Похідні 17-галоген-4-азаандростену

1 Производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (I) в которой R - водород или С-і-Сз алкил, X - хлор, бром или йод, и •'••'•'•' - одинарная или двойная связь 2 Соединение общей формулы (I) в которой R - водород или метил, X - хлор, бром или йод, и •'••'•'•' - одинарная или двойная связь, выбранное из группы, состоящей из 17-йод-4-аза5а-андрост-16-ен-З-он, 17-йод-4-аза-андроста-5,16-диен-3-он, 17-йод-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-он, 17-хлор-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-он и 17-бром-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-он О го Это изобретение относится к новым производным 4-азаандростена общей формулы (I) в которой R - водород или Сі з алкил, X - хлор, бром или йод, и — - одинарная или двойная связи Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных соединений ВШ Соединения общей формулы (I) могут быть преимущественно использованы для получения соединений, ингибирующих фермент 5а-редуктазу Для этого синтеза соединение общей формулы (I) вводят в реакцию с первичным или вторичным алкиламином преимущественно в среде диметилформамида в атмосфере моноокиси углерода в присутствии ацетата палладия (II), трифенилфосфина и триэтиламина, а затем, если желательно, двойную связь производной Д 1 6 - 17ркарбоксамида каталитически гидрируют (см примеры 9 и 10) Ингибиторы фермента 5а-редуктазы задерживают трансформацию тестостерона в дегидротестостерон, и поэтому их можно использовать для излечения болезней, связанных с дегидротес 41934 тостероном, например, гиперплазии простаты, угрей, себореи и женского гирсутизма Известно [J Chem Soc pages 470 + -476 (1962)], что 17-йод-андроста-5,16-диен-Зр-ол получают путем реакции 17-гидразон-производного дегидроэпиандростерона с элементарным йодом в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина Используя прегненолон-20-гидразон в качестве сырья, в подобных реакционных условиях может быть получен 20-йодопрегна-5,20-диен-3р-ол Дальнейшее развитие вышеуказанного способа путем исследования влияния оснований и воды приведены в другом литературном источнике [Tetrahedron Letters 24, pages 1605 to 1608 (1983)] Согласно этой публикации 17-гидразон дегидроэпиандростерона также используют в качестве сырья, но в качестве основания применяют тетраметилгуанидин Примером также служит трансформация производных нестероидного гидразона Взаимодействие производных гидразона с N-бром- или N-хлор-сукцинимидом обсуждалось в публикации [Chem Pharm Bull Japan 11, pages 1413 to 1417 (1963)] В соответствии с этой публикацией производное 17-гидразон эпиандростерона использовали в качестве сырья, которое реагирует с N-бром- или N-хлорсукцинимидом Эта реакция происходит полностью в течение нескольких минут, что можно наблюдать по прекращению выделения азота После вливания в воду реакционную смесь экстрагируют, а затем полученные соединения "винил галидного типа" очищают хроматограф и чески или рекристаллизацией Подобный способ опубликован также в патенте № 171 166 (Венгрия) По этому способу гидразон андрост-2-ен-17-он вводят в реакцию с N-raлогенсукцинимидом в пиридине при температуре от -30°С до +20°С для получения конечного продукта винилгалидноготипа В соответствии с нашим изобретением получение новых соединений общей формулы (I) включает а) взаимодействие соединения общей формулы (II) N.-NH, (II) в которой R и связи определены выше, с элементарным йодом в присутствии основания в виде третичного амина в галогенированном или ароматическом углеводородном растворителе, или в их смеси, или в растворителе эфирного типа, для получения соединений общей формулы (I), содержащих йод в качестве X, или Ь) взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой R и — связи определены выше, с N-хлор- или N-бромсукцинимидом, соот ветственно, в пиридине, выборочно замещенном одной или более Сі 4 алкильной группой (группами) в качестве растворителя при температуре от -10°Сдо+10°С, для получения соединений общей формулы (I), содержащих хлор или бром в качестве X По способу (а) йодирование предпочтительно осуществляют при комнатной температуре После завершения реакции (определяемого по прекращению выделения газообразного азота) третичный амин и излишки йода удаляют путем обработки водным раствором соляной кислоты, а затем тиосульфатом натрия Потом растворитель отгоняют, а полученный сырой продукт очищают путем хроматографии и рекристаллизации Йодирование предпочтительно проводят в галогенированном или ароматическом углеводородном растворителе, предпочтительно в хлороформе, бензоле или смеси этих растворителей, или в растворителе эфирного типа, предпочтительно тетрагидрофуране, в присутствии основания в виде третичного