Лікарський засіб “каптопрес” і спосіб його виробництва

1 Лікарський препарат, що включає ДІЮЧІ речовини каптоприл, пдрохлоротіазид і ДОПОМІЖНІ компоненти крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, який відрізняється тим, що як ДОПОМІЖНІ компоненти уведені ПОЛІВІНІЛпіролідон, аеросил при наступному співвідношенні компонентів, г Каптоприл 0,04625-0,05375 Гідрохлортіазид 0,0231-0,0269 Молочний цукор 0,0749-0,0871 Магнію стеарат 0,00185-0,00215 0,037-0,043 Крохмаль 0,0004625-0,0005375 Аеросил 0,0013875-0,0016125 Полівшілпіролідон 2 Спосіб виробництва лікарського препарату, що включає змішування діючої речовини з допоміжними компонентами, які включають крохмаль, цукор молочний, зволоження, вологу грануляцію, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування, який відрізняється тим, що як ДІЮЧІ речовини уводять каптоприл, гідрохлортіазид, як зволожувач уводять полівшілпіролідон, при цьому каптоприл змішують з аеро Винахід, що заявляється, відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до створення лікарського препарату, способу виробництва лікарського препарату під торговою назвою «Каптопрес», його складу, що може бути використаний у медичній практиці як антиппертезивний препарат при лікуванні гіпертонії та серцевої недостатності Відомий також склад лікарського препарату під торговою маркою «Капотен» фірми БристолМайєрс Сквібб, США, до складу 1 таблетки якого силом, пдрохлортіазидом, а потім масу зволожують 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що перед змішуванням компоненти просівають 4 Спосіб за будь-яким з пп 2-3, який відрізняється тим, що просівання при цьому здійснюють обертально-вібраційним способом 5 Спосіб за будь-яким з пп 2-4, який відрізняється тим, що перед зволоженням компоненти перемішують протягом 8-12 хвилин 6 Спосіб за будь-яким з пп 2-5, який відрізняється тим, що зволожену масу перемішують протягом 5-15 хвилин 7 Спосіб за будь-яким з пп 2-6, який відрізняється тим, що сушіння гранулята проводять при температурі 40-45°С 8 Спосіб за будь-яким з пп 2-7, який відрізняється тим, що сушіння гранулята проводять протягом 30-40 хвилин 9 Спосіб за будь-яким з пп 2-8, який відрізняється тим, що сушіння гранулята проводять у завислому шарі 10 Спосіб за будь-яким з пп 2-9, який відрізняється тим, що гранулят обпудрюють сумішшю магнію стеарату і подрібнених некондиційних таблеток 11 Спосіб за будь-яким з пп2-10, який відрізняється тим, що при сухому гранулюванні й обпудрюванні вміст перемішують протягом 8-12 хвилин 12 Спосіб за будь-яким з пп2-11, який відрізняється тим, що після таблетування таблетки знепилюють входить 25мг каптоприлу, 50мг інших інгредієнтів, що включають лактозу, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, стеаринову кислоту (Довідник «Видаль 1998» с 6-286) У даний препарат уведена одна діюча речовина, тому він малоефективний Відомий склад лікарського препарату під торговою маркою «Капозид» фірми Бристол-Майєрс Сквібб, США, до складу 1 таблетки якого входить 50мг каптоприлу, 25мг пдрохлоротіазиду та ІНШІ О і со о> 49937 інгредієнти, як-от целюлоза, кукурудзяний крохмаль, стеаринова кислота, лактоза, магнію стеарат (Довідник «Видаль 1998» с 6 - 285) В даний препарат уведені дві ДІЮЧІ речовини, тому він довше ефективний за своєю дією Проте він має багато допоміжних компонентів, що погіршує біологічну доступність препарату Також даний препарат не має стабільного лікувального ефекту Відомий спосіб одержання таблетованої форми