Спосіб одержання похідних 17b-заміщеного 4-азаандростену

1 Способ получения производных 17р-замещенного 4-азаандростена общей формулы (І) 00 в которой R - водород или Сі з алкил, R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная алкилом (алкилами) Сі s с прямой или разветвленной цепью, или свободная карбоксильная группа, или карбоксильная группа, этерифицированная Сі 5 спиртом с прямой или разветвленной цепью, и — ~ -одинарная или двойная связь, а также получения их солей, образованных фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых R1 - свободная карбоксильная группа, включающий взаимодействие производной 17галоген-4-азаандростена общей формулы (II) вш в которой R и — •- связи определены выше, а X —• хлор, бром или йод, с первичным или вторичным алкиламином, содержащим Сі в алкильный радикал, или спиртом, содержащим Сі 5 алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, в среде диметилформамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре в интервале 35-80°С, затем, при желании, гидрирование в присутствии катализатора полученного соединения общей формулы (І), в котором —— - двойная связь, a R и R1 определены для общей формулы (I), до получения соединения общей формулы (І), в котором имеется лишь одинарная связь, a R и R1 соответствуют общей формуле (I), и/или гидролиз известным путем полученного соединения общей формулы (I), содержащего этерифицированную гидроксильную группу в качестве R1, в котором R и —— соответствуют общей формуле (I), до получения соединения общей формулы (I), содержащего свободную карбоксильную группу в качестве R1, в котором R и —— соответствуют общей формуле (I), и/или превращение полученного соединения общей формулы (I), в котором R и —— соответствуют этой общей формуле (I), a R1 - свободная карбоксильная группа, в их соли путем взаимодействия с фармацевтически приемлемым основанием 2 Способ по п 1, включающий использование триэтиламина в качестве третичного амина 3 Способ по п 1 или п 2, включающий использование ацетата палладия (II) или хлорида палладия (II) в качестве соли палладия (II) 4 Способ по любому из пп 1 - 3, включающий использование трифенилфосфина, 1,4-бис(дифенилфосфин)-бутана, 1,2-бис(дифенилфосфин)этана или 1,3-бис(дифенилфосфин)-пропана в качестве фосфина 5 Способ по п 1 или п 2, включающий использование бис(трифенилфосфин)-дихлорида или диацетата палладия в качестве комплекса палладия (II) 6 Способ по любому из пп 1 - 5, включающий проведение амидирования или алкоксикарбонилования при температуре от 50°С до 60°С О го го 41933 7 Способ по любому из пп 1 - 6, включающий насыщение двойных связей в присутствии палладиевого или платинового катализатора 8 Способ по п 7, включающий проведение гидрогенизации в среде ледяной уксусной кислоты или муравьиной кислоты 9 Способ получения по любому из пп 1-8 соединений общей формулы (I), содержащих N,Nдиэтилкарбоксамид-, N-трет-бутилкарбоксамид или І\І-(2,2-диметилпропил)карбоксамидную группу в качестве R1, включающий использование соответственно диэтиламина или трет-бутиламина, или 2,2-диэтилпропиламина в качестве алкиламина 10 Способ получения по любому из пп 1 - 8 соединений общей формулы (I), содержащих метоксикарбонильную группу в качестве R1, включающий использование метанола в качестве спирта Это изобретение относится к новому способу получения производных 17р-замещенного 4азаандростена общей формулы (I) диэтилкарбамоил)", используя диэтиламин После окисления получают 17р-(г\1,г\1-диэтилкарбамоил)андрост-4-ен-3-он и преобразуют его в "secoкислоту" периодатом натрия в трет-бутаноле в присутствии перманганата калия, seco-соединение вводят в реакцию с аммиаком или иным первичным амином в этиленгликоле для получения, например, 3-оксо-4-метил-4-азаандрост-5-ен-17р(|\|,г\1-диэтилкарбоксамида) Это вещество гидрируют в соответствующее производное "4-аэа-5аандростена" в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора (окиси платины) После выделения конечные продукты очищают