Лікарський засіб “атусин”

Лікарський засіб, що містить декстрометорфану пдробромід, який відрізняється тим, що додатково містить кислоту аскорбінову, цукор молочний, аспартам, барвник, ароматизатор апельсиновий, поліетиленгліколь та магнію стеарат у наступному співвідношенні компонентів, г декстрометорфану пдробромід 0,014-0,016 кислота аскорбінова 0,030 - 0,200 цукор молочний 0,197-0,216 аспартам 0,0095-0,0105 барвник 0,00045 - 0,00055 ароматизатор апельсиновий 0,0095-0,0105 поліетиленгліколь 0,0045 - 0,0055 магнію стеарат 0,0027 - 0,0033 О Винахід стосується фармації, а саме виробництва лікарських засобів проти кашлю Відомим Є лікарський засіб "Алекс/Alex", який вміщує 0,005 г декстрометорфану пдроброміду [СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России Справочник М АстраФармСервис, 1998г, с А-133] Недоліком цього засобу є неможливість універсального застосування для дорослих і дітей і неможливість індивідуального роздозування ВІДОМІ пролонговані таблетки, що вміщують 60мг декстрометорфану пдроброміду, сахарозу, крохмаль маїсовий , повідон, кислоту стеаринову , тальк, поліметокрелат [ROTE LISTE , 1997, ECV , EDITIO CANTOR , AULENDORF/WURTT , р 493 ВІДОМІ пастилки Wick Formel 44 plus HustenPastiHen S, що вміщують 7,33мг декстрометорфану пдроброміду, сахарозу, сироп глюкози висушений, цукор молочний, ментол, олію евкаліптову, кислоту лимонну, кальцію бікарбонат, тальк, лецитин, ДІМІТИКОН, віск бджолиний, олію рослинну і масло тваринне [ROTE LISTE , 1997, ECV , EDITIO CANTOR , AULENDORF/WURTT , p 493 Також відомий сироп Wick Formel 44 plus Husten-Stiller Sirup, що вміщує 20мг декстрометорфа ну пдроброміду, сахарозу, пропіленг-ліколь, етанол, гліцерин, 70% розчин сорбітолу, порошок целюлози, натрію цитрат, натрію бензоат, ароматизатори і барвники [ROTE LISTE, 1997, ECV, EDITIO CANTOR , AULENDORF/WURTT , p 49] Наведені аналоги запропонованого лікарського засобу вміщують консерванти, які є шкідливими для організму людини За прототип обрано пролонговані таблетки, що вміщують 60 мг декстрометирфану пдроброміду, сахарозу, крохмаль маїсовий , пові-дон, кислоту стеаринову, тальк, поліметокрелат [ROTE LISTE} 1997, ECV, EDIT 10 CANTOR,, AULENDORF/WURTT , p 49] Недоліком цього лікарського засобу є неможливість універсального застосування для дорослих і дітей і неможливість індивідуального роздозування В основу винаходу поставлено задачу відомий препарат шляхом використання іншого вмісту і КІЛЬКОСТІ діючих і допоміжних речовин забезпечити універсальними умовами застосування і уникнути використання консервантів, які є шкідливими для організму людини Для вирішення поставленої задачі запропоно со 49943 вано лікарський засіб "Атусин" з декстрометорфану гидробромідом, до складу якого додатково введені кислота аскорбінова, цукор молочний, аспартам, барвник, ароматизатор апельсиновий, поліетиленгліколь та магнію стеарат у наступному співвідношенні компонентів, г Декстрометорфану пдробромід 0,014-0,016 кислота аскорбінова 0,030-0,200 цукор молочний 0,197-0,216 аспартам 0,0095-0,0105 барвник 0,00045-0,00055 Ароматизатор апельсиновий 0,0095-0,0105 поліетиленгліколь 0,0045-0,0055 магнію стеарат 0,0027-0,0033 Склад допоміжних речовин дозволяє, поперше, підвищити розчинність декстрометорфану пдроброміду, що має обмежену розчинність у воді, а, по-друге, отримати водний розчин із