Спосіб одержання феніл-4-дифеніліл-1-імідазолілметану та його солей

1. Способ получения фенил-4-дифенилил-1имидазолилметана, включающий восстановление 4-бензоилдифенила, конденсацию полученного фенил-4-дифенилилкарбинола с имидазолом и перекристаллизацию продукта, отличающийся тем, что 4-бензоилдифенил восстанавливают непосредственно в реакционной смеси, полученной из дифенила и бензоилхлорида в присутствии безводного хлористого алюминия в бензоле после отделения хлористого алюминия и упаривания бензола, в качестве восстановителя применяют цинк в спиртовом растворе щелочей или раствор алюминия в изопропаноле, конденсацию полученного фенил-4-дифенилилкарбинола с имидазолом ведут при нагревании в уксусной кислоте, полученный продукт растворяют в ароматическом растворителе, обрабатывают кислотой и полученную соль отделяют и нейтрализуют щелочными агентами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию дифенила с бензоилхлоридом ведут при 050°С и массовых отношениях дифенил:бензоилхлорид:бензол - 100:91-96:87-95:130-500, восстановление - при 40-80°С, причем для реакции с цинком в качестве щелочи применяют едкий натр или едкое кали при массовых отношениях дифенил:цинк:щелочь - 100:127:130, а реакцию с алюминием ведут при массовых отношениях дифенил:алюминий:изолропанол - 100:1,7-17:11-110, A (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ФЕНІЛ-4-ДИФЕНІЛІЛ-1-ІМІДАЗОЛІЛМЕТАНУ ТА ЙОГО СОЛЕЙ Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способам получения фенил-4-дифенилил-1-имидазолилметана (ФДИМ) формулы I и его солей формулы II, CH N N l 28542 CH N - применение агрессивного реагента – муравьиной кислоты, при высокой температуре, приводящей к коррозии металлического оборудования, вызывающей при контакте с кожей сильные ожоги; - образование в ходе процесса глубокоокрашенных примесей (красителей трифенилметанового ряда), загрязняющих конечный продукт и приводящие к необходимости его многократной очистки (4-5 перекристаллизаций из ацетонитрила). Подтверждениями недостаточной чистоты ФДИМ являются содержание основного вещества в техническом продукте, которое находится в интервале 80-85%, как и в способе [1], а также низкая температура плавления очищенного продукта, указанная в патенте [3] – 142°С (тщательная очистка препарата дает 150-151°С); - необходимость в специальной подготовке 4бензоилдифенила, его выделении и очистке. Принятое в литературе [2] бензоилирование дифенила в присутствии безводного хлористого алюминия в дихлорэтане дает множество окрашенных примесей к нему. Еще в большей степени осложняется примесями реакциями в присутствии других кислот Льюиса (Cl4, T Cl4). Методы получения солей ФДИМ в литературе не описаны. Однако известно, что соли органических оснований, в том числе производных имидазола типа ФДИМ, обычно получаются из этих оснований и соответствующих кислот в водной или спиртовой среде [3]. Таким способом получаются соли дифенил-2-хлорфенил-1-имидазолилметана, также, как и ФДИМ, применяющегося в качестве противогрибкового и антипротозойного средства. Основным недостатком указанного способа является необходимость предварительного получения основания и его очистки. Суммарные выходы солей ФДИМ в результате не превышает 2530%. В случае использования неочищенного ФДИМ соли его получаются в виде маслообразных продуктов, т.к. содержат примеси непрореагировавшего 4-бензоилдифенила и окрашенных побочных продуктов. В основу изобретения поставлена задача создать такой способ получения фенил-4-дифенилил1-имидазолилметана путем создания однореакторного процесса, изменения пути синтеза, применения новых реагентов, растворителей и методов очистки, который позволит повысить выход и чистоту продуктов и тем сделать процесс пригодным для технологического освоения. Достигаемым при реализации предлагаемого способа техническим эффектом являются значительное повышение выхода ФДИМ, снижение температуры восстановления 4-бензоилдифенила и конденсации с имидазолом, уменьшение расхода имидазола, устранение из технологического процесса применения агрессивных реагентов при высоких температурах, уменьшение побочных процессов образования окрашенных продуктов, увеличение чистоты ФДИМ и его солей, устранении необходимости в специальной подготовке и очистке кристаллического 4-бензоилдифенила. Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения ФДИМ, включающем восстановление 4-бензоилдифенила, конденсацию полученного фенил-4-дифенилилкарбинола с N . HX ll которые являются эффективными средствами для лечения грибковых, протозойных и микробных заболеваний. Известен способ получения ФДИМ, состоящий в восстановлении 4-бензоилдифенила боргидридом натрия и последующим взаимодействием полученного фенил-4-дифенилилкарбинола с имидазолом в присутствии тионилхлорида [1]. Способ позволяет получать ФДИМ с выходом 50% в расчете на 4-бензоилдифенил и чистотой 80-85%. Учитывая то, что 4-бензоилдифенил в свою очередь получается из товарного дифенила и бензоилхлорида в присутствии безводного хлористого алюминия в дихлорэтане с выходом 70% [2], суммарный выход ФДИМ в расчете на дифенил составляет 36%. Способ имеет множество недостатков, делающих его малотехнологичным: - применение при восстановлении 4-бензоилдифенила огнеопасного реагента (боргидрид натрия), большая длительность восстановления (15 ч), низкая чистота полученного при этом карбинола (т.