амина, предпочтительно триэтиламина или тетраметилгуанидина, при комнатной температуре По способу (Ь) соединения общей формулы (I) , включающие хлор или бром соответственно в качестве X, предпочтительно получают, растворяя соединение общей формулы (II) в пиридине и добавляя затем частями N-хлор- или N-бромсукцинимид к полученному раствору при температуре от -10°С до +10°С После завершения реакции, определяемого по прекращению выделения газообразного азота, сырой продукт осаждают добавлением воды, фильтруют, промывают водой до удаления пиридина, высушивают и очищают хроматографией и последующей рекристаллизацией Галогенирование N-хлор- или N-бромсукцинимидом соответственно проводят предпочтительно при температуре 0°С Производные 17-гидраэона общей формулы (II), используемые как сырье в способе согласно изобретению, получают следующим образом После растворения [известных из литературных источников J Pharm Sci 63, pages 19 to 23 (1974), JMedChem 27, page 1690 (1984), J Org Chem 46, pages 1442 to 1446 (1981) 4-аза-5аандростан-3,17-диона, 4-азаандрост-5-ен-3,17диона или, соответственно, 4-метил-4-аза-5а-андростан-3, 17-диона в спирте, к раствору добавляют триэтиламин и гидразингидрат и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником После завершения реакции избыток гидразингидрата и триэтиламина отгоняют (путем выпаривания смеси приблизительно до 1/10 ее первоначального объема) Остаток осаждают добавлением воды, а осадок после фильтрования промывают водой до нейтрализации и высушивают Полученный сырой продукт может быть использован для приготовления соединения общей формулы (I) без какой-либо очистки Изобретение описывается более подробно в следующих примерах, не ограничивающих объем изобретения Пример 1. Получение 17-гидразон-4-аза-5а-андростен3-она 41934 К суспензии 10 г (0,0346 моль) 4-аэа-5а-андростен-3,17-диона в 100 мл этанола добавляют 14 мл (0,1 моль) триэтиламина и 50 мл (1,0 моль) гидразингидрата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов (ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией) После завершения реакции смесь охлаждают, раствор упаривают до 1/10 его первоначального объема, и продукт осаждают путем добавления приблизительно 10-кратного объема воды После уплотнения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают до получения соединения согласно изобретению Выход продукта - 9,44 г (90%), t n 254-258°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,86 (S, ЗН, 18- СНз), 0,93 (S, ЗН, 19-СНз), 2,41 (m, 2H, Н-2), 3,07 (dd, 1H, Н-5), 4,77 (br, 2H, NH2), 5,74 (br, 1H, NH) Пример 2. Получение 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен3-она Выполняют процесс, описанный в примере 1, за исключением использования 4-азаандрост-5ен-3,17-диона в качестве сырья для получения соединения согласно изобретению Выход продукта - 35%, t n 379-382°C IR (KBr) v 1633 (С=С) , 1661 (C=N), 1693 (С=О), 3200 (NH), 3350 (NH2) см 1 Пример 3. Получение 17-гидразон-4-метил-4-аза-5аандростен-3-она Выполняют процесс, описанный в примере 1, за исключением использования 4-метил-4-аза5а-андростен-3,17-диона в качестве сырья для получения соединения согласно изобретению Выход продукта - 75%, t n 211-218°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,86 (S, ЗН, 18-СНз), 0,91 (S, ЗН, 19-СНз), 2,93 (S, ЗН, N-CH3), 3,05 [dd (J=3,6, J=12,6), 1H, Н-5], 4,78 (v br, 2H, NH2) Пример 4. Получение 17-йод-4-аза-5а-андрост-16-ен-Зона После растворения 9,1 г (0,03 моль) 17-гидразон-4-аза-5а-андростен-3-она в 1200 мл смеси хлороформ/бензол в пропорции 1 1 и добавления 90 мл триэтиламина, в указанный раствор по каплям добавляют 11,4 г (0,045 моля) йода, растворенного в 110 мл бензола Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 60-90 минут (Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией) После завершения реакции полученный раствор разбавляют 500 мл хлороформа и последовательно промывают 10% водным раствором соляной кислоты, водой, 5% водным раствором тиосульфата натрия, водой, 5% водным раствором соды и окончательно водой - и высушивают над безводным сульфатом натрия После выпаривания раствора при пониженном давлении осадок очищают путем хроматографии на силикагелевой колонке, используя сначала хлороформ, а затем смесь хлороформ/ацетон в пропорции 95 5 в качестве растворителей Полученный продукт рекристаллизуют из этанола для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 5,9 г (50%), t n 278-282°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,73 (S, ЗН, 18-СНз), 0,91 (S, ЗН, 19-СНз), 3,1 (dd, 1H, Н-5), 6,18 (m, 1H, Н-16), 6,9 (br, 1H, NH) Используя аналогичное количество тетраметилгуанидина вместо триэтиламина в вышеприведенной реакции, получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 