таблетки, що важливо для застосування у дитячій практиці Роздозування дози декстрометофану пдроброміду, що вміщується у таблетці, шляхом розчинення і наступного відмірювання визначеного об'єму перед застосуванням дозволяв підвищити точність дозування Певні вимоги для цього показника ±15% від номінальної дози в одиниці дозованого лікарського засобу При роздозуванні 10 таблеток діленням кожної таблетки (доза декстрометорфану пдроброміду в одній таблетці 15мг) на 4 якомога більше рівні частини і наступному визначенні декстрометорфану пдроброміду в кожній 1/4 частині таблетки було встановлено, що вміст діючої речовини коливається у межах ±30% від середнього вмісту При роздозуванні шляхом розчинення 10 таблеток у 600мл води і відмірювання дози столовою ложкою (15мл) відхилення вмісту декстрометорфану пдроброміду в 1 столовій ложці від 1/4 середнього вмісту декстрометорфану пдроброміду знаходилось у межах від 85 до 115%, що витримує вимоги до однорідності дозування, які пред'являє ДФ Х1, вип, 2 щодо дозованих засобів, Розчин, одержаний із таблетки, витримує усі вимоги, що пред'являють до розчинів із розчинних таблеток Найбільш важливим показником є стабільність декстрометорфану пдроброміду у розчині, Дослідження такого розчину на наявність розкладу декстрометорфану пдроброміду протягом двох діб зберігання методами тонкошарової і рідинної хроматографії показало його стабільність Хроматог-рами свіжоприготовленого і що стояв протягом двох діб розчинів не виявили наявність продуктів розкладу Залучення кислоти аскорбінової у зазначеній КІЛЬКОСТІ поширює фзрмзкотерапевтичні властивості лікарського засобу, оскільки кислота аскорбінова є редокс-системою ланцюга біохімічних процесів і, таким чином підвищує бюдоступність декстрометорфану пдроброміду Окрім того, кислота аскорбінова надає терапевтичного ефекту при інфекційних захворюваннях, у разі важких навантажень, перевтоми, в період реконвалесценції після тривалих захворювань Аспартам використано для підсолоджування, ароматизатор апельсиновий - як запашник, барвник, за який використано 'Жовтий 6" виробництва Warner-Jenkmson Mfg Company (Канада), для покращення зорового сприйняття, поліетиленгліколь - як солюбілізатор, магнію стеарат - як лубрикатор Запропоноване співвідношення діючих і допоміжних речовин є оптимальніним і забезпечує отримання якісних таблеток оранжевого з рожевим ВІДТІНКОМ кольору та терапевтичну дію лікарського засобу Недотримання межі співвідношення одного з інгредієнтів засобу при дотриманні запропонованих меж співвідношення решти інгредієнтів не дозволяє отримати позитивний ефект Зменшення кислоти аскорбінової (менше 0,030г) знижує терапевтичний ефект при інфекційних захворюваннях, у разі важких навантажень, перевтоми, в період реконвалесценції після тривалих захворювань, а збільшення (більше 0,200г) не надає додаткового ефекту і призводить до перевитрати речовини Зменшення цукру молочного (менше 0,197г) погіршує формоутворення таблетки, а збільшення (більше 0,216г) дезінтеграцію таблетки Зменшення аспартаму (менше 0,0095 г) погіршує підсолоджування таблетки, а збільшення (більше 0,0105г) погіршує формоутворення таблетки Зменшення барвника (менше 0,00045г) погіршує колір таблетки, а збільшення (більше 0,00055г) погіршує якість таблетки Зменшення ароматизатора апельсинового (менше 0,0095 г) погіршує запашні