пл. 72-3°С против 92-94°С для чистого продукта); - необходимость применения на стадии конденсации карбинола с имидазолом агрессивных и высокотоксичных хлорангидридов (OCI2 или POCI3), избытка имидазола (четырехкратного); - низкий выход ФДИМ на стадии (56%) и суммарный выход в расчете на дифенил (36%); - трехстадийность процесса от товарного дифенила. Указанные недостатки устраняются другим способом получения ФДИМ, заключающемся в конденсации 4-бензоилдифенила с имидазолом в присутствии муравьиной кислоты. Способ позволяет достичь более высоких выходов технологического ФДИМ (72% в расчете на 4-бензоилдифенил), исключить одну стадию процесса, т.к. восстановление и конденсация здесь осуществляются в одном процессе. Учитывая то, что 4-бензоилдифенил получается из товарного дифенила путем его бензоилирования бензоилхлоридом в присутствии безводного хлористого алюминия в дихлорэтане с выходом 70%, суммарный выход ФДИМ в расчете на дифенил составляет 50%. Однако, указанный способ также имеет недостатки, препятствующие его реализации в промышленности: - недостаточно высокий выход ФДИМ (72% в расчете на 4-бензоилдифенил и 50% в расчете на товарный дифенил); - высокая температура процесса (170-200°С), требующая специального оборудования и приводящая к большим энергозатратам; - применение избытка имидазола (в оптимальном случае - 8-кратный); 2 28542 имидазолом и перекристаллизацию ФДИМ, 4беизоилдифенил восстанавливают непосредственно в реакционной смеси, полученной из дифенила и бензоилхлорида в присутствии безводного хлористого алюминия в бензоле после отделения хлористого алюминия и упаривания бензола, в качестве восстановителя применяют цинк в спиртовом растворе щелочи или раствор алюминия в изопропаноле, конденсацию полученного фенил4-дифенилилкарбинола с имидазолом ведут при нагревании в уксусной кислоте, полученный продукт растворяют в ароматическом растворителе, обрабатывают кислотой и полученную соль отделяют и нейтрализуют щелочными агентами. Другим отличием способа является то, что конденсацию дифенила с бензоилхлоридом ведут при 0-50°С и массовых отношениях дифенил:бензоилхлорид:бензол 100:91-96:87-95:130-500, восстановление - при 40-80°С, причем для реакций с цинком в качестве щелочи применяют едкий натр или едкое кали при массовых отношениях дифенил:цинк:щелочь 100:127:130, а реакцию с алюминием ведут при массовых отношениях дифенил: алюминий:изопропанол 100:1,7-17:11-110, конденсацию с имидазолом при 100-120°С и массовых отношениях дифенил:имидазол 100:51-343, в качестве кислоты применяют вещество, выбранное из ряда: соляная, серная, ортофосфорная, азотная, бромистоводородная, хлорная, щавелевая кислоты при массовых отношениях 65-200 м.ч. на 100 м.ч. дифенила. Поставленная задача решается также тем, что в известном способе получения солей ароматических производных имидазола, включающем обработку ароматического производного имидазола кислотой, выделение и очистку соли, кислотой действуют на реакционную смесь, содержащую фенил-4-дифенилил-1-имидазолилметан, которую получают путем конденсации дифенила с бензоилхлоридом, в присутствии безводного хлористого алюминия восстановления образовавшегося 4бензоилдифенила цинком в спиртовом растворе щелочи или раствором алюминия в изопропаноле, конденсации полученного фенил-4-дифенилилкарбинола с имидазолом в уксусной кислоте, и растворяют в ароматическом растворителе. Кроме того, отличием способа является то, что конденсацию дифенила с бензоилхлоридом ведут при 0-50°С и массовых отношениях дифенил:бензоилхлорид:бензол 100:91-96:87-95:130500, восстановление - при 40-80°С, причем для реакций с цинком в качестве щелочи применяют едкий натр или едкое кали при массовых отношениях дифенил:цинк:щелочь 100:127:130, а реакцию с алюминием ведут при массовых отношениях дифенил:алюминий:изопропанол 100:1,7-17:11110, конденсацию с имидазолом - при 100-120°С и массовых отношениях дифенил:имидазол 100:51343, в качестве кислоты применяют вещество, выбранное из ряда: соляная, серная, ортофосфорная, азотная, бромистоводородная, хлорная, щавелевая кислоты при массовых отношениях 55200 м.ч. на 100 м.