препарату, що включає змішування активного препарату з наповнювачем, вологу грануляцію суміші, сушіння гранулята, суху грануляцію, обпудрювання гранулята і пресування гранулята в таблетки, з нанесенням плівкового покриття При цьому обпудрювання здійснюють під час сухого гранулювання Гранулят обпудрюють сумішшю кислоти стеаринової і подрібнених некондиційних таблеток, а активний препарат змішують з наповнювачем, що складається із суміші цукру молочного і крохмалю картопляного (див патент України №22548А, М кл А61К9/20, БІ №3 від 17 03 1998р) Таблетки, отримані за відомим способом, мають недостатню МІЦНІСТЬ, руйнуються в процесі фасування і зберігання, що призводить до зниження їхнього терміну придатності В основу даного винаходу поставлено завдання створення складу лікарського препарату «Каптопрес» на основі каптоприлу з таким співвідношенням компонентів, яке мало б стабільний лікувальний ефект При цьому створити такий спосіб виготовлення лікарського препарату у вигляді таблеток, у якому нове удосконалення шляхом уведення нової дії і використання нових речовин дозволило б при використанні винаходу забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в підвищенні МІЦНОСТІ таблеток та їхнього терміну придатності Поставлене завдання вирішується тим, що в лікарський препарат, який включає ДІЮЧІ речовини каптоприл, пдрохлоротіазид і ДОПОМІЖНІ компоненти крохмаль, магнію стеарат, цукор молочний, ВІДПОВІДНО до винаходу як ДОПОМІЖНІ компоненти уве дені полівшілпіролідон, аеросил при наступному співвідношенні компонентів, г Каптоприл Гідрохлортіазид Цукор молочний Магнію стеарат Крохмаль А Є Р О С И Л Полівшілпіролідон 0,04625 - 0,0537 5 0,0231 - 0,0269 0,0749 - 0,0871 0,00185 - 0,00215 0,037 - 0,043 0,0004625 0,0005375 0,0013875 0,0016125 Поставлене завдання вирішується тим, що спосіб, який заявляється, включає змішування діючої речовини з допоміжними компонентами, що включають крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, зволоження, вологу грануляцію, сушіння гранулята, сухе гранулювання, обпудрювання гранулята, таблетування, згідно винаходу як ДІЮЧІ речовини уводять каптоприл і гідрохлортіазид, як зволожувач уводять полівшілпіролідон, при цьому каптоприл змішують з аеросилом, пдрохлортіазидом, а потім масу зволожують Перед зволоженням компоненти перемішують протягом 8 - 1 2 хвилин Зволожену масу перемішують протягом 18-22 хвилин Сушіння гранулята проводять при температурі 40 - 45°С протягом ЗО 40 хвилин Гранулят обпудрюють сумішшю магнію стеарату і подрібнених некондиційних таблеток При сухому гранулюванні та обпудрюванні вміст перемішують протягом 8 - 1 2 хвилин Після таблетування таблетки знепилюють Таким чином, уведення в лікарський препарат аеросилу забезпечує розпадання, а в подальшому - кращу біологічну доступність Уведення ПОЛІВІНІлпіролідону у вигляді розчину дозволяє одержати якісну таблеткову масу, поліпшити розпадання таблетки, одержати однорідність за ЗОВНІШНІМ ВИГЛЯДОМ Обпудрювання магнію стеаратом дозволяє ВІДІЙТИ від зайвої КІЛЬКОСТІ ДОПОМІЖНИХ речовин у таблетці і водночас одержати таблетку, що відповідає НТД за ЗОВНІШНІМ виглядом і стабільністю препарату Технологічна схема виробництва лікарського препарату подана на кресленні (Фіг) Схема виробництва лікарського препарату складається зі змішувача 1, мірника 2, лотків 3, сушильної установки 4, гранулятора 5 і змішувача 6 Винахід, що заявляється, здійснюють наступним способом Для одержання запропонованого лікарського засобу