властивості таблетки, а збільшення (більше 0,0105г) знижує якість таблетки Зниження полі етиленгліколю (менше 0,0045г) погіршує розчинність таблетки, а збільшення (більше 0,0055г) вменшує термін зберігання таблетки Зменшення магнію стеарату (менше 0,0027г) погіршує слизькість таблеткової маси при таблетуванні, а збільшення (більше 0,0033г) не відповідає вимогам ДФ Х1, вип 2 Як видно з вищєнаведеного, запропоновані інтервали співвідношень інгредієнтів є оптимальними і дозволяють отримати протикашльовий лікарський засіб у вигляді таблеток, які можна застосовувати як звичайні таблетки, як таблетки для розжовування і як розчинні таблетки Склад лікарського засобу "Атусин" не містить консервантів Співвідношення інгредієнтів надає можливість індивідуального роздо-зування, у тому числі дозами по 2,5, 5,0, 7,5, Юмг декстрометорфану пдроброміду, що сприяє його використанню також і у дитячій практиці Заявлений лікарський засіб отримують наступним чином масу для виготовлення таблеток, до якої входить декстрометорфану пдробромід, кислота аскорбінова, цукор молочний, аспартам і барвник, змішують та зволожують водою та/чи водно-спиртовим розчином, гранулюють, висушують, проводять суху грануляцію Потім сухі гранули вмішують з ароматизатором апельсиновим, поліетиленпколем і магнію стеаратом 3 отриманої маси виготовляють таблетки Приклад 1 Спочатку просіюють і зважують 14кг декстрометорфану пдроброміду, 90кг кислоти аскорбінової, 216кг цукру молочного, 10,5кг аспартаму, 0,5кг 49943 барвника Потім ці речовини засипають у змішувач, змішують і зволожують водою та/чи водноспиртовим розчином Далі цю суміш гранулюють крізь сітку з розмірами отворів 3-4мм і висушують Наступним кроком є суха грануляція (просіювання) та змішування отриманих сухих гранул з 10,5кг ароматизатора апельсинового, 5,5кг поліетиленгліколю, Зкг магнію стеарату 3 отриманої маси виготовляють 1000000 таблеток лікарського засобу "Атусин" з масою 1 таблетки 0,35г наступного складу, г Склад 1 декстрометорфану пдробромід 0,014 кислота аскорбінова 0,090 цукор молочний 0,216 аспартам 0,0105 барвник 0,0005 ароматизатор апельсиновий 0,0105 поліетиленгліколь 0,0055 магнію стеарат 0,003 Приклад 2 Із суміші 16кг декстрометорфану пдроброміду, 110кг кислоти аскорбінової, 197кг цукру молочного, 9,5кг аспартаму, 0,5кг барвника, 9,5кг ароматизатора апельсинового, 4,5кг поліетиленгліколю, 3,0кг магнію стеарату за аналогією є прикладом 1 виготовляють 1000000 таблеток лікарського засобу "Атусин" з масою 1 таблетки 0,35г наступного складу, г Склад 2 декстрометорфану пдробромід 0,016 кислота аскорбінова 0,110 цукор молочний 0,197 аспартам 0,0095 барвник 0,0005 ароматизатор апельсиновий 0,0095 поліетиленгліколь 0,0045 магнію стеарат 0,003 Приклад З Із суміші 14кг декстрометорфану пдроброміду, 200кг кислоти аскорбінової, 197кг цукру молочного, 9,5кг аспартаму, 0,45кг барвника, 9,5кг ароматизатора апельсинового, 4,5кг поліети-ленгліколю, 2,7кг магнію стеарату за аналогією з прикладом 1 виготовляють 1000000 таблеток лікарського засобу "Атусин" в масою 1 таблетки 0,43765г наступного окладу, г Склад З декстрометорфану пдрюбромід и,и14 кислота аскорбінова 0,200 цукор молочний 0,197 аспартам 0,0095 барвник 0,0005 ароматизатор апельсиновий 0,0095 полі етиленгліколь 0,0045 магнію стеарат 0,0027 Приклад 4 Із суміші 16кг декстрометорфану пдроброміду, 30кг кислоти