ч. дифенила. Между совокупностью существенных признаков изобретения и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь. Так, применение на стадии восстановления 4-бензоилдифенила реакционной смеси, содержащей этот продукт, вместо выделенного кристаллического 4-бензоилдифенила позволяет упростить процесс, сократить число стадий до двух (восстановление и конденсация карбинола с имидазолом), или одной (если промежуточный карбинол не выделяется), ликвидировать потери 4бензоилдифенила за счет выделения на 10-12%. Использование бензола на стадии бензоилирования дифенила позволяет увеличить выход 4бензоилдифенила (выход 4-бензоилдифенила и фенил-4-дифенилилкарбинола здесь и далее определялся в модельных опытах с выделением последнего, это позволило оптимизировать режим его синтеза) с 70% для процесса в дихлорэтане до 95%, устранить глубоко-окрашенные примеси в продукте бензоилирования и необходимость в предварительной очистке 4-бензоилдифенила перед следующей стадией. Применение цинка в спиртовом растворе щелочей позволяет сократить продолжительность и температуру восстановления с 5-6 ч / 170-200°С до 1,5-2 ч / 70°С, раствора алюминия в изопропаноле – до 5 ч при 80°С. Применение раствора алюминия в изопропаноле, кроме того, сокращает количество восстанавливающего агента (металла) со 100 вплоть до 10 моль.% от количества дифенила, что важно в плане экономии сырья. Конденсацию с имидазолом, благодаря применению уксусной кислоты, удается осуществить в течение 1 ч / 120°С при мольном отношении карбидол-имидазол 1:8, в течение 4-6 ч при отношениях 1:2 и 1:1,17. В ходе конденсации накапливаются в реакционной смеси глубоко окрашенные примеси (красители трифенилметанового ряда), которые в прототипе весьма затрудняют последующую очистку ФДИМ. Чистота ФДИМ по прототипу 80-85%, в предлагаемом способе 98-99%, благодаря применению низкотемпературной конденсации в уксусной кислоте и очистке продукта посредством солеобразования в ароматических углеводородах. Последняя позволяет хорошо отделить окрашенные примеси (их весьма мало) и незначительные количества 4-бензоилдифенила и фенил-4-дифенилилкарбинола от солей ФДИМ, мало растворимых в ароматических углеводородах. В результате процесса по прототипу выделяется технический продукт серого или фиолетово-серого цвета, который очищается от примесей путем многократной (обычно, 4-5 кратной) перекристаллизации. Технический ФДИМ по предлагаемому способу получается в виде почти бесцветного порошка, который далее подлежит лишь однократной перекристаллизации. Таким образом, снижаются трудозатраты, учитывая, что маточные растворы в прототипе также подлежат регенерации, а маточный ФДИМ – очистке. Последняя в прототипе – крайне затруднительна, т.к. чистота маточного продукта составляет ~60-70% и он весьма плохо очищается (после однократной перекристаллизации чистота такого продукта возрастает только до ~75-80%, продукт после 2-й и даже 3-й перекристаллизации может содержать заметные количества примесей). Совокупность указанных отличительных признаков нового способа позволяет также существенно повысить выход технического ФДИМ с 50 до 78%, а очищенного продукта, пригодного для при 3 28542 хлорид - хлористый алюминий являются 100:(9196):(87-95) м.ч. Бензол является растворителем в процессе и его количества могут более широко варьироваться. Однако при использовании менее 130 м.ч. бензола на 100 м.ч. дифенила реакционная масса сильно загустевает в конце процесса (после прибавления 70-80% бензоилхлорида), что препятствует нормальному перемешиванию смеси и завершению процесса. При применении более 500 м.ч. бензола на 100 м.ч. дифенила выход 4-бензоилдифенила заметно уменьшается (при расходе бензола 600 м.ч. – до 74%), т.к. по-видимому, уже сказывается конкурентный процесс бензоилирования бензола, который усиливается при увеличении концентрации бензола по сравнению с дифенилом. Поэтому граничными количествами бензола являются 130-500 м.ч. на 100 м.ч. дифенила. Восстановление 4-бензоилдифенила цинком осуществляется при 40-80°С, преимущественно при 70°С. При температуре 40°С для завершения восстановления требуется ~20 ч, при 30°С > 50 ч, что существенно осложняет технологический процесс. При 80°С реакция завершается через 1 ч, однако осложняется кипением растворителя вместе с выделением водорода, что требует особой герметичности устройства для перемешивания. Для осуществления процесса при 90°С и выше требуется автоклавное оформление процесса, что в условиях выделения водорода является технологически неоправданным. Для восстановления требуется 127 м.ч. на 100 м.ч. дифенила цинковой пыли (мольное соотношение 1:3) и 130 м.ч. едкого натра (мольное отношение 1:5). Применение существенно меньших количеств цинка (85 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) мольное отношение дифенил-цинк 1:2 не позволяет завершить процесс восстановления и в реакционной смеси остается 4-бензоилдифенил даже после 5 ч нагревания при 70°С. Аналогичный результат дает применение 104 м.ч. едкого натра на 100 м.ч. дифенила (мольное отношение дифениледкий натр 1:4). Очевидно, для восстановления требуется указанный уровень концентрации гидроксид-ионов, без которого реакция не завершается. Использование больших количеств цинка и едкого натра нецелесообразно, т.к. связано с непроизводительным расходованием сырья. Таким образом, граничными количествами цинка и едкого натра являются 127 и 130 м.