произвольным способом 0) в которой R - водород или Сі з алкил, R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная Ci s алкилом (алкилами) с прямой или разветвленной цепью, или свободная карбоксильная группа, или карбоксильная группа, этерифицированная спиртом Сі 5 с прямой или разветвленной цепью, и — - одинарная или двойная связь, а также их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых R1 - свободная карбоксильная группа Соединения общей формулы (I) ингибируют 5а-редуктазу и поэтому они предупреждают превращение тестостерона в дигидротестостерон Таким образом, соединения общей формулы (I) пригодны для излечения заболеваний, обусловленных дигидротестостероном, таких как гиперплазия простаты, угри обыкновенные, себорея или женский гирсутизм Согласно литературным источникам [Европатент № 4 949, а также J Med Chem 27, pages 1690 to 1701 (1984)] известные соединения общей формулы (I) могут быть получены способом, описанным ниже После реакции прегненолона (Зр-гидрокси5-прегнен-20-она) с элементарным йодом в пиридине полученный "21-пиридиний йодид" расщепляют метоксидом натрия по связи между С20 и С21 для получения соответствующего "производного 17-карбометоксила" Полученный Зр-гидрокси-17р-карбометоксиандрост-5-ен окисляют иэопропоксидом алюминия в присутствии циклогексанона в толуоле, затем карбометоксильную группу гидролизуют до карбоновой кислоты и превращают в "хлорангидрид 17-карбоновой кислоты", используя оксалилхлорид Этот хлорангидрид превращают, например, в производное "17p-(N,N Сырьем в описанном способе служит прегненолон, который синтезируют гидрогенизацией по двойной связи в положении 16 ацетата прегнадиенолона, полученного расщеплением диосгенина или соласодина естественного происхождения Однако, прегненолон все менее доступен, ибо произрастающая в Мексике Dioscorea species, корень которой используют для получения диосгенина, находится на грани вымирания С другой стороны, культивирование Solanum aviculare и выделение соласодина из него по нашему опыту не экономично С учетом терапевтической активности целевых продуктов, потребность в них в фармацевтической промышленности велика, однако, эту потребность по указанной выше причине все труднее удовлетворять, используя известный способ синтеза Поэтому в основу изобретения положена задача разработать такой способ, который был бы осуществим с использованием легкодоступного сырья С этой точки зрения приемлемы новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II) Неожиданно было выявлено, что способ, полностью удовлетворяющий указанным требованиям получения целевых соединений общей формулы (I), может быть осуществлен 41933 взаимодействием производного 17-галоген4-азаандростена общей формулы (II), в которой R и типы связей определены выше, а Х-хлор, бром или йод с первичным или вторичным алкиламином, имеющим алкилгруппу Ci s, или спиртом, имеющим алкилгруппу Сі 5 с нормальной или разветвленной цепью, в среде диметилформамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре в интервале 35-8СГС, а затем при желании гидрированием соединения общей формулы (I), содержащего двойную связь, в присутствии катализатора, получить соединение общей формулы (I), содержащее одинарную связь, и/или известным путем гидролиза преобразовать полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу в качестве R1, в соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R , и/или превратить полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R1, в его соль путем взаимодействия с фармацевтически приемлемым основанием Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения соединение общей формулы (II) вводят в реакцию с первичным или вторичным амином в диметилформамиде в присутствии ацетата палладия (II), трифенилфосфина и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60°С в течение от 90 до 120 минут После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают водой, водным раствором соляной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтрализации После сушки и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически, или рекристаллизацией, или используя оба метода При желании двойная связь [находящаяся в положении 16 или в положениях 5 и 16, в зависимости от исходного соединения общей формулы (II)] в полученном соединении общей формулы (I), содержащем моно- или дизамещенную карбоксамидную группу в качестве R1, может быть гидрирована в муравьиной кислоте в присутствии газообразного водорода и палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора в виде окиси платины Для получения соединений общей формулы (I), содержащих алкоксикарбонильную группу в качестве R1, соединение общей формулы (II) предпочтительно вводят в реакцию со спиртом Сі 5 в диметилсульфоксиде в присутствии смеси ацетата палладия (II), 1,4-бис(дифенилфосфин)бутана и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60°С в течение 10-15 часов После завершения реакции летучие компоненты отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и водорастворимые компоненты удаляют промыванием водой После сушки раст вора и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически, или рекристаллизацией, или используя оба метода При желании полученное соединение общей формулы (I) гидрируют, как описано выше, т е в муравьиной кислоте в присутствии водорода и палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и окиси платины в качестве катализатора, и/или выборочно гидролизуют до соответствующей производной 17р-карбоновой кислоты в щелочной среде В способе согласно изобретению в качестве фосфина предпочтительно используют 1,4-бис(дифенилфосфин)-бутан, 1,2бис(дифенилфосфин)этан, трифенилфосфин или 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан, хотя может быть также применен комплекс указанных фосфинов с солями палладия (II) например, реакцию проводят при температуре от 35° до 60°С с первичными или вторичными аминами и при температуре от 40° до 80°С с Сі 5 спиртами в присутствии дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) Способ согласно изобретению позволяет использовать в качестве сырья легкодоступные производные З-кето-Д4, которые могут быть получены путем разложения ситостерина Согласно изобретению введение 17-карбоксамид- или, соответственно, 17-карбоалкокси-группы может быть легко осуществлено, и ступенчатое проведение процесса, необходимое для промышленного использования, не приводит к каким-либо проблемам Сырьевые материалы, использованные в способе согласно изобретению, такие как производные "4-аза-17-гидразона", а также соединения общей формулы (II) являются новыми Аналогично, новы и ненасыщенные производные 4-аза-17карбоксамида и 4-аза-17-алкоксикарбонила общей формулы (I) Насыщенные производные 4-аза-17карбоксамида, а также насыщенное производное 4-аза-17-метоксикарбонила известны из литературы [Европатент № 4 949, J Med Chem 27, pages 1690 to 1701 (1984)] Новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), использованные в качестве сырья в способе согласно изобретению, могут быть получены следующим образом 4-аза-5а-андростен-3,17-дион, 4-метил-4-азаандростен-3,17-дион и 4-азаандрост-5-ен-3,17дион (здесь и далее именуемые 4-аза-17-кетопроизводными), являющиеся известными соединениями, могут быть получены способом, описанным в литературе [J Pharm Sci 63, pages 19 to 23 (1974), J Med Chem 27 pages 1690 to 1701 (1984), J Org Chem 46, pages 1442 to 1446 (1981)] из известного 17р-гидроксиандрост-4-ен-3-она Известные "4-аза-17-кетопроизводные" вводят в реакцию с гидразингидратом в этаноле в присутствии триэтиламина, после образования реакционной смеси (полученной в соответствии с примером 1) выделяют образовавшиеся "производные гидразона" и сырые продукты немедленно используют без какой-либо очистки для получения производных 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), как описано здесь и далее Для получения производных 17-йод-4азаандростена "производные гидразона" раство 41933 ряют в хлороформе, или