Спосіб фармакотерапії токсичних гепатитів

1. Спосіб фармакотерапії токсичних гепатитів шляхом призначення лікарських засобів, вибраних з гепатопротекторів та/або глюкокортикостероїдів, та/або засобів дезінтоксикаційної терапії, та/або полівітамінно-мінеральних комплексів, який відрізняється тим, що додатково на тлі комплексної терапії призначають засіб рослинного походження альтан. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що альтан призначають по 0,01г тричі на день за годину до вживання їжі. (19) (21) u200813314 (22) 17.11.2008 (24) 27.04.2009 (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) ЯКОВЛЄВА ЛАРИСА ВАСИЛІВНА, UA, ГОРДІЄНКО АНАТОЛІЙ ДМИТРОВИЧ, UA, САХАРОВА ТЕТЯНА СЕМЕНІВНА, UA, ЛЕНИЦЬКА ОЛЕНА БОРИСІВНА, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, UA 3 40777 чних станів печінки, а саме токсичних гепатитів, шляхом призначення альтану у комплексній терапії захворювань, що дозволяє суттєво підвищити ефективність та скоротити термін лікування, покращити показники життєдіяльності хворого, нормалізувати стан гепатобіліарної системи. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у способі фармакотерапії токсичних гепатитів шляхом призначення лікарських засобів, обраних з гепатопротекторів та/або глюкокортикостероїдів, та/або засобів дезінтоксикаційної терапії, та/або полівітамінно-мінеральних комплексів, згідно з корисною моделлю передбачено, що додатково на тлі комплексної терапії призначають засіб рослинного походження альтан. У відповідності з корисною моделлю альтан призначають по 0,01г тричі на день за годину до вживання їжі. Проведені авторами дослідження виявили очевидну виражену дію альтану. Таким чином, призначення альтану при комплексному лікуванні токсичного гепатиту не лише сприяє нормалізації стану шлунково-кишкового тракту, а й забезпечує очевидне посилення гепатопротекторного ефекту лікування. Оптимальні дози та періодичність прийому альтану за заявленим способом визначені експериментальним шляхом. Впровадження альтану у практичну гепатологію поповнить групу високоефективних та безпечних гепатопротекторів природного походження. З іншого боку, розширення показань для клінічного застосування альтану як гепатопротектора дозволить оптимізувати терапію захворювань шлунка і кишечнику, патологія яких здебільшого поєднуєть 4 ся з порушенням функціональної спроможності печінки. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1 Експериментальне вивчення гепатопротекторної дії альтану виконане на моделі гострого тетрахлорметанового гепатиту у білих щурів у порівнянні з відомим рослинним гепатопротектором силібором. Гострий гепатит моделювали за допомогою 50% олійного розчину тетрахлорметану, який вводили білим щурам протягом двох діб перорально у дозі 0,3мг/100г маси тіла. Дослідні тварини були розділені на 4 групи: 1 - інтактний контроль; 2 контрольна патологія; 3, 4 - групи тварин, яким перорально щодня 1 раз на день за 1 годину до введення тетрахлорметану вводили альтан у дозі 1мг/кг та препарат порівняння силібор у дозі 25мг/кг, відповідно, протягом усього терміну моделювання патології. Дози препаратів перераховані на вміст діючої субстанції. Для оцінки функціонального стану печінки та ступеню тяжкості патології визначали активність маркерних ферментів цитолізу і холестазу - АлАТ і лужної фосфатази (ЛФ), відповідно; інтенсивність стану патологічного ліпопереокиснення (ПОЛ) за показниками вмісту ТБК-активних продуктів (ТБКАП) і відновленого глутатіону (ВГ); глікогенутворюючої функції печінки за вмістом глікогену; зовнішньосекреторної функції органу за показниками швидкості секреції жовчі, вмісту жовчних кислот і холестерину у жовчі, значенням холатохолестеринового коефіцієнту. Дані дослідження наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Результати дослідження гепатопротекторної активності альтану порівняно з силібором (n=8) Показник АлАТ, ммоль/год.·л ЛФ, мкмоль/сек/л Глікоген печінки, мг/г ТБК-АП печінки, мкмоль/г ВГ печінки, ум. од. Швидкість секреції жовчі, мг/хв/100 Жовчні кислоти, мг% Холестерин жовчі, мг% Холато-холестериновий коефіцієнт Дослідні групи тварин Контрольна па- Патологія + альтан, Патологія + силібор, Інтактний контроль тологія 1 мг/кг 25 мг/кг 0,77±0,05 0,93±0,03* 0,84±0,02 0,88±0,02 4,04±0,89 10,76±1,69* 4,17±0,26** 6,95±0,34 36,65±7,97 16,77±2,50* 25,74±4,15** 20,77±3,14* 57,86±8,80 175,93±21,52* 63,76±7,34** 95,72±7,05*/** 47,90±11,92 77,89±10,30* 113,29±22,04* 110,33±7,66* 4,16±0,67 2,46±0,36* 3,67±0,46** 3,0±0,66* 619,18±15,81 20,20±6,02 346,18±36,40* 23,73±6,87 511,60±43,43** 20,94±4,90 410,33±27,66* 21,10±5,66 30,65±8,53 14,59±6,38* 24,43±4,04 19,44±7,68 * - відхилення достовірне відносно до інтактного контролю, Р≤005; ** - відхилення достовірне відносно до контрольної патології, Р≤0,05; n - кількість тварин у групі. Аналіз отриманих результатів (табл.1) показав, що застосування альтану при гострому тетрахлорметановому гепатиті з вірогідною розбіжністю від нелікованих тварин (контрольна патологія) зменшувало активність ЛФ, вміст ТБК-АП, справ ляло вірогідно значущий стимулюючий вплив на формування пулу відновленого глутатіону у печінці і стримувало витрачання глікогену на шляхах малопродуктивного анаеробного окислення. Одночасно відновлювалась специфічна зовнішньосе 