компоненти повинні відповідати вимогам ВІДПОВІДНИХ фармакопейних статей, державних стандартів і технологічних умов Лікарський препарат одержують наступним чином Масу для таблетування, що містить просіяні каптоприл, хлортіазид, цукор молочний, крохмаль і аеросил, завантажують у змішувач 1, перемішують, потім додають у декілька прийомів розчину полівшілпіролідону до рівномірного розподілу зволожувача у масі, потім роблять вологу грануляцію Після ЦЬОГО ЗДІЙСНЮЮТЬ сушіння гранулята на установці 4 і сухе гранулювання в грануляторі 5 Далі здійснюють у змішувачі 6 обпудрювання магнію стеаратом і масою з подрібнених некондиційних таблеток Потім масу подають на таблетування Приклад 1 Отриману сировину, що відповідає нормам НТД за мікробіологічною чистотою, відважують, попередньо просівають і відважують на вагах у ємності 150,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу, 2,000кг магнію стеарату, 1,500кг полівшілпіролідону Просівання при цьому здійснюють обертально-вібраційним способом Просіяну сировину завантажують у змішувач в КІЛЬКОСТІ 50,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу Перемішують вміст змішувача 3 протягом 8 хвилин Потім додають у декілька прийомів 40-кілограмовий розчин полівшілпіролідону і продовжують перемішувати протягом 18 хвилин до рівномірного розподілу зволожувача в масі Проводять контроль якості отриманої маси Вологу масу спрямовують на гранулювання Потім проводять сушіння гранулята Сушіння гра 49937 нулята здійснюють у завислому стані з періодичним струшуванням через 10 хвилин Сушіння здійснюють при температурі 40°С протягом ЗО хвилин Потім проводять сухе гранулювання У змішувачі 6 проводять обпудрювання гранулята, у який завантажують сухі гранули, 2,000кг магнію стеарату і 2,000кг маси з подрібнених некондиційних таблеток із попередніх завантажень Вміст змішувача 6 перемішують протягом 8 хвилин Проводять контроль середньої проби Таблетну масу спрямовують на прес РТМ-41 Маса таблетки складає 0,20 ± 0,015г, діаметр 8,0 ± 0,2мм, висота 2,8 ± 0,4мм Середню масу таблеток перевіряють що 10 хвилин ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД таб леток перевіряють кожні 20 хвилин На таблетках не повинно бути тріщин, ВІДКОЛІВ, вкраплень, і таблетка не повинна колотися Отримані таблетки спрямовують на знепилювання, яке проводять шляхом струшування на ситі Склад на одну таблетку, г Каптоприл 0,04625 Гідрохлортіазид 0,0231 Молочний цукор 0,0749 Магнію стеарат 0,00185 Крохмаль 0,037 Аеросил 0,0004625 Полівшілпіролідон 0,0013875 Після знепилювання в таблетках контролюють вміст каптоприлу, пдрохлортіазиду, проводять тести на стираність, розламування, розчинення, розпадання до пакування Приклад 2 Отриману сировину, що відповідає нормам НТД за мікробіологічною чистотою, попередньо просівають, відважують на вагах у ємності 150,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу, 2,000кг магнію стеарату, 1,500кг полівінілпіролідону Просівання при цьому проводять обертальновібраційним способом Просіяну сировину завантажують у змішувач у КІЛЬКОСТІ 50,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу Перемішують вміст змішувача 3 протягом 10 хвилин Потім додають у декілька прийомів 40-кілограмовий розчин полівінілпіролідону і продовжують перемішувати протягом 20 хвилин до рівномірного розподілу зволожувача в масі Проводять контроль якості отриманої маси Вологу масу спрямовують на гранулювання Розмір гранул відповідає 4 - 5мм Потім здійснюють сушіння гранулята Сушіння