65% и приведенными выше физическими характеристиками Пример 5. Получение 17-йод-4-азаандрост-5,16-диен3-она Выполняют процесс, описанный в примере 4, за исключением использования 17-гидразон-4азаандрост-5-ен-З-она в качестве сырья, для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 57%, t n 227-230°C 1н ЯМР (300 Мгц, CDCI3) 5 млн 1 0,78 (S, ЗН, 18-СНз), 1,13 (S, ЗН, 19-СНз), 4,9 [dd (J=2,4, J=5,1),1H, H-6], 6,15 [dd (J=3,2, J=1,7),1H, H- 16], 8,27 (br, 1H, NH) Пример 6. Получение 17-йод-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-3~она Выполняют процесс, описанный в примере 4, исключая использование 17-гидраэон-4-метил4-аза-5а-андростен-3-он в качестве начального материала, а реакцию проводят в бензоле Получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 57%, t n 176-181°С 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,74 (S, ЗН, 18-СНз), 0,92 (S, ЗН, 19-СНз), 2,94 (S, ЗН, N-CH3), 3,07 [dd (J=3,7, J=12,6), 1H, Н-5], 6,13 [dd (J=3,2, J=1,7),1H, H-16] Пример 7. Получение 17-хлор-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-она Раствор 4 г (0,0126 моль) 17-гидраэон-4-метил-4-аза-5а-андростен-3-она в 40 мл безводного пиридина охлаждают до 0°С и раствор 3,2 г (0,024 моль) N-хлорсукцинимида в 40 мл пиридина по каплям добавляют при интенсивном перемешивании После прекращения выделения газообразного азота реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 минут, а затем прикапывают 800 мл воды После уплотнения осадка сырой продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении и комнатной температуре Полученный сырой продукт хроматограф и чески очищают на силикагелевой колонке, используя хлороформ в качестве растворителя После рекристаллизации выпаренного из петролейного эфира остатка получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 2,15 г (53%) t n 139-140°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,88 (S, ЗН, 18-СНз), 0,93 (S, ЗН, 19-СНз), 2,89 (S, ЗН, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, Н-5), 5,53 (m, 1H, Н-16) Пример 8. Получение 17-бром-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-она Выполняют процесс, описанный в примере 7, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5а-андростен-3-он в качестве сырья и N-бромсукцинимид 41934 в качестве реагента, для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 55%, t n 159-161 °С 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,82 (S, ЗН, 18-СНз), 0,91 (S, ЗН, 19-СНз), 2,86 (S, ЗН, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, Н-5), 5,68 (m, 1H, Н-16) Пример 9. Получение 3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен17р-(г\І-трет-бутил-карбоксамид)а К раствору 3,99 г (0,01 моль) 17-йод-4-аза5а-андрост-16-ен-3-она в 150 мл диметилформамида добавили 0,224 г (0,001 моля) ацетата палладия (II), 0,524 г (0,002 моля) трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 15 мл (0,14 моля) трет-бутиламина, и смесь нагрели до 60°С в атмосфере оксида углерода в течение от 90 до 120 минут (ход реакции контролировали тонкослойной газовой хроматографией) После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, затем остаток растворяют в 150 мл хлороформа и последовательно промывают водой, 5% водным раствором соляной кислоты, насыщают водным раствором соды и водным раствором хлорида натрия до нейтрализации и, наконец, высушивают над безводным сульфатом натрия После выпаривания растворителя остаток хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя этилацетат в качестве растворителя, для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 3,16 г (85%), t n 292-297°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,93 (S, ЗН, 19-СНз), 1,0 (S, ЗН, 18-СНз), 1,4 (S, ЗН, С(СН3)з), 2,15 ( т , 2Н, Н-15а + Н-15Ь), 2,4 ( т , 2Н, Н-2), 3,08 [dd (J=4,5, J=7,0), 1Н, Н-5], 5,48 (br s, 1H, NH), 5,6 (brs, 1H, NH), 6,18 [dd (J=1,7, J=1,4), 1H, H-16] Пример 10. Получение 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17р(г\|-трет-бутилкарбоксамид)а Суспензию 1 г палладий-углеродного катализатора в 6 мл воды добавляют в раствор, содержащий 1 г 3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен-17р(г\|-трет-бутилкарбоксамид)а в 40 мл муравьиной кислоты в атмосфере азота Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 часов Восстановление контролируют тонкослойной хроматографией После завершения реакции катализатор отфильтрировывают и промывают смесью хлороформ/метанол в пропорции 1 1 После выпаривания комбинированного раствора сухой остаток растирают в порошок с водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до получения соединения согласно изобретению Выход продукта 90%, t n 283-286°C Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3