25 ммоль/л, АЛТ - 1,0; ACT - 0,52; - жировий гепатоз - на 15 добровольцях з ознаками, підтвердженими УЗД: печінка збільшена з однорідною структурою та явищем жирового гепатозу; - хронічний холецистит - на 12 добровольцях з клінічними ознаками, підтвердженими УЗД; - хронічний рецидивуючий панкреатит - на 15 добровольцях з ознаками: болі в лівому підребер'ї, що ірадиюють в спину, болі в епігастральному відділі, нудота, рвота. Діастаза сечі - до 64 ОД; - алергія медикаментозна - 8 чоловік з характерними ознаками - сверблячі висипання на шкірі, зміни в печінці, підтверджені УЗД. Використання фітокомпозицій сприяло прискоренню нормалізації клінічних ознак вищезазначених захворювань та біохімічних показників і скорочувало термін основного лікування у 2 - 3 рази. Так, уже через 3 - 4 дні покращувався загальний стан хворих, загальний білірубін знизився до 18 20 ммоль/л, АЛТ - до 0,8 - 1. В контролі (проведення лише основної терапії) аналогічні результати були одержані лише через 8 - 10 днів лікування. На базі шкірного відділення Київського обласного шкірно-венерологічного диспансеру була підтверджена ефективність препарату при лікуванні різних форм алергій, псоріазу, екземи, дерматитів, порфіринової хвороби тощо. Шкірні прояви алергії зникали на 2 - 3 день замість 4 - 6 днів при проведенні контрольної терапії, при псоріазі - на 7 - 10 день раніше наступав регрес висипів, покращувався загальний стан хворих. Приклад 3. Для одержання фітокомпозиції протипухлинної дії з сорбуючим ефектом за запропонованим способом одержали фітокомпозицію із таких фітопрепаратів: - фітопрепарат чистотілу звичайного - 5 частин; - фітопрепарат березового грибу чаги - 5 частин; - фітопрепарат звіробою звичайного - 2 частини; - фітопрепарат нагідок лікарських - 3 частини; - фітопрепарат оману високого - 2 частини; - фітопрепарат деревію звичайного - 2 частини; - фітопрепарат шипшини собачої - 1 частина. Випробування одержаної фітокомпозиції при онкологічних захворюваннях, які супроводжувались механічною жовтухою і енцефалопатією, сприяло покращенню загального стану хворих, зменшенню білірубіну, АЛТ та сечовини на 20-25% 3 38675 (дослідження проведені в Центрі хірургії печінки та підшлункової залози МКЛ № 10). Приклад 4. Для лікування опіків, раневої інфекції, виразок за запропонованим способом одержували фітокомпозицію із препаратів лікарських трав за таким співвідношенням: • фітопрепарат звіробою звичайного - 3 частини; • фі топрепарат нагідок лікарських - 2 частини; • фі топрепарат софори японської - 2 частини; • фі топрепарат шавлії лікарської - 2 частини; • фітопрепарат ехінацеї пурпурової - 1 частина; • фітопрепарат перстачу прямостоячого - 1 частина; • фі топрепарат аїру тростинового - 1 частина. Фітопрепарати вводили в активований високодисперсний кремнезем у співвідношенні 1:10 і додатково вводили фурацилін у співвідношенні до носія як 1:50000. Випробування фітокомпозиції проводили в госпіталі Служби безпеки України (відділення еферентної і квантової інтенсивної терапії). Фітокомпозицію використовували у вигляді присипкової та гелевої форми як засіб боротьби з раневою інфекцією. Дія фітокомпозиції зменшувала прояви больового шоку та кількість посттравматичних ускладнень, призупиняла створення колоїдних рубців, скорочувала строки лікування хворих на 40 - 50% у відношенні до вже існуючих методів лікування. Таким чином, запропонований спосіб одержання фітокомпозицій, згідно з приведеними прикладами, має такі переваги, порівняно з прототипом: - дозволяє використовувати не один, а декілька (5 - 11 і більше) фітопрепаратів; - додатково включати біологічно активні речовини нерослинного походження, наприклад, із групи лікарських, дезинфікуючих чи бактерицидних препаратів, що значно розширює терапевтичний ефект фітокомпозицій; - фітокомпозиції зберігають високу сорбційну активність, що дає додатковий ефект при лікуванні багатьох захворювань; - фітокомпозиції зберігають терапевтичний ефект використаних фітопрепаратів при значному зниженні їх дози (у 15 - 50 разів). На даний час деякі фітокомпозиції пройшли клінічні випробування, матеріали з апробації подані в МОЗ України для впровадження. Список використаних джерел: 1. Патент США №5733551, кл А61К35/78, виданий 31.03.1998. 2. Патент України №7177, кл. А 61К35/78, А61К47/02, публ. 12.11.1999, бюл. №7. Таблиця 1 Білок 1 1:4 сліди Яєчний альбумін Кількість адсорбованого білка, мг/г Фітокомпозиції 2 3 4 1:6 1:10 1:16 105±37 222±12 281±34 5 1:20 392±27 Прототип 1:5 сліди Сілард 407±32 Таблиця 2 Контроль Кількість виділеної жовчі за добу, мл Фітокомпозиції Сілард + фі- Прототип 1 2 3 4 топрепарати (окремо) 1:5 1:4 1:6 1:10 1:16 Сумарна кількість фітопрепаратів в добовій дозі, г кількість жовчі, мл 1,2 15,0 587±29 854±87 680±57 Жовчогінний ефект 1 1,16 1,45 1,56 1,02 1200±107 1125±95 2,04 1,92 0,6 0,37 0,3 978±65 930±91 895±68 1,67 1,58 1,52 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4 5 1:20