Стрес-протективний засіб, що має антиамнестичну, антигіпоксичну і протитривожну дію

Застосування пдрохлориду 1-метил-3,4 Даний винахід відноситься до області медицини, а саме до групи стрес-протективни х лікарських засобів, що підвищують СТІЙКІСТЬ мозку до дії психогенних, ХІМІЧНИХ і фізичних факторів, що ушкоджують В даний час як засоби, застосовуваних у медичній практиці з метою підвищення СТІЙКОСТІ мозку до "агресивного" впливам, використовуються ноотропи - засоби, що відновлюють увагу, пам'ять, розумову ДІЯЛЬНІСТЬ при порушеннях цих психічних функцій у результаті травми чи гіпоксії мозку, гострих розладів мозкового кровообігу, нейроінфекцій і штоксикацій Пірацетам (ноотропіл), фенібут, аміналон, оксибутират натрію і пантогам, застосовувані в цих цілях, ефективні, однак лише у великих (грами в добу) дозах Як стрес-протектори вони практично неефективні при психотравмуючих випадках, істотно уступаючи в цьому відношенні бензодіазепіновим транквілізаторам (диазепам, феназепам) Останні, однак, притупляють увагу, знижують рівень активності, викликають сонливість і мюрелаксацію, що ускладнює їхнє застосування в амбулаторних і екстремальним (землетрус, повінь) умовах них р-карболіна Як транквілізатор заявлений пдрохлорид 1-метил-3,4-Д2'2'-диметил-4оксотетрапдробензо/-шдоло/2,3с/піридину (1) Описані транквілізуючі властивості деяких інших ркарболінів Бета-карболінові алкалоїди вінкамін і вшпоцетин полегшують запам'ятовування і збереження пам'ятного сліду у тварин В основу винаходу покладена задача вишукування активного стрес-протектора широкого спектра дії Задача зважується тим, що пропонується пдрохлорид 1-метил-3,4-Д2,2-диметил-4оксотетрагидробензо/-шдоло/2,3с/піридину формули (1) Велика потреба в засобах, що підвищують СТІЙКІСТЬ і витривалість людини до впливу психогенних, ХІМІЧНИХ і фізичних факторів, обумовлює пошук активних лікарських речовин цього типу з більш широким спектром стрес-протективної дії, чим у нині застосовуваних Речовини з окремим, властивим стреспротекторам властивостями виявлені серед похід ( 2,2-диметил-4оксотетрапдробензошдоло[2,3с]піридину як стреспротективного засобу, що має антиамнестичну, антиппоксичну і протитривожну дію (і) Спосіб одержання 1 заявлений раніше Сполука 1 має широкий спектр стреспротективної дії, виявляє антиппоксичну і антиамнестичну активність, перевершуючи в різних експериментальних моделях гіпоксії і амнезії еталонний препарат порівняння "Пірацетам" ВІДПОВІДНО В 29 - 35 І 45 - 70 разів У моделі психогенного (емоційно-болючого) стресу 1 у 2 рази менш активний, ніж диапезам ("Седуксен"), але в порівнянні з останнім має значно менш виражену загальногні О тючу дію (ппногенну, мюрелаксуючу, наркозопотенціючу) 1 забезпечує виживання 50 - 70% тварин при травматичному шокові із синдромом тривалого роздавлювання, істотно перевершуючи диазепам в ефективності Підвищення під впливом 1 СТІЙКОСТІ тварин до кисневого голодування встановлено в моделях гіпоксії з пперкапнією ("банкова ГІПОКСІЯ") І ппобаричної гіпоксії, що відповідає "підйому" пацюків на висоту 10,5км зі швидкістю 25м/с ("Методичні рекомендації з эксперим вивчення препаратів з ноотропним типом дії" Схвалені Фармкомітетом 5 09 86 , протокол N 15) Вже в дозі 1мг/кг 1 значно збільшує тривалість життя пацюків в умовах гіпоксії, пірацетам здійснює аналогічну дію лише в дозах 50 - 100мг/кг Антиппоксична активність 1 у 29 - 35 разів вище активності Пірацетама (табл 1) Антиамнестичні властивості 1 у порівнянні з пірацетамом досліджували в моделях електрошокової і скополамшової анезм у пацюків зі стійким умовним рефлексом уникнення ("Методичні рекомендації", див вище) Електроконвульсивний шок, викликуваний у навчених пацюків за допомогою накладених на вуха електродів струмом 50ма і тривалістю 500мс, або внугрішньочеревинне введення їм скополамша (2,5мг/кг) порушує збереження пам'ятного сліду у всіх тварин Попереднє введення 1 у дозах (1 - 10мг/кг), що не впливають 44740 тюча дія 1 виражена в 7 - 50 разів слабкіше, ніж седуксена (табл 2) Протишокова дія 1 вивчена на моделі травматичного шоку із синдромом тривалого стискання (К Кулапн Патологічна фізіологія травми і шоку Л Медицина, 1978) Шок і посткомпресійний токсикоз викликали роздавлюванням м'яких тканин стегон пацюків протягом 