гранулята проводять у завислому стані з періодичним струшуванням через 12 хвилин Сушіння здійснюють при температурі 43°С протягом 38 хвилин У змішувачі 6 проводять обпудрювання гранулята, в який завантажують сухі гранули, 2,000кг магнію стеарату і 2,000кг маси з подрібнених некондиційних таблеток із попередніх завантажень Вміст змішувача 6 перемішують протягом 10 хвилин Проводять контроль середньої проби Таблетну масу подають на прес РТМ-41 Маса таблетки складає 0,20 ± 0,015г, діаметр 8,0 ± 0,2мм, висота 2,8 ± 0,4мм Середню масу таблеток перевіряють кожні 15 хвилин ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД таблеток перевіряють кожні 15 хвилин На таблетках не повинно бути тріщин, ВІДКОЛІВ, вкраплень, таблетка не повинна колотися Отримані таблетки спрямовують на знепилювання, яке проводять шляхом струшування на ситі Склад на одну таблетку, г Каптоприл 0,0500 Гідрохлортіазид 0,0250 Цукор молочний 0,081 Магнію стеарат 0,0020 Крохмаль 0,040 Аеросил 0,0005 Полівшілпіролідон 0,0015 Приклад З Отриману сировину, що відповідає нормам НТД за мікробіологічною чистотою, відважують, попередньо просівають і відважують на вагах у ємності 150,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000 кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу, 2,000кг магнію стеарату, 1,500кг полівінілпіролідону Просівання при цьому здійснюють обертальновібраційним способом Просіяну сировину завантажують у змішувач у КІЛЬКОСТІ 50,000кг каптоприлу, 25,000кг пдрохлортіазиду, 81,000кг цукру молочного, 50,000кг крохмалю картопляного, 0,500кг аеросилу Перемішують вміст змішувача 3 протягом 12 хвилин Потім додають у декілька прийомів 40-кілограмовий розчин полівінілпіролідону і продовжують перемішувати протягом 22 хвилин до рівномірного розподілу зволожувача у масі Проводять контроль якості отриманої маси Вологу масу подають на гранулювання Розмір гранул відповідає 4 - 5мм Потім здійснюють сушіння гранулята Сушіння гранулята проводять у завислому стані з періодичним струшуванням через 15 хвилин Сушіння здійснюють при температурі 45°С протягом 40 хвилин У змішувачі 6 проводять обпудрювання гранулята, у який завантажують сухі гранули, 2,000кг магнію стеарату і 2,000кг маси з подрібнених некондиційних таблеток із попередніх завантажень Вміст змішувача 6 перемішують протягом 12 хвилин Проводять контроль середньої проби Таблетну масу подають на прес РТМ-41 Маса таблетки складає 0,20 ± 0,015г, діаметр 8,0 ± 0,2мм, висота 2,8 ± 0,4мм Середню масу таблеток перевіряють кожні 15 хвилин ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД таблеток перевіряють кожні 20 хвилин На таблетках не повинно бути тріщин, ВІДКОЛІВ, вкраплень, і таблетка не повинна колотися Отримані таблетки подають на знепилювання, яке проводять шляхом струшування наситі Склад на одну таблетку, г Каптоприл 0,05375 Гідрохлортіазид 0,0269 Магнію стеарат 0,00215 Крохмаль 0,043 Аеросил 0,0005375 Полівшілпіролідон 0,0016125 Молочний цукор 0,0871 Таким чином, ретельний контроль на кожному етапі виробництва лікарського препарату, дотримання суворого технологічного режиму забезпечує 7 49937 одержання таблеток без дефектів, з рівними гра 8 нями, без вкраплень, однорідної структури Каптоприл Кагттоприл UVKCD молочний Цукор молочний Крохмаль картопляний Крохмаль картопляний Магнію стеарат Магнію стеарат Гідрохлортшид Пдрохлортіазілд Аерасил Аеросил 1 ввявв сбіри нк сировини Вода Пол і вініл пірол ід он \ . Фіг. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71