4-диметиламіно-3-формілбензойна кислота та спосіб її одержання

1 4-Диметиламшо-З-формілбензойна кислота формули 1 Винахід відноситься до нової хімічної сполуки, конкретно, до 4-диметиламшо-З-формілбензойноі кислоти (1) та способу и одержання / U н3с Раніше невідома сполука 1, крім д и м е т и л а м і ногрупи, містить у своєї молекулі дві реакційноздатні групи і т о м у я в л я є с о б о ю зручний синтон для одержання різноманітних речовин різного практичного використання - барвників, л ю м і н о ф о р і в , біологічно активних сполук т а ш Д л я цих застосувань широко відомо використання бензойної кислоти т а и моно- т а полізаміщених похідних Виходячи з бензойних кислот синтезують багато класів органічних, н а с а м п е р е д , гетероциклічних сполук заміщених оксазолів, тіазолів, 1,3,4-оксадіазолів, бензазолів т а ш Перевага 4-диметиламшобензой н,с Н-С Н-.С 2 Спосіб одержання 4-диметиламшо-З-формілбензойної кислоти ф о р м у л и 1 який полягає в тому, що її о д е р ж у ю т ь взаємодією 4-диметиламшобензонітрилу з х л о р о к с и д о м фосф о р у і N.N-диметилформамідом при нагріванні ноі кислоти (2), яку можна вважати аналогом сполуки 1 за структурою, полягає втому, що диметиламіногрупа у супряженому із ті-електронною системою молекули положенні (орто- чи пара-) позитивно впливає на спектральні властивості барвників та люмінофорів, а саме, значно збільшує квантовий вихід флуоресценції та інтенсивність випромінювання, а також зсуває електронні спектри у довгохвильову область Так, наприклад, 2-(4-диметиламшофеніл)-5-фенілоксазол (3), який можна отримати виходячи з 4-диметиламшобензойноі кислоти (2) за схемою (1), в толуолі поглинає (Анакс погл 367 НМ) І ВИПрОМІНЮЄ СВІТЛО (АНакс фл 400 нм) із значно більшою довжиною хвилі, ніж 2,5-дифенілоксазол (4) (ЛНЭкс пот 307 нм та Лнакс ф л 364 нм), а також має квантовий вихід флуоресценції ті=0,59 проти ті=0,50 для сполуки 3 (Красовицкий Б М , Болотин Б М Органические люминофоры - М Химия, 1984 -С 77) КЗ Q Н,С /=\ н с H 2 N-CH 2 ^=^ (1) о ГО 42307 Бензальдегід та його заміщені також являють собою вельми важливі синтони для отримання різноманітних класів органічних сполук - арилетиленів, азометинів, поліметинів, великої КІЛЬКОСТІ гетероциклічних структур Але й тут особливе місце належить саме 4-диметиламшобензальдепду (5) який теж є структурним аналогом запропонованої сполуки 1, завдяки позитивному впливу диметиламшогрупи на спектральні та деякі ІНШІ властивос 3 >ЧГУ с н о + н3с ^-^ ті сполук Так, наявність диметиламшогрупи може навіть призводити до появи флуоресценції в тих сполуках, що и не мають Наприклад, бензальацетофенон (6) не світиться, а його диметиламшозаміщене 7, синтезоване виходячи з 4-диметиламінобензальдепду (5) за схемою 2, має синьозелену флуоресценцію (Красовицкий Б М , Болотин Б М Органические люминофоры - М Химия, 1984 -С 126) (2) н3с S 6 Тому, саме 4-диметиламшозаміщений бензальдегід 5 переважно застосовується для синтезу органічних люмінофорів, у порівнянні з бензальдегідом та його алкіл, алкоксі та іншими заміщеними Особливо це стосується поліметинових барвників, де заміна діалкіламшного фрагменту будь-яким іншим призводить до різкого зменшення або повної втрати флуоресцентних, а часто, і забарвлюючих властивостей (Степанов Б И Введение в химию и технологию органических красителей - М Химия, 1971 -С 74) Задача винаходу полягала в розробці зручного трифункцюнального синтону, в якому комбінуються реакційні функції бензойної кислоти і бензальдегіду, та який одночасно містить диметиламшогрупу, що повинна бути супряжена з обидвома реакційноздатними угрупованнями Ця задача досягається створенням нової хімічної структури, що виражається формулою 1 н-сР Н3С ОН Сполуку 1 синтезовано формілюванням 4-диметиламшобензонітрилу (8) за реакцією Вільсмайєра - Хаака (Вацуро К В , Мищенко Г Л Именные реакции в органической химии - М Химия, 1976 -С 115-116), тобто дією хлороксиду фосфору (РОСІз) з N.N-диметилформамідом (ДМФА) при нагріванні, за схемою З У запропонованих умовах відбувається не тільки формілювання, але й одночасний гідроліз нітрильної групи до карбоксильної Н-С РОСЬ, ДМФА (3) н,с Добре відомо, що диметиламшогрупа є сильним електронодонором і тому являє собою орто/пара-орієнтант в процесах електрофільного заміщення, до числа яких належить реакція Вільсмайєра-Хаака Епектроноакцепторна нітрильна група, навпаки, є мета-орієнтантом Тому зрозуміло, що заміщення в молекулі 8 повинно протікати саме в орто-положенні до диметиламшогрупи В одночас відомо, що втих випадках, коли реакція Вільсмайєра-Хаака спрямовується в ортоположення до диметиламшогрупи, замість формілювання спостерігається утворення хіназолінієво он го циклу (Красовицький Б М , Кормілова Л І , Єрмоленко І Г , Паценкер Л Д , Баумер В М Патент України, заявка № 97094446, приоритет 02 09 1997, рішення про видачу 0411 1998, MethCohn О , Taylor D L // J Chem Soc , Chem Comm , 1995, p 1463-1464) Так, наприклад, 4-диметиламшотолуол 9 утворює циклічну сіль 10 (схема 4) (Meth-Cohn О , Taylor D L // J Chem Soc , Chem Comm , 1995, p 1463-1464) Тому важко було припустити, що заміна метильної групи в сполуці 9 на нітрильну в сполуці 8 призведе до досягнення головного завдання винаходу - отримання сполуки 1 Р н з СҐ (4) Н Таким чином, запропонований спосіб одержання сполуки 1 за схемою 3 є новим, оригінальним, нетривіальним і неочевидним Цей спосіб полягає втому, що 4-диметиламшобензонітрил 8 нагрівають з хлороксидом фосфору (РОСІз) та N,Nдиметилформамідом (ДМФА), після чого реакційну масу обробляють водою або льодом та виділяють продукт, який може бути додатково очищено КІЛЬКІСТЬ РОСІз і ДМФА для проведення реакції вибирають таким чином, щоб вона була не менш, ніж 1 моль кожного на 1 моль субстрату 8 Але для досягнення найліпшого синтетичного виходу цільового продукта 1 КІЛЬКІСТЬ РОСІз рекомендується збільшити Також може бути збільшено й кіль кість ДМФА, який є не тільки реагентом, але й одночасно може виконувати функції розчинника Останню функцію може виконувати і будь-який інший інертний розчинник, наприклад, бензол, нітробензол, діхлоретан Природа розчинника, його КІЛЬКІСТЬ, а також співвідношення реагентів, не мають суттєвого значення для формули винаходу Температура проведення реакції вибирається в межах від 90 до 150°С її зменшення від вказанного діапазону призводе до значного і невиправданого повільнення та зупинки реакції, а збільшення до осмолення реакційної маси, зменшення виходу та погіршення якості цільового продукту 1 Най 42307 кращими умовами є нагрівання при 120-130°С на протязі 3,5-4 годин Запропонований спосіб одержання 4-диметиламшо-3-формілбензойноі кислоти (1) ілюструють наступні приклади Приклад 1 До розчину 1,5 г (10 ммоль) 4-диметиламінобензонітрилу (8) в 4 мл (50 ммоль) ДМФА при 20°С по краплям додають 1,5 мл (20 ммоль) РОСІз і перемішують 1 годину Реакційну масу нагрівають 3 години при 120°С, охолоджують до 20-25°С та обробляють 20 г льоду Після додання 5%-ного водного розчину гідроксиду натрію до нейтральної або слабо кислої реакції середовища кристалічний продукт виділяють фільтрацією, промивають водою та висушують Таким чином отримують технічну 4-диметиламшо-Зформілбензойну кислоту (1) з Тпл 185-188°С та виходом 35% Після перекристалізації з бензолу Тпл 201-202°С, вихід 25% Знайдено, % С 62,4, Н 5,6, N 7,5, СЮНЦЫОЗ, Вилічено, % С 62,2, Н 5,7, N 7,3 ПМР (300 МГц, ДМСО-De), 5, м д СООН 12 28 р н-с' НзС н3с (1H, с), СНО 10 01 (1Н, с), 2-Н 8,26 (1Н, с), 6Н 7,94 (1Н, д), 5-Н 7,08 (1Н, д), N(CH3)2 3,00 (6Н, с) Приклад 