ч. на 100 м.ч. дифенила. Использование раствора алюминия в изопропаноле основано на образовании изопропилата алюминия, который катализирует восстановление карбонильных соединений изопропанолом. Для реакции применяют 1,7-17 алюминия на 100 м.ч. дифенила (10-100% от стехиометрии). Меньших количеств алюминия, например, 0,85 на 100 м.ч. дифенила (5% от стехиометрии) недостаточно для эффективного восстановления 4-бензоилдифенила (выход карбинола – 45%). Применение больших количеств алюминия, чем стехиометрическое – экономически нецелесообразно. Изопропанол является восстановителем и растворителем в процессе получения изопропилата алюминия и восстановления 4-бензоилдифенила. Количество его строго не регламентируется, менения в фармсоставах, с 28-31% до 66% (благодаря большей чистоте технического ФДИМ). Наиболее важную роль в повышении выхода и чистоты ФДИМ играют умеренная температура конденсации с имидазолом и очистка действием кислот. Предлагаемый способ описывается следующей химической схемой: Процесс протекает в однореакторном оформлении, т.к. выделению подлежит только конечный ФДИМ I или его соли II. В прототипе процесс двухреакторный, т.к. выделению подлежат два вещества – 4-бензоилдифенил и ФДИМ. Бензоилирование дифенила (III®IV) осуществляется при 0-50°С, преимущественно при 1520°С, т.е. температуре, достигаемой холодной проточной водой. При температурах менее 0°С раствор быстро замерзает и осуществление способа становится невозможным. При температурах выше 50°С реакция сопровождается образованием значительных количеств окрашенных веществ. Выход 4-бензоилдифенила снижается до 59% при 60°С. При температуре 50°С выход III не столь низок (70%), но даже эта температура используется лишь для завершения процесса бензоилирования. Поэтому граничными условиями проведения бензоилирования являются 0-50°С. Количество бензоилхлорида в синтезе используется стехиометрическое (91 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) или несколько большее (96 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) для завершения реакции с дифенилом. Избыток бензоилхлорида переходит с водой в бензойную кислоту и удаляется вместе с водной фазой. При меньших количествах бензоилхлорида (85 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) и больших, чем вышеуказанное (101 м.ч. при 100 м.ч. дифенила) выход чистого 4-бензоилдифенила уменьшается соответственно с 95% в оптимальном режиме до 66 и 78%. Кроме того, повышенный расход бензоилхлорида является экономически неоправданным, т.к. не улучшает технологических показателей процесса. Аналогично расходование безводного хлористого алюминия в синтезе. При количествах меньших стехиометрических (87 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) заметно снижается выход 4-бензоилдифенила (до 64% при расходе AlCl3 – 78 м.ч.), а увеличение количеств выше 95 м.ч. на 100 м.ч. дифенила приводит не только к уменьшению выхода (до 76% при расходе AlCl3 105 м.ч.), но и к непроизводительному расходованию реагента. Поэтому граничными соотношениями дифенил – бензоил 4 28542 ления основания ФДИМ, кристаллизация или упаривание раствора для выделения солей ФДИМ. Соли соляной, азотной, бромистоводородной, хлорной и щавелевой кислот – малорастворимы в воде и кислотах. Они кристаллизуются в ходе перемешивания растворов ФДИМ в ароматических растворителях (бензоле, толуоле и др.) соответствующими кислотами. Выходы солей при обработке – почти количественные (95-99%). При этом эффективно отделяются примеси побочно образующихся в процессе красящих веществ и небольшие количества непрореагировавших 4-бензоилдифенила III и карбинола IV. После отделения кристаллических солей их подвергают перекристаллизации из соответствующих растворителей или обработке щелочами для получения основания ФДИМ. Для обработки реакционной смеси, содержащей ФДИМ, требуется не менее стехиометрического количества кислот, в оптимальном варианте для ускорения кристаллизации солей (в течение 330 мин) – в 2-3 раза больше стехиометрических, что соответствует 65-200 м.ч. кислот на 100 м.ч. дифенила. Применение меньших количеств кислот, чем стехиометрические, приводит к заметному снижению выходов солей или свободного основания ФДИМ. Так, используя вместо 65 м.ч. 35%-ной соляной кислоты 59 м.ч. (90% от стехиометрии) наблюдается снижение суммарного выхода ФДИМ с 78 до 61%. Применение больших количеств кислот, чем вышеуказанные (250 м.ч. на 100 м.