Лікарський засіб “оксаглюкамін”, який виявляє протизапальну, анальгетичну, антиалергічну, протишокову, ранозагоюючу, антибактеріальну, гастропротекторну та хондропротекторну активність

Лікарський засіб, який виявляє протизапальну, анальгетичну, антиалерпчну, протишокову, ранозагоюючу, антибактеріальну, гастропротекторну та хондропротекторну активність і містить діючу і ДОПОМІЖНІ речовини, зокрема крохмаль картопляний, який відрізняється тим, що як діючу речовину використовують глюкозиламонійну сіль етилового ефіру 4-карбетоксиоксанілоілгідразиду щавлевої кислоти, а як ДОПОМІЖНІ речови додатково містить цукор молочний і стеарат кальцію при співвідношенні компонентів (г) глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4карбетоксиоксанілоїл гідразиду щавлевої кислоти 0,02-0,03г цукор молочний 0,045-0,055г крохмаль картопляний 0,043-0,0445г стеарат кальцію 0,001-0,0015г Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до виробництва протиартрозних лікарських засобів з широким спектром фармакологічної активності, а саме до лікарського засобу у формі таблеток на основі глюкозиламонійної солі етилового ефіру 4карбетоксюксанілоіл-пдразиду щавлевої кислоти, який проявляє протизапальну, анальгетичну, антиалерпчну, протишокову, ранозагоюючу, антибактеріальну, гастропротекторну та хондропротекторну активність Пошук лікарських засобів із комплексною фармакологічною активністю є актуальною проблемою сучасної медицини Аналогами за фармакологічною активністю для засобу, що з'являється, можуть вважатися вольтарен, індометацин, анальгін, дімедрол, гідрокортизон, де-нол, циметидин, румалон (Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1997 - С 172, 173, 161, 276, 31, 314, 285, 185) Головним недоліком цих препаратів є моноспрямованість дії, наявність побічних ефектів і досить висока токсичність Відома також композиція - лікарська форма протиартрозного засобу глюкозамшу пдрохлориду для внутрішнього вживання (патент РФ 2130310, А 61 К 31/70, з № 96110610/14, заявл 28 05 96, опубл 20 05 99) Засіб у формі таблеток містить в якості діючої речовини глюкозамшу пдрохлорид формули 5 ШЖ1 а в якості допоміжних речовин - аеросил, крохмаль, кислоту стеаринову та полівшілпірролідон високомолекулярний Як і попередні аналоги засіб характеризується моноспрямованістю дії Задачею винаходу є створення лікарського засобу у формі таблеток з протизапальною, анальгетичною, антиалерпчною, протишоковою, ранозагоюючою, антибактеріальною, гастропротекторною та хондропротекторною активністю для використання в якості переважно протиартрозного засобу, в якому шляхом створення певної композиції з діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання високих технологічних властивостей раціональної лікарської форми і широкого спектру фармакологічної дії ефективного лікарського засобу (О 46412 Поставлена задача вирішується таким чином, що лікарський засіб, який проявляє протизапальну, анальгетичну, антиалерпчну, протишокову, ранозагоюючу, антибактеріальну, гастропротекторнута хондропротекторну активність і містить діючу і ДОПОМІЖНІ речовини, зокрема, крохмаль картопляний, в якості діючої речовини містить глюкозиламонійну сіль етилового ефіру 4карбетоксюксанілоілпдразиду щавлевої кислоти, а в якості допоміжних речовин додатково містить цукор молочний і стеарат кальцію при співвідношенні компонентів (г) Глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4карбетоксиоксанілоїл гідразиду щавлевої кислоти 0,02 - 0,03 Цукор молочний 0,045 - 0,055 Крохмаль картопляний 0,043 - 0,0445 Стеарат кальцію 0,001 - 0,0015 Діюча речовина глюкозиламонійна сіль етилового ефіру 4-карбетоксиоксанілоілпдразиду щавлевої кислоти загальної формули сооед ашн М)Н NHCOCON A NH, + згідно патенту РФ 1471528 (С 07Н 5/06, А 61 К 31/70, з № 4141945/28-04, заявл 22 09 86, зміни щодо перетворення авт свід у патент внесені до Держреєстру винаходів СРСР ЗО 01 92) має