5 40777 креторна функція печінки та дієспроможність гідроксилюючої ферментної системи, задіяної у перетворенні холестерину на жовчні кислоти, про що свідчило значення холато-холестеринового коефіцієнту. Вплив препарату порівняння силібору у дозі 25мг/кг на більшість досліджуваних показників носив невірогідний характер, що свідчить про меншу вираженість його гепатопротекторного ефекту порівняно з альтаном, який показав переваги і за значенням уживаної дози - 1мг/кг. Приклад 2 Авторами була встановлена здатність альтану до нормалізації шляхів остаточної утилізації холестерину на жовчні кислоти у реакціях гідроксилювання. Для підтвердження впливу альтану на функціональний стан ферментативних систем мікросомального окислення печінки досліджували його вплив на активність процесу окиснювального гідроксилювання амідопірину в умовах гострого тетрахлорметанового гепатиту у білих щурів. Мо 6 делювання патології та введення дослідним тваринам альтану і препарату порівняння силібору здійснювали за методом, аналогічним наведеному у прикладі 1. На тлі гепатотоксичного впливу тетрахлорметану відбувається ушкодження радикальними продуктами ключового мікросомального ферменту ЦХ Р-450 і падає активність НАДФН - редуктора ЦХ Р450. Наведене супроводжується різким зниженням інтенсивності N-диметилювання амідопірину і пгідроксилювання аніліну. Аналіз отриманих результатів показав, що в умовах гепатопатології введення альтану з вірогідною розбіжністю від контрольної патології підвищувало гідроксилазну активність мікросом, що відображувалось на значенні показника Vамідоп./VНАДФН - співвідношення швидкості поглинання кисню мікросомами при окисленні НАДФН в присутності амідопірину і швидкості поглинання кисню мікросомами при окисленні НАДФН без амідопірину. Дані досліду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вплив альтану на активність окиснювального гідроксилювання амідопірину (n=6) Показник Vамідоп./VНАДФН Інтактний контроль 2,1±0,08 Дослідні групи тварин Контрольна Патологія + альтан, 1 Патологія + силібор, 25 патологія мг/кг мг/кг 1,3±0,03* 1,85±0,07** 1,45±0,05*/** * - відхилення достовірне відносно до інтактного контролю, Р≤0,05; ** - відхилення достовірне відносно до контрольної патології, Р≤0,05; n - кількість тварин у групі. Результати дослідження за прикладами 1, 2 свідчать про наявність у альтану гепатопротекторної активності, яка зумовлюється його антиоксидантними властивостями, та перевищує за вираженістю ефективність відомого гепатопротектора силібора. Найбільш вираженим, порівняно з силібором, є коригуючий вплив альтану на функціональний стан мікросомальної гідроксилюючої системи печінки. Перевагу альтану у порівнянні з силібором підкреслює співставлення значень їх умовнотерапевтичних доз, оскільки альтан застосовувався у дозі 1мг/кг, яка у 25 разів менша за умовнотерапевтичну дозу силібору (25мг/кг). Приклад 3 Клінічна ефективність і безпечність альтану у відповідності з заявленим способом застосування у порівнянні з препаратом силібор досліджувалась на 44 хворих з хронічним токсичним гепатитом на базі Інституту терапії акад. ім. Л.Т. Малої АМН України. Було сформовано 2 групи хворих по 22 хворих у кожній групі. Перша група хворих (група А) отримувала альтан по 1 таблетці (0,01г) тричі на день за 1год до вживання їжі на тлі комплексної вітамінотерапії. Хворим з групи порівняння (група С) був призначений силібор по 1 таблетці (0,04г) тричі на день за 1год до вживання їжі у комплексі з вітамінами. Наприкінці 2-го тижня лікування на тлі застосування альтану відзначалось усунення абдомінально-больового синдрому у більшості хворих, ли ше у 6 осіб (29%) зберігався помірний ниючий біль у правій половині епігастрія. По завершенні курсу лікування альтаном у 15 хворих групи А повністю зникали диспептичні розлади, лише у 29% хворих зберігався метеоризм і гіркий присмак у роті зранку. Вплив силібору на динаміку купіювання больового синдрому був менш вираженим порівняно з групою А і становив 32%. Скарги на диспептичні розлади в групі порівняння С зберігались у 32% випадків. Аналіз біохімічних показників засвідчив зниження або нормалізацію активності маркерних ферментів цитолізу (АлАТ і АсАТ), а також углобулінів сироватки крові хворих обох груп, що є свідченням порівняної протизапальної активності альтану і силібору у терапії хворих на хронічний токсичний гепатит. Суттєві розбіжності відзначались при порівнянні показників ПОЛ у хворих обох груп. Так, у осіб, що отримували альтан, показник інтенсивності світлової хемілюмінісценції (СХЛ) сироватки крові зменшувався на 75,1%, а у групі порівняння С лише на 36,1%, що є свідченням виражених антиоксидантних властивостей альтану. Вміст у крові ТБК-АП при дослідженні у системах ферментативного та аскорбатзалежного ПОЛ вірогідно зменшувався у хворих групи А на 25-35% і 34,9-44,9%, відповідно. У хворих групи порівняння С незначно зменшувалась величина лише неіндукованого ПОЛ - на 18,9-21,5%. 7 40777 Отримані результати підтверджують ефективність альтану у відповідності з заявленим способом використання у терапії токсичних гепатитів, Комп’ютерна верстка О. Рябко 8 що дозволяє рекомендувати його для широкого застосування під час лікування хворих з патологією печінки. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601