бензоле, или в их смеси, или в тетрагидрофуране, а затем вводят в реакцию с элементарным йодом в присутствии основания в виде третичного амина при комнатной температуре После завершения реакции получают соединения общей формулы (II), как описано в примере 4 Для получения производных 17-галоген-4-азаандростена, содержащих в положении 17 хлор или бром, "производные гидразона" растворяют в пиридине, выборочно замещенном Сі 4 алкилом, и вводят в реакцию соответственно с N-хлор- или Nбромсукцинимидом при температуре в интервале от -10 до +10°С Полученное в результате соединение общей формулы (II) выделяют, как описано в примере 7 Способ согласно изобретению подробно описан в следующих примерах, которые не сужают объем прав Пример 1 Получение 17-гидразон-4-аза-5а-андростен3-она К суспензии, содержащей 10 г (0,0346 моля) 4-аза-5а-андростен-3,17-диона в 100 мл этанола, добавляют 14 мл (0,1 моля) триэтиламина и 50 мл (1,0 моль) гидразингидрата, и смесь кипятят с обратным холодильником 3 часа Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией После завершения реакции полученную смесь охлаждают, раствор упаривают до одной десятой первоначального объема и продукт осаждают, добавляя приблизительно десятикратный объем воды После уплотнения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 9,44 г (90%), t n 254-258°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,86 (s, ЗН, 18-СНз), 0,93 (s, ЗН, 19-СНз), 2,41 (m, 2H, Н-2), 3,07 (dd, 1H, Н-5), 4,77 (br, 2H, NH2), 5,74 (br, 1H, NH) Пример 2 Получение 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен3-она Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-азаандрост-5-ен-3,17-дион в качестве сырья Выход продукта 35%, t n 379-382°C IR (KBr) v 1633 (С=С), 1661 (C=N), 1693 (С=О), 3200 (NH), 3350 (NH2) см 1 Пример 3 Получение 17-гидразон-4-метил-4-аза-5аандростен-3-она Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-метил-4-аза-5а-анд ростен-3,17дион в качестве сырья Выход продукта 75% , t n 211-218°C 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,86 (s, ЗН, 18 СНз), 0,91 (s, ЗН, 19-СНз), 2,93 (s, ЗН, N-CH3), 3,05 [dd(J=3,6, J=12,6), 1Н, Н-5], 4,78 (v br, 2H, NH2) Пример 4 Получение 17-йод-4-аза-5а-андрост-16-ен-Зона После растворения 9,1 г (0,03 моля) 17-гидразон-4-аза-5а-андростен-3-она в 1200 мл смеси хлороформ/бензол 1 1 и добавления 90 мл триэтиламина в этот раствор по каплям добавляют 11,4 г (0,045 моля) йода, растворенного в 110 мл бензола Реакционную смесь дополнительно перемешивают 60-90 минут при комнатной температуре, контролируя протекание реакции тонкослойной хроматографией После завершения реакции полученный раствор разбавляют 500 мл хлороформа и последовательно промывают 10% водным раствором соляной кислоты, водой, 5% водным раствором тиосульфата натрия, водой, 5% водным раствором питьевой соды и, наконец, водой и высушивают над безводным сульфатом натрия После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя сначала хлороформ, а потом смесь хлороформ/ацетон 95 5 в качестве элюентов Полученный продукт рекристаллизуют из этанола для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 5,9 г (50%), t n 278-282°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,73 (s, ЗН, 18-СНз), 0,91 (s, ЗН, 19-СНз), 3,1 (dd, 1H, Н-5), 6,18 (m, 1H, Н-16) , 6,9 (br, 1H, NH) Пример 5 Получение 17-йод-4-азаандроста-5,16-диен3-она Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 57% , t n 227-230°C 1н ЯМР (300 МГц CDCI3) 5 млн 1 0,78 (s, ЗН, 18-СНз), 1,13 (s, ЗН, 19-СНз), 4,9 [dd (J=2,4, J=5,1), 1Н, Н-6], 6,15 [dd (J=3,2, J=1,7), 1H, Н-16], 8,27 (br, 1Н, NH) Пример 6 Получение 17-йод-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-она Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5а-андростен-3-он как сырье и проводя реакцию в бензоле Соединение согласно изобретению получают с выходом 52% , t n 176-181 °С 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,74 (s, ЗН, 18-СНз), 0,92 (s, ЗН, 19-СНз), 2,94 (s, ЗН, N-CH3), 3,07 [dd (J=3,7, J=12,6), 1H, Н-6], 6,13 [dd (J=3,2, J=1,7), 1H, H-16] Пример 7 Получение 17-хлор-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-она Раствор, содержащий 4 г (0,0126 моля) 17гидразон-4-метил-4-аза-5а-андростен-3-она в 40 мл безводного пиридина, охлаждают до 0°С и по каплям при интенсивном перемешивании добавляют раствор 3,2 г (0,024 моля) N-хлорсукцинимида в 40 мл пиридина После прекращения бурного выделения газообразного азота реакционную смесь дополнительно перемешивают 15 минут, а затем прикапывают 800 мл воды После уплотнения осадка сырой продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают над фосфорным ангидридом при пониженном давлении и комнатной температуре Полученный сырой продукт хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя хлороформ как 41933 элюент После рекристаллизации выпаренного осадка из петролейного эфира получают продукт согласно изобретению с выходом 2,15 г (53)% , tn139-140°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,88 (s, ЗН, 18-СНз), 0,93 (s, ЗН, 19-СНз), 2,89 (s, ЗН, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, Н-5), 5,53 (m, 1H, Н-16) Пример 8 Получение 17-бром-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-она Выполняют процесс, описанный в примере 7, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5а-андростен-3-он как сырье, а N-бромсукцинимид как реагент для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 55%, t n 159-161 °С 1н ЯМР (300 МГц CDCI3) 5 млн 1 0,82 (s, ЗН, 18-СНз), 0,91 (s, ЗН, 19-СНз), 2,86 (s, ЗН, N-CH3), 3,0 (dd, 1H, Н-5), 5,68 (m, 1H Н-16) Пример 9 Получение 3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен17р-(М-третбутилкарбоксамид)а К раствору, содержащему 3,99 г (0,01 моля) 17-йод-4-аза-5а-андрост-16-ен-3-она в 150 мл диметилформамида, добавляют 0,224 г (0,001 моля) ацетата палладия (II), 0,524 г (0,002 моля) трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 15 мл (0,14 моля) трет-бутиламина, и смесь нагревают до 60°С в среде моноокиси углерода от 90 до 120 минут, контролируя протекание реакции тонкослойной и газовой хроматографией После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, затем кубовый остаток растворяют в 150 мл хлороформа и последовательно промывают водой, 5% водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтрализации, и окончательно высушивают над безводным сульфатом натрия После выпаривания растворителя осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке с этилацетатом в качестве элюента до получения соединения согласно изобретению Выход продукта 3,16 г (85%), t n 292-297°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,93 (s, ЗН, 19-СНз), 1,0 (s, ЗН, 18-СНз), 1,4 (s, ЗН, С(СН3)з), 2,15 ( т , 2Н, Н-15а+Н-15Ь), 2,4 (т, 2Н, Н-2), 3,08 [dd (J=4,5, J=7,0), 1Н, Н-5], 5,48 (br s, 1H, NH), 5,6 (brs, 1H, NH), 6,18 [dd (J=l,7, J=1,4), 1H, H-16] Пример 10 Получение 3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен17р-[І\І-(2,2-диметилпропил)карбоксамид]а Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17- йод-4-аза-5а-андрост-16-ен-3-он как сырье и 2,2-диметилпропиламин (неопентиламин) как реагент для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 82% 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,92 (s, 9H, С(СНз)з), 0,95 (s, ЗН, 19-СНз), 1,02 (s, ЗН, 18-СН3), 2,4 ( т , 2Н, Н-2), 3,1 (т, ЗН, NCH2, Н-5), 5,66 (br s, 1Н, NH), 5,85 (brs, 1Н, NH), 6,3 (brs, 1H, Н-16) Пример 11 Получение метилового эфира 4-метил-З-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты Смесь, содержащую 0,41 г (0,001 моля) 17йод-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-3-она, 0,0224 г (0,1 ммоля) ацетата палладия (II), 0,0213 г (0,05 ммоля) 1,4-бис(дифенилфосфин)бутана, 0,3 мл триэтиламина, 2 мл метанола и 15 мл диметилсульфоксида, перемешивают под моноокисью углерода при температуре 60°С 10-15 часов, контролируя ход реакции тонкослойной или газовой хроматографией После завершения реакции смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 15 мл хлороформа, раствор промывают 4 раза водой и высушивают над безводным сульфатом натрия После выпаривания растворителя осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя смесь этилацетат/петролейный эфир 1 10 как элюент Получают соединение согласно изобретению с выходом 0,014 г(40%), t n 182-186°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,93 (s, 6H, 18-СНз+19-СН3), 2,45 (m, 2H, Н-2), 2,94 (s, ЗН, NCH3), 3,07 (dd, 1H, Н-5), 3,72 (s ЗН, ОСН3), 6,76 (brs, 1H, Н-16) Пример 12 Получение метилового эфира З-оксо-4-аза5а-андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты Выполняют процесс, описанный в примере 11, используя 17-йод-4-аза-5а-андрост-16-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 42%, t n 270°C 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,92 (s, ЗН, 19-СНз), 0,94 (s, ЗН, 18-СНз), 2,4 (m, 2H, Н-2), 3,07 (dd, 1H, Н-5), 3,72 (s, ЗН, ОСН3), 6,15 (brs, 1H, NH), 6,75 (brs, 1H, Н-16) Пример 13 Получение 3-оксо-4-азаандроста-5,16-диен17р-^-трет-бутилкарбоксамид)а Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-аза-5а-андроста-5,16-диен3-он как сырье и трет-бутиламин как реагент для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 78%, t n 266-269°C 1НЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 1,04 (s, ЗН, 18-СНз), 1,14 (s, ЗН, 19-СНз), 1,38 (s, 9H, С(СН3)з), 2,5 ( т , 2Н, Н-2), 4,88 [dd (J-2,1, J=2,7), 1Н, Н-6] , 5,5 (br s, 1Н, NH), 6,2 [dd (J=l,8, J=0,9), 1H, H-16], 8,08 (brs, 1H, NH) Пример 14 Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен-17р-(^^диэтилкарбоксамида) a) Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-он как сырье и диэтиламин как реагент Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 84%, t n 205-210°С 1н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 млн 1 0,93 (s, ЗН, 19-СНз), 1,09 (s, ЗН, 18-СНз), 1,13 (t, 6H, N(CH2 СНз)2), 2,94 (s, ЗН, NCH3), 3,06 (dd, 1H, Н-5), 5,26 (m, 1H, Н-16) b) ВЫПОЛНЯЮТ процесс, описанный в примере 9, используя 17-бром-4-метил-4-аза-5а-андрост-16-ен-З-он как сырье и диэтиламин как реагент Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 85%, t n 205-210°С 41933 Пример 15 Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андростен-17р-(г\1,1\1-диэтилкарбоксамид)а Суспензию, содержащую 1 г палладиевого катализатора на древесноугольном носителе в 6 мл воды, добавляют к раствору 1 г (2,6 ммоля) 4метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен-17р-(М,М-диэтилкарбоксамид)а в 40 мл муравьиной кислоты в среде азота Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре 4-5 часов до тех пор, пока с помощью тонкослойной хроматографии наблюдается восстановление После завершения реакции катализатор отфильтровывают и промывают смесью хлороформ/метанол 1 1 После выпаривания смешанного раствора сухой остаток тщательно растирают в порошок с водой, осадок отфильтровывают и промывают водой, получая соединение согласно изобретению с выходом 0,88 г (87%), t n 180-181 °С (после рекристаллизации из этил ацетата) Пример 16 Получение 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17р(г\|-трет-бутилкарбоксамид)а Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя 3-оксо-4-аза-5а-андрост-16-ен-17р(г\|-трет-бутилкарбоксамид)а как сырье для получения соединения согласно изобретению Выход продукта 90%, t n 283-286°C Пример 17 Получение метилового эфира З-оксо-4-аза5а-андростен-17р-карбоновой кислоты Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя метиловый эфир 3-оксо-4-аза-5-андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 85%, t n 301-304°C (после рекристаллизации из этилацетата) Пример 18 Получение 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17р(г\|-трет-бутилкарбоксамид)а Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя З-оксо-4-азаандроста-5,16-ен-17р(N-трет-бутилкарбоксамид) как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 70%, t n 283-286°C Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3