протизапальну, анальгетичну, антиалерпчну, протишокову і ранозагоюючу активність Дослідження створеної лікарської форми засобу, що заявляється (далі "Оксаглюкамш") підтвердили зазначені види активності та виявили додатково антибактеріальну, гастропротекторну і хондропротекторну активність "Оксаглюкамшу" Терапевтичну дозу діючої речовини у складі таблетки визначено експериментальним шляхом у дослідах на тваринах Діюча речовина дозволена до КЛІНІЧНИХ випробовувань (протокол №4 засідання фармакологічного комітету МОЗ України від 25 06 92 р ) Якісний І КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ ДОПОМІЖНИХ речовин визначено експериментальним шляхом, їх вибір обумовлює як технологічні показники лікарської форми (таблетки), так і вплив на фармакологічну активність лікарського засобу 3 одного боку цукор молочний та крохмаль картопляний виконують роль наповнювачів і забезпечують необхідну МІЦНІСТЬ таблетки Введення у композицію кальцію стеарату забезпечує оптимальний баланс МІЦНОСТІ та розчинності таблетки і поліпшує технологічність процесу таблетування, запобігаючи "злипанню" таблетної маси при пресуванні Сукупність зазначених допоміжних речовин дозволяє одержати стабільну лікарську форму з тривалим терміном зберігання З іншого боку визначені ДОПОМІЖНІ речовини не лише сприяють збереженню діючої речовини, але й потенціюють її фармакологічну активність, позитивно впливають на СТІЙКІСТЬ ДІЮЧОЇ речовини в лікарській формі Як діюча, так і допоміжна речовини лікарського засобу "Оксаглюкамш" ВІДОМІ З літературних джерел, проте експериментальне визначена якісна і кількісна сукупність всіх компонентів пропонується авторами вперше і забезпечує його високі терапевтичні і технологічні властивості, тобто в лікарській формі зберігаються і підсилюються лікувальні властивості діючої речовини і досягаються оптимальні фізико-хімічні характеристики таблетки Для одержання лікарського засобу "Оксаглюкамш" діючу речовину подрібнюють, просівають, змішують з допоміжними речовинами, зволожують і гранулюють Гранулят висушують, піддають сухій грануляції, опудрюють стеаратом кальцію Готову масу таблетують Одержують таблетки циліндричної форми, білого кольору, середньою масою 0,12г Вихід ілюструється прикладами Одержання діючої речовини засобу "Оксаглюкамш" Приклад 1 До 35,1г (0,1 моль) етилового ефіру 4-карбетоксиоксанілоілпдразиду щавлевої кислоти в 200мл диметилформаміду додають розчин D-(+)глюкозамшу, який отриманий із 21,5г (0,1 моль) D(+)-глюкозамшу пдрохлориду і 2,3г (0,1 моль) металевого натрію в ЮОмл метанолу Реакційну масу витримують при кімнатній температурі до рН = 7, додають воду, осад відфільтровують, сушать Кристалізують з етанолу Вихід 39,3Г (74,2%) Т топл 213-215°С C21H30N4O12 530,51 Знайдено С,% 47,45, Н,% 5,78, N,% 10,54 Вирахувано С,% 47,55, Н,% 5,66, N,% 10,55 ІЧ-спектр у КВг, см 1 3330, 3270, 3220, 2990, 1740, 1700, 1610, 1600, 1580, 1550, 1540, 1490, 1310, 1170, 1090 Синтезована сполука дає реакцію з реактивом Фелшга та є оптично активною [а]о + 4,8 ± 3° (диметилформамід) Отримана сполука - дрібнокристалічна речовина, має білий колір із кремовим ВІДТІНКОМ, практично нерозчинна у воді, дуже малорозчинна в 95% етанолі, мало розчинна в диметилформаміді й оцтовій кислоті Приклад 2 Одержання таблеток "Оксаглюкамшу" 25,0г діючої речовини подрібнюють, просівають, додають 50г цукру молочного та 43,8г крохмалю картопляного і перемішують до однорідного стану Суміш зволожують і гранулюють через сито Гранулят висушують, піддають сухій грануляції, опудрюють 1,2 кальцію стеаратом і таблетують Одержують 1000 таблеток середньою масою 0,12г з таким вмістом компонентів (г) Глюкозамонійна сіль етилового ефіру 4-карбоксюксанілоілпдразиду щавлевої кислоти 0,25 Цукор молочний 0,05 Крохмаль картопляний 0,0438 Стеарат кальцію 0,0012 Загальна маса таблетки 0,12г Одержаний склад засобу "Оксаглюкамш" є оптимальним у технологічному