2 4-Диметиламіно-З-формілбензойну кислоту (1) одержують та очищують за прикладом 1, але реакцію проводять 4 години при 90°С Вихід 25% Приклад 3 4-Диметиламіно-З-формілбензойну кислоту (1) одержують та очищують за прикладом 1, але реакцію проводять 3 години при 140°С Вихід 28% Сполука 1 має дві реакційноздатні групи - формільну та карбоксильну Обидві ці групи можна використовувати в синтетичних цілях Так, наприклад, взаємодією з 3-диетиламінофенолом утворюється новий ефективний ксантеновий барвник 11 (схема 5), розчини якого у воді та спиртах мають інтенсивну червону флуоресценцію При використанні 8-пдроксиюлолідину замість 3диетиламшо-фенолу синтезується барвник 12 (схема 6) В обох випадках до реакції вступає формільна група, а карбоксильна остається вільною і може бути додатково використана для подальшої модифікації відомими реакціями (5) он НООС 11 Спектральні властивості 11 уводі, рН=9 Анакс погл 5 6 8 ПГП Анаксфл 6 1 5 ПГП Квантовий вихід 54% відносно Родаміну В р \=/ НаС (6) он 1 Спектральні властивості 12 у воді, рН=7 рН=1 Амакс погл ЭОО ПГП Анакс фл 6 0 5 ПГП ЛМакс погл ЭЭО ПГП Амакс фл 6 3 0 ПГП Квантовий вихід 20% відносно Родаміну В Квантовий вихід 60% відносно Родаміну В Диметиламіногрупу можна використовувати не тільки для досягнення необхідних спектральних властивостей, але й для додаткової водорозчинності шляхом и кватернізацм При цьому, кватерні о Н3С н-с р % H3C OH Mei/MeNO2 зацію можна проводити як у вихідному синтоні 1 (схема 7), так і в одному з проміжних продуктів (схема 8) н-с ,0 он H2SO4 42307 г Me! / MeNO, № HSO, HSO 4 HOOC 1 HOOC Запропоновану сполуку 1 можна залучати до реакції за участю карбоксильної групи, яка у ВІДПОВІДНИХ умовах вільно утворює хлорангідрид, ефір, та ІНШІ реакційноздатні угруповання Так, наприклад, через хлорангідрид можуть бути отримані заміщені 2,5-діарилоксазолу (схема 9), серед яких Р н-с відомо велику КІЛЬКІСТЬ органічних люмінофорів та біологічно активних речовин Вільна формільна група дозволяє застосувати ці люмінофори в якості МІТЧИКІВ протеїнів для медико-бюлопчних досліджень, або її можна перетворити на ІНШІ угруповання, включаючи флуорофорні Р н-с' ч—v V—t он 1 н3с H 2 N-CH 2 -Ar СІ ,0 НХ н,с HN-CHZ С™І о' Наявність в сполуці 1 двох реакційноздатних угруповань, що в загальному випадку реагують за вельми різними умовами, надає змогу використовувати и в якості скеффолда (біфункцюнального синтону) при проведенні твердофазного синтезу на ПІДЛОЖЦІ, що особливо важливо при синтезі великих бібліотек сполук методами комбінаторної хімм При цьому одна з груп (формільна чи карбоксильна) використовується для фіксації на поверхні, а інша застосовується для модифікації структури Нижче наведено приклади, що ілюструють використання сполуки 1 для синтезу барвників та люмінофорів Приклад 1 Синтез ксантенового барвника 12 Розчин 97 мг (0,5 ммоль) 4-диметиламшо-З-фор н,с мілбензойної кислоти (1), 189 мг (1 ммоль) 8пдроксиюлолідину та 3 мл 80%-ноі сірчаної кислоти нагрівають 3 години при 120-130°С Після охолодженння до 20-25°С додають 3 мл води, 5 мл етанолу та 200 мг хлоранілу Реакційну масу кип'ятять 3 години, охолоджують та нейтралізують 5%ним розчином гідроксиду натрію Розчинник удаляють, а залишок розчинюють в 3-5 мл метанолу, та продукт виділяють за допомогою хроматографічної колонки (Silica gel, MeOH) Приклад 2 Ксантеновий барвник 11 синтезують аналогічно барвнику 12, але замість 8-пдроксиюлолідину використовують 83 мг (0,5 ммоль) 3-диетиламінофенолу ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв Лесі Українки, 26 (044)295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку _ 2002 р Формат 60x84 1/8 Обсяг обл -вид арк Тираж 50 прим Зам УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вул Горького, 180 (044) 268-25-22