ч. дифенила) уже не ускоряет осаждение кристаллических солей, но приводит к непроизводительному расходованию реактивов. Ниже в таблице приведены выходы, температуры плавления и качественно растворимости в воде солей ФДИМ. Таким образом, лишь совокупность существенных признаков изобретения обеспечивает наблюдаемый технический результат – увеличение выхода и чистоты ФДИМ и его солей, сокращение расхода имидазола в синтезе, снижение температуры восстановления, устранение из технологического процесса агрессивных реагентов при высоких температурах, устранение необходимости в специальной подготовке и очистке 4-бензоилдифенила. В предлагаемом способе используются лишь товарные реактивы и технические продукты: "ч" или "техн", ГОСТ 13487-78, бензоилхлорид "ч", ТУ 6-09-4114-83, алюминий хлористый безводный "техн" ГОСТ ТУ 6-01-2-88, цинковая пыль "техн" ГОСТ 989-75, этанол "техн" ТУ 6-09-1710-77, едкий натр "хч", ГОСТ 4328-77, уксусная кислота "ч", "хч", ГОСТ 61-75, имидазол "ч", ТУ 6-09-08-1181-78, кислоты – соляная "ч" ГОСТ 3118-77, серная "ч", "хч" ГОСТ 4204-77, фосфорная "ч", ГОСТ 6552-58, азотная "хч" ГОСТ 4461-77, бромистоводородная "ч", "чда", ГОСТ 2062-77, хлорная "ч", "хч", ТУ 6-092878-73, щавелевая дигидрат "ч", "хч", ГОСТ 22180-76; растворитель – ацетонитрил "ч", ТУ 609-3534-83. Ниже приведены примеры конкретного выполнения изобретения. Пример 1. а) 4-Бензоилдифенил (IV). В трехгорлой колбе емкостью 4 л, снабженной мешалкой, термометром и системой для поглощения но оно не должно быть меньше, чем тройное мольное количество по отношению к алюминию (массовое отношение дифенил-изопропанол 100:11-110). При меньших количествах изопропанола значительно медленней происходит растворение алюминия и менее эффективно процесс восстановления 4-бензоилдифенила. Так, при использовании вместо 11 м.ч. – 5 м.ч. изопропанола на 1,7 м.ч. алюминия и 100 м.ч. дифенила выход ФДИМ уменьшается с 77% до 38%. Этанол используется в синтезе в качестве растворителя, количество которого не сказывается существенно на ходе процесса. Конденсация фенил-4-дифенилилкарбинола с имидазолом осуществляется при температурах 100-120°С в уксусной кислоте. При 100°С реакция (мольное отношение дифенил-имидазол 1:1,5) протекает в течение ~30 ч, при 90°С – в течение >50 ч, что приводит к значительному росту энергозатрат. Увеличение температуры выше 120°С требует применения автоклавного оборудования, что технологически осложняет процесс. Применение уксусной кислоты позволяет значительно снизить температуру реакции, т.к. в ее отсутствии в плаве реакция протекает лишь при 170-200°С и выходы не превышают 50%. Причина такого эффекта пока не ясна. Количество кислоты не оказывает существенного влияния на выходы и качественные характеристики ФДИМ. Применение процесса конденсации в уксусной кислоте позволяет сократить расход имидазола в синтезе с 250 м.ч. на 100 м.ч. дифенила для прототипа вплоть до 51 м.ч. на 100 м.ч. дифенила для предлагаемого способа, что соответствует мольному отношению дифенил-имидазол 1:1,16. Использование больших количеств имидазола позволяет сократить продолжительность реакции с 11,5 ч при количестве имидазола 51 м.ч. до 1 ч при количестве имидазола 343 м.ч. на 100 м.ч. дифенила. Применение меньших количеств имидазола, чем 51 м.ч. на 100 м.ч. дифенила не позволяет полностью расходовать карбинол. Так, при использовании 44 м.ч. имидазола на 100 м.ч. дифенила выход ФДИМ снижается (58%). В случае применения больших количеств, чем 343 м.ч. на 100 м.ч. дифенила уже не позволяет сократить продолжительность реакции. При количестве имидазола 400 м.ч. на 100 м.ч. дифенила продолжительность реакции почти такая же, как при использовании 343 м.ч. имидазола (1 ч, 120°С). Таким образом, граничным отношением дифенил-имидазол являются 100:51-343 м.ч. В качестве кислот на стадии очистки ФДИМ применяют вещество, выбранное из ряда: соляная, серная, фосфорная, азотная, бромистоводородная, хлорная, щавелевая кислоты. Все они эффективно очищают продукт путем образования солей. Часть из этих солей водо- и кислоторастворимы (соли серной и фосфорной кислот). Гидросульфат ФДИМ особенно хорошо растворяется при нагревании. Растворимость его при комнатной температуре около 2%. Очистку таких солей целесообразно вести обработкой отделенной солевой фазы в воде активированным углем, после чего должно следовать действие щелочей для выде 5 28542 хлористого водорода готовят раствор 308 г (2 моль) дифенила в 1,4 л сухого бензола (массовое отношение дифенил-бензол 100:356), к нему прибавляют при перемешивании 293,8 г (2,2 моль) безводного хлористого алюминия (массовое отношение дифенил-хлористый алюминий 100:95), охлаждают смесь до 10-15°С в бане с проточной холодной водой или водой со льдом и при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям 295,1 г (242 мл, 2,1 моль) бензоилхлорида (массовое отношение дифенил-бензоилхлорид 100:96), регулируя скорость прибавления по температуре реакционной смеси. Последняя поддерживается не выше 15°С. По завершении прибавления реагента густую дисперсию комплекса в бензоле перемешивают еще 1 ч, в ходе чего температура самопроизвольно повышается до комнатной и перемешивают еще 3-4 ч при комнатной температуре. Суспензию комплекса 4-бензоилдифенила с хлористым алюминием охлаждают до 10-15°С и загружают при перемешивании из капельной воронки 1 кг холодной (5-10°С) воды, регулируя скорость прибавления по температуре реакционной смеси, которая не должна превышать 35-40°С. Полученную двухфазную систему тщательно перемешивают до установления желтой окраски бензольного слоя. Последний далее отделяют сифонированием. К остатку прибавляют 0,25 л бензола, перемешивают и сифонируют верхний слой, объединяя его с предыдущим. Из бензольного экстракта полностью отгоняют растворитель. Полученный плав 4-бензоилдифенила оставляют в колбе для дальнейшей процедуры восстановления. Т.