та фармакологічному відношенні Варіанти складів таблеток наведені у табл 1 46412 Таблиця 1 Склад таблеток "Оксаглюкамш" (варіанти) Компоненти таблетки Глюкозамонійна сіль етилового ефіру 4карбоксюксанілоїл гідразиду щавлевої кислоти Цукор молочний Крохмаль картопляний Стеарат кальцію Таблетки загальною масою 0,12г Варіант 1 Варіант 2 Варіант 3 Варіант 4 0,02 0,03 0,025 0,025 0,054 0,0445 0,0015 0,045 0,044 0,001 0,08 0,014 0,001 0,01 0,084 0,001 Варіанти 1 і 2 відповідають значенням компонентів, що лежать у межах заявлених інтервалів Таблетки за цими варіантами задовільні у технологічному і фармакологічному плані У варіантах З і 4 значення допоміжних речовин лежать за межами заявленого інтервалу, таблетки за варіантом З мають підвищену гігроскопічність і недостатню МІЦНІСТЬ Таблетки за варіантом 4 мають підвище ну МІЦНІСТЬ і гірше розчиняються Приклад 3 Вивчення протизапальної активності таблеток "Оксаглюкамш" 0,025г у дозі EDso 15,2мг/кг проводилося за методом формалінового і карагеншового набряку на пацюках Результати вивчення протизапальної активності і токсичності таблеток оксаглюкаміну у порівнянні з вольтареном й індометацином наведені в таблиці № 2 Таблиця 2 Протизапальна активність в умовах експериментального формалінового і каррагеншового запалення і гостра токсичність таблеток оксаглюкаміну 0,025г, вольтарену й індометацину Назва препарату ED50 в умовах формалінового запалення, мг/кг ED50 в умовах каррагеншового запалення, мг/кг Оксаглюкамш Вольтарен Індометацин 15,2 8 2 16,4 8 15 LD50 для мишей LD50 для пацюків Відносний тераТерапевтичний в умовах перо- в умовах перопевтичний ініндекс *(LD 5 0 / рального вверального введекс за індомеED50) дення, мг/кг дення, мг/кг тацином 3900 4500 274,4 88,5 350 84 10,5 3,4 ЗО 47 1 3,1 Терапевтичний індекс розрахований за результатами ДОСЛІДІВ на пацюках Як видно з даних таблиці № 2, таблетки оксаглюкаміну мають виражену протизапальну активність і по широті терапевтичної дії перевищують вольтарен та індометацин у 26,1 і 88,5 рази ВІДПОВІДНО Таблетки оксаглюкаміну в умовах перорального введення на пацюках менш токсичні, ніж вольтарен і індометацин, ВІДПОВІДНО В 53,57 і 35,7 рази і відносяться до малотоксичних сполук Приклад 3 Вивчення анальгетичної активності "Оксаглюкаміну" проводилося за методом "оцтових корчей" у білих лабораторних мишей масою 18 -20г Результати вивчення анальгетичної активності "Оксаглюкаміну" у порівнянні з вольтареном, анальгіном й індометацином наведені в таблиці З Таблиця З Анальгетична активність таблеток оксаглюкаміну 0,025г у порівнянні з вольтареном, анальгіном та індометацином Назва препарату Оксаглюкамш Вольтарен Анальгін Індометацин ED50 за анальгетичним ефектом 3,6 3,0 55,0 2,0 LD50 для мишей в умовах перорального введення, мг/кг 3900 350 1197 ЗО Як видно за даними таблиці 3, оксаглюкамш по широті анальгетичної дії перевищує препарати порівняння вольтарен, анальгін і індометацин у 9,26, 51,59, 72,22 рази ВІДПОВІДНО Приклад 4 Антиалерпчну активність оксаглю Терапевтичний індекс Відносний терапевтичний індекс за індометацином 1083,3 116,6 21,8 15,6 72,22 7,8 1,4 1,0 каміну вивчали за його впливом на анафілактоідну реакцію в пацюків, викликану введенням декстрану Встановлено, що за антиалерпчною активністю оксаглюкамш не поступається дімедролу і вольтарену, при тому доза його в 6 разів менше в порів 46412 нянні з препаратом порівняння (таблиця 4) Таблиця № 4 Антиалергічна активність таблеток оксаглюкаміну 0,025г, вольтарену, дімедролу Назва препарату КІЛЬКІСТЬ ДОСЛІДІВ Оксаглюкамш 6 Вольтарен 6 Ді мед рол 6 Примітка результати статичної достовірності Р < 0,05 Приклад 6 Протишокову активність "Оксаглюкаміну" вивчали на моделі токсичного набряку легенів у пацюків Препарати порівняння - вольта Доза, мг/кг 16,4 8 100 Активність, % 32,0 ±3,3 28,0 ±3,2 30,0 ±3,1 рен, індометацин, гідрокортизон ДОСЛІДІВ наведені у таблиці 5 Результати