6 годин у лещатах з силою 40Н/см2, на передні лапи накладався турнікет У цих умовах усі контрольні тварини гинуть у середньому через 25 ± 0,8 годин 1 або седуксен уводили тваринам внутрішньочеревно за 40хв до закінчення компресії Протишокову дію 1 здійснює вже в дозі 1мг/кг У дозах 3 і 10мг/кг 1 попереджає загибель травмованих тварин у першу добу і забезпечує виживаність 50% і 70% їх протягом 72 годин (табл 3) Седуксен лише віддаляє термін загибелі тварин, не збільшуючи виживаності пацюків до кінця 3-і доби (табл 3) на умовнорефлекторную ДІЯЛЬНІСТЬ, збільшує КІЛЬ КІСТЬ тварин, у яких зберігається умовнорефлекторна навичка через 1 годину і 24 години після амнезуючого впливу Антиамнестична активність 1 у 45 і 70 разів перевищує активність Пірацетама (табл 1) Стрес-протективна дія 1 при психогенному стресі вивчено в моделі електробольового покарання питної поведінки пацюків (Т Кпигуль, В Криволапое Фармакологія і токсикологія, 1966, 29, с 241) Визначали мінімальні ефективні дози (МЕД), що збільшують КІЛЬКІСТЬ карних узять води в пацюків з водяною депривацією не менш ніж на 50% у порівнянні з контролем Одночасно вимірювали спонтанну рухову активність (КІЛЬКІСТЬ горизонтальних переміщень) Загальногнітючу дію 1 у порівнянні з диазепамом оцінювали також на мишах по ЗМІНІ орієнтованого поводження (J Boissier, Р Simon Arch mt Pharmacodyn , 1964, 147, p 372), м'язового тонусу (N Dynham, t Miya Am Pharmacol Sci , 1957, 46, p 208), ефекту не наркотичної дози (35мг/кг внутрішньочеревно) гексанала Протитривожну (протистрахову) активність, що виражається полегшенням питного поводження, яке карається електробольовим роздратуванням, 1 виявляє в дозах, що перевищують аналогічні дози седуксена в 2 рази (табл 2), але загальногні Стрес-протективна дія 1, очевидно, обумовлена посиленням ГАМКд- та серотонінід -ерпчного гальмування нервових кліток мозку, а також модулюючим впливом на ппоталамо-ппофізнад ниркову компенсаторно-пристосувальну (стрес-лімітуючую) систему організму В електрофізиолопчних дослідженнях виявлено, що 1 у концентраціях 0,1 - 10мкмоль/л підсилює ВІДПОВІДІ нервових кліток на мікроаплікацію гамааміномасляної кислоти (ГАМК) і потенціює гальмові (пперполяризаційні) ефекти серотоніна БІОХІМІЧНИМИ дослідженнями встановлено, що 1 (Змг/кг) пригнічує функцію ппоталамо-ппофіз- надниркової системи (ГГНС), здатність якої адекватно відповідати на вплив фактора, що ушкоджує, (травма), однак, зберігається Разом з тим 1 перешкоджає функціональному виснаженню ГГНС, забезпечуючи підтримку концентрацій адаптивних гормонів (АКТГ і 11-оксикортикостероідів) у плазмі крові на рівні, характерному для интактних тварин і більш високому, навіть через 24 години після припинення впливу фактора, що ушкоджує, що у групі не лікованих травмованих тварин у цей термін удвічі знижує концентрацію адаптивних гормонів у порівнянні з рівнем інтактних пацюків (табл 4) Токсичність 1 для пацюків при введенні в черевну порожнину і у шлунок характеризується величинами ДЛбо, що складають 224 ± 21мг/кг і 1250 ± 211 мг/кг ВІДПОВІДНО (середня ± довірн інтервал) З вищесказаного випливає, що сполука формули 1, є малотоксичною і в той же час має високу стрес-протективну активнісь ноотропну, протитривожну, протишокову Сполука 1, ВІДПОВІДНО до винаходу, знайде застосування в медицині як ноотропний, протитривожний і протишоковий засіб, розширивши їхній асортимент 44740 Таблиця 1 Антиамнестична і антигіпаксична активність 1 в порівнянні з активністтю пірацетама ЕДдо±5.ї р мг/кг амнезія ГІПОКСІЯ Речовина електрошокова скополаміновз 7.0±1.4* 5,3*1.0 4,3±0,65" 313±60.7 відносна активність4б/а гіпобарична 5,4±1,1 (б) Пірацетам з гіперкапнією 12.О±1,48 6=511,2 379±52.8 352±44,4 227±ЗЄ,0 26№іа Пацюки Миші МЕД мґїг ЕД=д ± S X , wr/кг, не виїивають Речовине, споете ПригиІ'-.еі-»ніі Збільшення кількості війТТь вйДи щй карййться орієнтирів пов-вдїнкн а. Спонука 1 поснленн я ефо^ту гексенале 15,0*2,0 іг.&±з,і 5^25) Н LUfiyMPK 6. Седуксен 1,5±0,3 3,6±0,4 в шлунок я/б 2 7,2 50 * в дужка* дозн, які пригнічують спонтанну рухому активність значимо (Р ,^вкплпресія Э0 Ї Б •)••'='! С} 24 гаді*'и 53,2^,9(115%) • зміни статистично зианямі (Р-=0,05) & поршнянны з інтактними тваринами. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90