пл. 96-98°С. Лит. 99-101°С [4]. Выход технического продукта 516 г (100%). Содержание основного вещества 95%. Т.о. выход чистого 4-бензоилдифенила 95%. Если в ходе процесса возникает необходимость выделения более чистого кристаллического 4-бензоилдифенила, плав выливают при перемешивании в 0,5 л гексана. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают гексаном. Выход 428 г (83%). Т.пл. 102-102,5°С. Содержание основного вещества 97-98%. б) Фенил-4-дифенилилкарбинол (V). К плаву технического 4-бензоилдифенила (516 г), полученному по методике а), прибавляют раствор 400 г (10 моль) едкого натра в 3,5 л этанола и 390 г (6 моль) цинковой пыли (массовое отношение дифенил-цинк-едкий натр 100:127:130). Температуру повышают до 70°С и перемешивают в указанном режиме в течение 1,5-2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают (цинкат натрия и непрореагировавший цинк), промывают 0,2 л в этанола, а спиртовой раствор полученного карбинола упаривают при нормальном давлении до получения вязкого слегка пенящегося остатка. К остатку прибавляют 2,6 л бензола и 1,3 л воды, перемешивают до полного растворения образовавшегося в результате реакции фенил-4-дифенилилкарбинола и избытка едкого натра. Затем порциями при охлаждении прибавляют раствор 1,8 л 18%-ной соляной кислоты. Бензольный слой отделяют, а водный экстрагируют 0,65 л бензола. Объединенный бензольный раствор упаривают досуха. Получают плав технического фенил-4-дифенилилкарбинола (520 г), который используют непосредственно для конденсации с имидазолом без выделения кристаллического карбинола и его очистки. В случае же, если имеется необходимость выделения карбинола, его щелочной раствор в этаноле после отгонки избытка растворителя выливают в раствор 1,2 л 6%-ной соляной кислоты. Полученный белый осадок отфильтровывают и сушат. Выход 429,7 г (87% на 4-бензоилдифенил). Т.пл. 85-90°С. После перекристаллизации из 0,6 л изопропилового спирта получают 320 г чистого карбинола с т.пл. 94-95°С. в) Фенил-4-дифенилил-1-имидазолилметан (ФДИМ 1). К плаву технического фенил-4-дифенилилкарбинола (520 г), полученного по методике б), прибавляют 158,4 г (2,33 моль) имидазола (массовое отношение дифенил-имидазол 100:51) и 450 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 11,5 ч, избыток уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Остаток представляет собой твердую или маслообразную массу, к которой прибавляют 2,2 л бензола, перемешивают до полного растворения вещества и прибавляют 0,51 л (6 моль) 36%-ной соляной кислоты. Двухфазную систему перемешивают в течение ~30 мин. Образовавшийся осадок гидрохлорида ФДИМ II отфильтровывают, сушат. Выход 574 г (83%). К заранее приготовленному раствору 200 г (5 моль) едкого натра в 2 л этанола прибавляют порциями 574 г гидрохлорида ФДИМ, перемешивают в течение 5-10 минут и полученную суспензию выливают при перемешивании в 6 л воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат при 70°С в течение 3-4 ч. Выход технического ФДИМ 484 г (78%). Т.пл. 142-144°С. После перекристаллизации из ацетонитрила т.пл. 150151°С. Выход чистого ФДИМ 409 г (66%). Пример 2. Проводили аналогично примеру 1 из 15,4 г (0,1 моль) дифенила, 14,7 г (0,11 моль) хлористого алюминия, 14,8 г (12,1 мл, 0,105 моль) бензоилхлорида, 45 мл бензола, 19,5 г (0,3 моль) цинковой пыли, 20 г (0,5 моль) едкого натра, 180 мл этанола, 22 мл уксусной кислоты, 25 мл 36%-ной соляной кислоты (29,5 г) (массовое отношение дифенил-хлористый алюминий-бензоилхлорид-бензол-цинк-едкий натр-соляная кислота – 100:95:96:229:127:130:192), но с применением 10,2 г (0,15 моль) имидазола (массовое отношение дифенил-имидазол 100:66). Кипячение на стадии конденсации с имидазолом проводили в течение 6 ч. Выход ФДИМ 23,6 г (76%) (здесь и далее выходы ФДИМ приведены в расчете на дифенил). Пример 3. Проводили аналогично примеру 2, но для конденсации с имидазолом использовали 54,4 г (0,8 моль) имидазола (массовое отношение дифенил-имидазол 100:343). Продолжительность кипячения 1 ч. Выход ФДИМ 24,1 г (78%). Пример 4. Проводили аналогично примеру 2, но с 63,2 г (0,93 моль) имидазола (массовое отношение дифенил-имидазол 100:400). Кипячение на стадии конденсации с имидазолом проводили в течение 1 ч. Выход ФДИМ 24,1 г (78%). Пример 5. Проводили аналогично примеру 2, но для конденсации с имидазолом использовали 10,2 г (0,1 моль) имидазола (массовое отношение 6 28542 дифенил-имидазол 100:44). Продолжительность кипячения 12 ч. Выход ФДИМ 18,0 г (58%). Пример 6. Проводили аналогично примеру 2, но конденсацию с имидазолом