Сполука 2-(n-параморфолінофенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука 2-(Nпараморфолінофенілсукцинімідо-3) 3 42369 4 ційну здатність контролювати процес розвитку приєднання по подвійному зв'язку молекули вихідзубного карієсу [6]. ного малеїніміду [14, 15]. N(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реаСтруктурні аналоги вищевказаного продукту кції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. реакції між N-параморфолінофенілмалеїнімідом та Була досліджена їх антимікробна активність. 2-меркаптобензойною кислотою з потенційними N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріфізіологічними властивостями на сьогодні не віальну активність по відношенню до грампозитивдомі (літературний опис відсутній). них бактерій таких як: Bacillus subtilis і StaphylococСуть корисної моделі. cus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну В основу корисної моделі поставлено досліактивність до грамнегативних бактерій таких як: дження токсичності сполуки 2-(NEscherichia coli, але були неактивні до Pseudomoпараморфолінофенілсукцинімідо-3)nas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)-малеїніміди промеркаптобензойна кислота (далі сполука) під час являли активність на дріжджях та міцелійних грививчення її протисудомної активності після ввебах [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична дення внутрішньоочеревинно до організму лабоактивність описана для похідних малеїнімідів раторних тварин коразолу. біс(індоліл)малеїнімідів, (схема 2) [8, 9]: Сполука, яка має потенційну фізіологічну акСхема 2. тивність, отримана шляхом взаємодії Nпараморфолінофенілмалеїніміду та 2R4 меркаптобензойної кислоти у молярному співвідO ношенні 1:1. N Реакції проводилися у системі розчинників O (бензол-піридин) при температурі 60-80 °С та пеR3 ремішуванні реакційної суміші 7 годин з обробкою R5 продукту реакції розчином етилового спирту у воді R6 (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу. N Експерименти щодо вивчення токсичності R2 R1 сполуки, а саме її антикоразолову дію, проведені перед дослідженням її протисудомної активності Антимікробна активність знайдена у Nна білих нелінійних мишах з масою тіла 17 ± 2 г. (діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(аріл/алкіл)Кількість лабораторних тварин - 6. малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана Коразол вводився в дозі 80 мг/кг внутрішньофізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксоочеревинно. В цій дозі, на протязі першої хвилини 4-фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формупісля введення коразолу в 100 % випадків розвили, (схема 3): валися клоніко-тонічні судоми, на висоті яких 33 % Схема 3. тварин загинули. Сполука, яка розчинялася у фізіH ологічному розчині, вводилася одноразово, підN O O шкірно, за 30 хвилин до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності сполуки вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин R після введення коразолу. Для визначення середN ньотоксичної дози ЛД50 синтезованої сполуки виH користовували експрес-метод В. Б. Прозоровськояк кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з го [16]. них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. Експерименти показали, що сполука відноВ роботах [12, 13] представлено нові похідні ситься до малотоксичних сполук, ЛД50 її становить малеїнімідів, які мають противиразкову та анти1400 мг/кг, (табл.1). ішемічну активність, (схема 4): У 100 % лабораторних тварин розвивалися Схема 4. судомні ефекти після введення фізіологічного розO O чину досліджуваної сполуки та через 30 хвилин N W N W COOH коразолу, що свідчить про відсутність у неї протиSOD S COOH судомної активності. При введенні фізіологічного O O розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі Раніше нами були отримані інші нові гетероцитварин - 50 %. клічні похідні сукцинімідів з потенційними фізіолоОзнаки способу. гічними властивостями шляхом нуклеофільного 2 5 42369 6 Таблиця Параметри токсичності сполуки 2-(N-параморфолінофенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота структурної формули: O COOH N O N S Назва сполуки Шлях введення 2-(N-пapaмopфолінофенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота підшкірно O Кількість тварин (миші), з розвитком судом/ в досліді Таким чином, можна зробити висновок, що сполука відноситься до малотоксичних, ЛД50 її становить 1400 мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Завданням корисної моделі є дослідження токсичності сполуки при підшкірному шляху введенні до організму лабораторних тварин з подальшим вивченням її антикоразолової дії. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки проводилося в Інституті фармакології та токсикології АМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л. - 1988. - 20с. 2. Эди М. Ж., Тайрер Дж. Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина, 1983. - С. 143-163. 3. Машковський Д. С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, 1991. - С. 43-44. 4. Лулукян К. К., Агбалян С. Г. // Армянский химический журнал. - 1981. - т.34, №3. - С. 232235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Токіо), 1986, 32(2). // Chem. Abstr. - 1986. - Vol.105, 132862d, P. 585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata, Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) // Chem. Abstr. - 1987. - Vol.106. - 67p. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков % загибелі тварин ЛД50 (миші, мг/кг) 100 6/6 % тварин з синдромом судомів 50 1400 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. // Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116, 190904g. 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis, Christos and all. Ger. Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P. 848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger. Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P. 931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 1991. - Vol. 115, 45931р. 11. Kleinschorth Y., Hartenstein Y. and all. U.S. US4,912,107 (Cl.514-232,5; A61k31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. // Chem. Abstr. - 1990. - Vol. 113, 191154n. 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991.//Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118, 55129j. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118, 254741c. 14. Ошовский Г. В., Толмачев Ф. Ф., Меркулов A. C., Пинчук A. M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997. - № 10, С. 1422-1424. 15. Вельчинська О. В., Кузьменко І. Й., Драпайло А. Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 16. Прозоровський В. Б., Прозоровський В. П., Демченко В. М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. - 1978. - Вип. 4. – С. 497. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601