аскорбінової, 216кг цукру молочного, 10,5кг аопартаму, 0,55кг барвника, 10,5кг аромати затора апельсинового, 5,5кг поліетиленгліколю, 3,3кг магнію стеарату за аналогією з прикладом 1 виготовляють 1000000 таблеток лікарського засобу "Атуоин" з масою 1 таблетки 0,29235 г наступного складу, г Склад 4 декстрометорфану пдробромід 0,015 кислота аскорбінова 0,030 цукор молочний 0,216 аспартам 0,0105 барвник 0,00055 ароматизатор апельсиновий 0,0105 поліетиленгліколь 0,0055 магнію стеарат 0,0033 Приклад 5, Протикашльову дію заявленого лікарського засобу досліджували на моделі експериментального кашлю за модифікованим методом Call away J К LCallaway J,K , King, R G , Boura A L A / / Gen Pharmacol- 1991 - Vol 22,- №6,- P 1103-1108] в порівнянні з імпортною субстанцією декстрометорфану пдроброміду (F Hoffmann-La Roche Ltd, Франція) Досліди проведені на морських свинках обох статей масою тіла 500-700г Препарати вводили внутрішлунково натощак Кашльовий рефлекс викликали шляхом інгаляції аерозолю аміаку 6% Інтенсивність кашлю у морських свинок оцінювали за КІЛЬКІСТЮ кашльових реакцій протягом 3 хвилин перебування у цій атмосфері до (початковий рівень) і через ЗО та 60 хвилин після введення препаратів Результати представлені у таблиці 1 За ефективністю дії запропонований лікарський засіб "Атусин" перевищує "Колдрекс Найт" через ЗО хвилин на 9,4%, через 60 хвилин - на 7,2%, субстанцію декстрометорфану пдроброміду через ЗО хвилин при дозі 5,0мг/кг - на 6,5%, при дозі 20,0мг/кг - на 1,2%, через 60 хвилин при дозі 5,0мг/кг- на 10,7%, при дозі 20,0мг/кг- на 5,6% Приклад 6 Вивчення гострої токсичності заявленого препарату "Атусин" проводили в порівнянні з імпортною субстанцією декстрометорфану пдроброміду (F Hoffmann-La Roche Ltd, Франція), яка відповідає за показниками якості вимогам Європейської фармакопеї (1997) Досліди проведені на щурах-самцях масою тіла 160-210г Препарати вводили внутрішлунково Результати представлені у таблиці 2 Згідно З класифікацією К К Сидорова [Сидоров К К О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ - М , 1973- Вып 13 -С 47-51] таблетки "Атусин" належать до III класу "помірно токсичних" засобів Фармакологічний комітет МОЗ України прийняв позитивне рішення щодо проведення обмежених КЛІНІЧНИХ випробувань таблеток "Атусин" (протокол N9 від 26 11 98) Таблицяі Протикашльова дія таблеток "Атусин", субстанції декстрометорфану пдроброміду і препарату порівняння при експериментальному кашлю у морських сви 49943 Доза по декНайменування пре- строметор- КІЛЬКІСТЬ паратів фану пдро- тварин броммду,мг/кг Таблетки 5,0 6 "Атусин" 20,0 Декстрометорфану 6 5,0 пдробромід, суб20,0 станція Сироп "Колдрекс 5,0 6 Найт" нок КІЛЬКІСТЬ кашльових реакцій через ЗО хвилин через 60 хвилин початковий рівень, разів разів ефект, % разів (ефект, % 28,8 27,2 20,8 15,2 27,8 17,2 13,0 40,3 26,7 26,8 21,0 15,3 27,2 22,2 21,3 18,4 29,6 18,8 14,3 33,1 18,2 Таблиця 2 Гостра токсичність таблеток "Атусин" і препарату порівняння при одноразовому вкутрішлунковому введенні щурам Таблетки "Атусин" Декстрометорфану пдробромід, субстанція Доза по декотрометорфану, мг/кг 350 390 420 470 350 390 470 КІЛЬКІСТЬ тварин ел ел ел ел ел ел ел Найменування препаратів Загибель тварин, 0 20 80 100 20 60 100 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 Середньосмертельна доза ЛДбо, мг/кг 410,0 396,7