осуществляли при 100°С в течение 30 ч. Выход ФДИМ 18,6 г (60%). Пример 7. Проводили аналогично примеру 2, но конденсацию с имидазолом осуществляли при 90°С в течение 52 ч. Выход ФДИМ 14,3 г (46%). Пример 8. Проводили аналогично примеру 2, но бензоилирование дифенила осуществляли при 50°С. Выход ФДИМ 18,1 г (58%). Пример 9. Проводили аналогично примеру 2, но бензоилирование осуществляли при 60°С. Вы0ход ФДИМ 15,3 г (49%). Пример 10. Проводили аналогично примеру 2, но бензоилирование дифенила осуществляли 13,09 г (10,8 мл, 0,093 моль) бензоилхлорида (массовое отношение дифенил-бензоилхлорид 100:85). Выход ФДИМ 17,1 г (55%). Пример 11. Проводили аналогично примеру 2, но бензоилирование дифенила осуществляли 15,55 г (12,8 мл, 0,111 моль) бензоилхлорида (массовое отношение дифенил-бензоилхлорид 100:100). Выход ФДИМ 19,8 г (64%). Пример 12. Проводили аналогично примеру 2, но с применением 13,35 г (0,1 моль) хлористого алюминия (массовое отношение дифенил-хлорид алюминия 100:89). Выход ФДИМ 22,9 г (74%). Пример 13. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 16,2 г (0,12 моль) хлористого алюминия (массовое отношение дифенилхлористый алюминий 100:105). Выход ФДИМ 19,5 г (63%). Пример 14. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 12 г (0,09 моль) хлористого алюминия (массовое отношение дифенил-хлористый алюминий 100:78). Выход ФДИМ 16,4 г (53%). Пример 15. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 19,6 г (25 мл) бензола (массовое отношение дифенил-бензол 100:130). Выход ФДИМ 22,5 г (73%). Пример 16. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 78,5 г (100 мл) бензола (массовое отношение дифенил-бензол 100:500). Выход ФДИМ 21,8 г (70%). Пример 17. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 92,4 г (118 мл) бензола (массовое отношение дифенил-бензол 100:600). Выход ФДИМ 19,0 г (61%). Пример 18. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 16,3 г (0,25 моль) цинка (массовое отношение дифенил-цинк 100:106). Выход ФДИМ 22,3 г (72%). Пример 19. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 18,0 г (0,45 моль) едкого натра (массовое отношение дифенил-едкий натр 100:117). Выход ФДИМ 21,4 г (69%). Пример 20. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 13,0 г (0,2 моль) цинка и 16,0 г (0,4 моль) едкого натра (массовое отношение дифенил-цинк-едкий натр 100:85-104). Выход ФДИМ 13,6 г (44%). Пример 21. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила осуществляли при 80°С в течение 1 ч. Выход ФДИМ 24,2 г (78%). Пример 22. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила осуществляли при 40°С в течение 20 ч. Выход ФДИМ 22,3 г (72%). Пример 23. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила осуществляли при 30°С в течение 53 ч. Выход ФДИМ 14,9 г (48%). Пример 24. К раствору изопропилата алюминия, приготовленного из 15 г (0,56 моль) алюминия и 160 мл изопропанола прибавляют 717 г (2,8 моль) 4-бензоилдифенила, полученного согласно примеру 1, и кипятят реакционную смесь в течение 5 ч с одновременной отгонкой смеси изопропилового спирта и выделяющегося в ходе реакции ацетона. Критерием окончания реакции является температура паров дистиллата, соответствующая температуре кипения чистого изопропанола (80°С). Спирт отгоняют досуха, к остатку прибавляют 378 г (5,56 моль) имидазола и 1 л уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 5-6 ч. Уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 4,8 л бензола и прибавляют 1,3 л (13 моль) 36%-ной соляной кислоты. Перемешивают до выпадения обильного осадка солянокислой соли ФДИМ (~15-30 мин). Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и сушат при 70°С. К гидрохлориду прибавляют 2,7 л метанола, порциями присыпают при перемешивании 240 г (6 моль) едкого натра. После прибавления всей щелочи перемешивают еще в течение 10 мин, после чего выливают реакционную смесь в трехкратный объем воды, фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат. Выход технического ФДИМ 651 г (75%), в расчете на дифенил. Очистка ФДИМ производится аналогично приведенной в примере 1. Пример 25. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила вели раствором 0,27 г (0,01 моль) алюминия и 6 мл изопропанола. Выход ФДИМ 23,9 г (77%). Пример 26. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила вели раствором 2,7 г (0,1 моль) алюминия в 60 мл изопропанола. Выход ФДИМ 22,0 г (71%). Пример 27. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление 4-бензоилдифенила вели раствором 0,14 г (0,005 моль) алюминия в 6 мл изопропанола. Выход ФДИМ 12,7 г (41%). Пример 28. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление вели раствором 0,27 г (0,01 моль) алюминия в 0,96 мл изопропанола (массовое отношение дифенил-алюминий-изопропанол 100:1,7:5). Выход ФДИМ 11,8 г (38%). Пример 29. Проводили аналогично примеру 2, но восстановление вели раствором 2,7 г (0,1 моль) алюминия в 9,6 мл изопропанола (массовое отношение дифенил-алюминий-изопропанол 100:17:50). Выход ФДИМ 15,2 г (49%). Пример 30. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием для очистки ФДИМ 10,1 г (8,6 мл) 36%-ной соляной кислоты (массовое отношение дифенил-соляная кислота 100:66). Выход ФДИМ 21,7 г (70%). Пример 31. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием для очистки ФДИМ 9,1 г (7,7 мл) 36%-ной соляной кислоты (массовое от 7 28542 ношение дифенил-соляная кислота 100:59). Выход ФДИМ 18,9 г (61%). Пример 32. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием для очистки ФДИМ 38,5 г (32,6 мл) 36%-ной соляной кислоты (массовое отношение дифенил-соляная кислота 100:250). Выход ФДИМ 23,9 г (77%). Вместо соляной кислоты в примерах 24-26 могут быть применены другие кислоты в указанных количествах: бромистоводородная (16,8-31,0 г 48%-ного раствора), хлорная (17,6-31,0 г 57%-ного раствора), азотная (10,0-31,0 г 63%-ного раствора), щавелевая (12,6-31,0 г дигидрата). Минимальное количество кислоты в указанном интервале означает стехиометрическое его количество по отношению к дифенилу. Полученные соли легко кристаллизуются из двухфазной системы толуол (или бензол) – водный раствор кислоты. Кристаллизации способствует 2-3-х кратный избыток кислоты (максимальное количество кислоты в указанном интервале). Пример 33. Проводили аналогично примеру 2, но с использованием 10,4 г (5,7 мл) 94%-ной серной кислоты. После обработки кислотой образуется двухфазная система. Верхний толуольный слой сифонируют и декантируют, а нижний маслообразный солевой – обрабатывают 150 мл воды. После 1-2 ч стояния солевой слой застывает в сплошную кристаллическую массу гидросульфата ФДИМ. Однако целесообразно смесь нагреть до 70-80°С и образовавшийся ясный раствор обработать 2-3 г активированного угля. Раствор в горячем виде фильтруют и охлаждают. Гидросульфат ФДИМ выпадает в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и сушат. Выход кристаллического гидросульфата ФДИМ 27 г (66%). Аналогично получают и дигидрофосфат ФДИМ, используя вместо серной кислоты 11,531,0 г 85%-ной ортофосфорной кислоты. Выход 29,8 г (73%). Для выделения ФДИМ-основания вышеуказанный горячий (70-80°С) раствор гидросульфата ФДИМ (до выделения соли) порциями при перемешивании выливают в раствор 20 г едкого натра в 200 мл метанола. Полученную дисперсию выливают в 1 л воды. Образовавшийся осадок ФДИМ отфильтровывают. Выход ФДИМ 24,2 г (78%). Как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ получения ФДИМ позволяет: - значительно увеличить выход конечного продукта (технического с 50% в расчете на дифенил в прототипе до 78% в предлагаемом способе, до чистого – с 28-31 до 66%); - снизить температуру конденсации с имидазолом с 170-200°С до 120±2°С; - сократить расход имидазола (в предлагаемом способе мольное отношение дифенил-имидазол до 1:1,2 против 1:8 для прототипа); - устранить коррозионно-активную муравьиную кислоту из технологического процесса, проводившегося при высокой температуре; - повысить чистоту технического ФДИМ с 8085% до 98-99%, что значительно упрощает последующую очистку вещества, в частности, сокращает число перекристаллизаций с 4-5 до 1 раза. Улучшению чистоты вещества способствует также низкое содержание в техническом продукте красящих веществ, что является характерной чертой предлагаемого процесса; - устранить необходимость в специальной подготовке 4-бензоилдифенила, его выделения и очистки. В предлагаемом способе реакционную смесь после отгонки бензола сразу же подвергают восстановлению, что не только не ухудшает качество конечного продукта, но и позволяет ликвидировать потери 4-бензоилдифенила в ходе его выделения и очистки, и, в конечном итоге, способствует увеличению выхода ФДИМ. Наконец, способ позволяет более просто без выделения и очистки ФДИМ-основания получать соли ФДИМ, в том числе водорастворимые его варианты - гидросульфат и дигидрофосфат, что расширяет перспективы использования солей для лечения грибковых и протозойных заболеваний. Источники информации 1. Пат. 2643563 (ФРГ). С07D233/58 / E. Regel und and. – Опубл. 30.03.1978. 2. Brown H.C., Marino G. / J. Amer. Chem. Soc. – 1962. – V. 84, № 7. – Р. 1230-1238. 3. Пат. 3538873 (ФРГ). C07D233/58 / R. Zerbee und and. – Опубл. 07.05.1987. 4. Aldrich-Catalog. – 1991. – P. 132. Таблица Температуры плавления и данные элементного анализа солей ФДИМ Т.пл. °С (растворитель для кристаллизации) Брутто-формула Гидрохлорид 192-196 (ацетонитрил) C22H19ClN2 Гидробромид 211-213 (толуолуксусная кислота 5:1) C22H19BrN2 140-154 (ацетонитрил) C22H22N2O5S 205-206 (вода) C22H21N2O4P Нитрат 169-170 (вода-ацетон 5:1) C22H19N3O3 Оксалат 106-107 (ацетонитрил) C24H20N2O4 96-98 (ацетонитрил) C22H19ClN2O4 Наименование соли Гидросульфат (моногидрат) Дигидрофосфат Гидроперхлорат 8 Найдено, % Вычислено, % 8,3 8,1 7,1 7,2 6,8 6,6 7,0 8,9 11,2 11,3 7,0 7,0 6,7 6,8 28542 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 34 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 9