Спосіб одержання [3-(диметилкарбамоїлокси)феніл] триметиламонію метилсульфату

Изобретение относится к способу получения [3-(диметилкарбамоилокси)феншІ]-триметиламмония метилсульфата, известного в отечественной фармакологии под названием "прозерин". Прозерин является синтетическим антихолинэстеразным препаратом и широко применяется при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, в восстановительном периоде после перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита, при атрофии зрительного нерва, для предупреждения и лечения атонии кишечника и мочевого пузыря (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 1993, "Медицина", М.Ч 1, с. 248). Известен способ получения прозерина действием диметилкарбамоилхлорида на натриевые или калиевые соли 3-диметиламинофенола с последующей кватернизацией образующегося 1-диметаламино-3(М,К-диметилкарбамоилокси)бензола действием на него диметилсульфата (Патент Великобритании №359865) Прозерин также может быть получен при взаимодействии диметиламина с хлор-формиатом 3диметиламинофенола и кватернизацией образующегося 1-диметиламино-3-(N,Nдиметилкарбамоилокси)бензола (Патент Германии №535835). Выход прозерина в соответствии с указанными способами составляет 45-63%. Однако указанные способы сложные, ввиду необходимости предварительного получения солей 3диметиламинофенола, использования в качестве одного из реагентов фосгена, а также относительно небольшого выхода целевого продукта. Наиболее близким к заявляемому является способ получения прозерина действием диметилкарбамоилхлорида на предварительно полученную натриевую соль 3-диметиламинофенола в эфире, выделением и очисткой путем перегонки в вакууме промежуточного 1-диметиламино-3-(N,Nдиметилкарбамоилокси)бензола и его последующей кватернизацией действием диметилсульфата (Б.Р. Бобранский, И.М. Экер, Журнал прикладной химии, 1941.- т. 14, №4-5, с.524). Этот способ выбран в качестве прототипа заявляемого. В способе-прототипе прозерин получают в три стадии по схеме 1. [3-(Диметилкарбамоилокси)фенил]триметиламмония метилсульфат (прозерин) На первой стадии 3диметиламинофенол растворяют в вычисленном количестве концентрированного раствора едкого натра в абсолютном спирте, после чего спирт отгоняют в токе инертного газа. Затем (стадия 2), к полученному феноляту прибавляют раствор диметилкарбамоилхлорида в сухом эфире. После окончания бурной реакции, смесь нагревают на водяной бане 15 минут, после чего прибавляют воду и смесь переносят в делительную воронку. Эфирный слой промывают два раза 5%-ным раствором едкого натра, а затем три раза водой. Эфирный экстракт сушат сульфатом натрия, отгоняют эфир и перегоняют остаток в вакууме. В результате, с выходом 57%, выделяют 1-диметиламино-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)бензол. Полученный 1диметиламино-3-(М,М-диметилкарба-моилокси)бензол растворяют в сухом ацетоне и прибавляют к раствору диметилсульфат. Образующийся прозерин отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном и очищают перекристаллизацией из ацетона. Выход продукта на третьей стадии составляет 75%. Выход прозерина в расчете на исходный 3-диметиламинофенол равен 43%. Однако способ по прототипу сложный. Это объясняется необходимостью предварительного получения натриевой соли 3-диметиламинофенола (стадия 1), применением на всех стадиях сухих растворителей. Кроме того, выход целевого продукта небольшой. В основу изобретения поставлена задача в способе получения [3-(диметилкарбамоилокси)фенил]триметиламмония метилсульфата путем изменения схемы реакции обеспечить упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача решается в способе получения [3-(диметилкарбамоилокси)фенил]триметиламмония метилсульфата, включающем синтез и выделение промежуточного 1диметиламино-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)бензола с последующим взаимодействием его с диметилсульфатом в ацетоне тем, что синтез промежуточного 1-диметил-амино-3-(N,Nдиметилкарбамоилокси)бензола осуществляют путем взаимодействия 3-диметиламинофенола с диметшжарбамоилхлоридом в двухфазной системе состоящей из 45%-ного водного раствора едкого натра и толуола в присутствии катализатора, при массовом соотношении 3-диметиламинофенол : диметилкарбамоилхлорид : катализатор равном 1:(1,17-1,30):(0,11-0,20). Кроме того, соотношение 45-%-ного водного раствор едкого натра и толуола составляет 1:(1,5-6,0), а в качестве катализатора используют тетрабутиламмонийиодид. Причинно-следственную связь между совокупностью заявляемых признаков и достигаемым результатом можно объяснить следующим: - использование двухфазной системы, состоящей из не смешивающихся между собой 45%-ного водного раствора едкого натра и толуола позволило изменить схему синтеза целевого продукта - выбранная схема синтеза основана на предположении о том, что в двухфазной системе скорость щелочного гидролиза диметилкарбамоилхлорида в водной фазе будет существенно меньше скорости его взаимодействия с фенолятанионом 3-диметиламино-фенола в органической фазе, куда он будет переноситься катализатором из водной фазы. - предложенная схема синтеза прозерина позволяет исключить предварительную стадию получения натриевой соли 3-диметиламинофенола. Кроме того, эта схема не требует применения сухих растворителей. Выход целевого продукта 77% в расчете на исходный 3-диметиаминофенол. Массовое соотношение реагентов подобрано экспериментально и объясняется следующим: - уменьшение количества диметилкарбамоилхлорида (