Таблиця 5 Протишокова активність оксаглюкаміну 0,025г, вольтарену, індометацину, гідрокортизону Назва препарату КІЛЬКІСТЬ ДОСЛІДІВ Доза, мг/кг Оксаглюкамш Вольтарен Індометацин Гідрокортизон Контрольні тварини 10 10 10 10 10 16,4 8 15 5 "Оксаглюкамін" перевищує дію вольтарену в 1,3 рази, індометацину - у 2,5 рази (табл 5) Приклад 7 Антибактеріальну дію оксаглюкаміну визначали по відношенню до шлункової кислотостійкої бактерії Hehcobacter pylori, та кишкових Коефіцієнт набряку легенів (К) 1,14 ± 0,10 1,20 ±0,09 1,26 ±0,10 1,24 ±0,11 2,16 ± 0,13 Протишокова активність, % виживання тварин 50 40 20 50 0 бактерій роду кампілобактер Campylobacter jejuni та Campylobacter fetus методом дифузії в агар Результати вивчення антибактеріальної дії оксаглюкаміну у порівнянні із де-нолом описані в таблиці 6 Таблиця 6 Антибактеріальна активність таблеток оксаглюкаміну 0,025г, де-нолу у відношенні до Hehcobacter pylori, Campylobacter jejuni i Campylobacter fetus Назва препарату Розведення Оксаглюкамін Де-нол 1% 1% Діаметр затримки росту мікроорганізмів, мм Н pylon С jejuni С fetus 32 32 ЗО 18 17 18 Встановлено, що оксаглюкамін має антибактеріальну дію, зокрема антихелікобактерну активність, яка перевищує препарат порівняння де-нол в 1,7 -1,9 раза Приклад 8 Гастропротекторну активність оксаглюкаміну вивчали на алкогольнопреднізолоновому уражені слизової оболонки шлунку пацюків, яку викликали сполученим введенням 80% етилового спирту з розрахунку 0,8мл на 100г маси тіла тварин та преднізолону в дозі 20мг/кг Результати вивчення гастропротекторної дії оксаглюкаміну у порівнянні з циметидином наведені в таблиці 7 Таблиця 7 Гастропротекторна активність в умовах алкогольно-преднізолонового ураження шлунку пацюків таблеток оксаглюкаміну 0,025г та циметидину Назва препарату Доза, мг/кг 20,0 % тварин з КІЛЬКІСТЬ виразків Площа виразків Виразковий Гастропротекторна виразками на одну тварину в балах індекс активність 55,56 1,60 ±0,56* 7,80 ± 2,20* 4,32 79,0 Оксаглюкамін Контрольні тва100,00 17,50 ±1,25 рини Циметидин 50,0 77,8 2,9 ±1,01 - Р < 0,05 у порівнянні з контролем 20,60 ± 2,67 20,6 0 13,90 ±3,37 10,80 47,6 46412 Досліди показали, що гастропротекторна активність оксаглюкамшу перевищує дію циметидину на 31,4% Приклад 9 Вивчення хондропротекторної та ранозагоюючої дії "Оксаглюкамшу" у порівнянні з 10 румалоном проводили на моделі посттравматичного артрозу у пацюків, яку відтворювали шляхом нанесення дірчастого дефекту скарифікатором в області голівки тазостегнового суглобу у трьох серіях експериментів контрольні тварини, оксаглюкамін (16,4мг/кг, перорально), румалон (50мг/кг, внутрішньом'язово) Таблиця 8 Оцінка репаративної і хондропротекторної дії оксаглюкамшу 0,025г, румалону в головці стегнової кістки пацюків після моделювання посттравматичного остеоартрозу (бали, п = 50) Досліджувальні параметри Стан зони дефекту Суглобовий хрящ - поблизу дефекту - на віддалених ділянках Матрикс Субарахідальна кістка Сумарний показник Умови досліду Контроль 2,11 ±0,36 1,76 1,09 2,43 1,54 8,93 Оксаглюкамш (перорально) 3,89 ± 0,37 ±0,19 ±0,25 ±0,31 ±0,17 ± 0,23 2,66 ±0,41 3,46 ±0,17 3,19 ±0,24 2,12 ±0,31 14,16 ±0,23 Р< 0,001, Рі < 0,001 Р - порівняльний аналіз даних по відношенню до контролю, Рі - порівняльний аналіз даних по відношенню до румалону Аналіз результатів фармакологічного вивчення таблеток "Оксаглюкамшу" в порівнянні з румалоном, показав, що лікувально-профілактична дія "Оксаглюкаміну" виявляється в активації метаболізму суглобового хряща, стимуляції репаративних процесів а хрящовій і кісткових тканинах, тобто, надає хондропротекторний вплив і стимулює репаративні процеси За мірою ефективності лікувальнопрофілактичного впливу на посттравматичний остеоартроз препарати можуть бути розподілені таким чином Румалон (внутрішньом'язове введення) 14,16 бали (100%) Румалон (в/м'язово) 2,72 ± 0,37 3,17 ±0,40 3,21 ±0,21 2,81 ±0,41 2,88 ±0,19 15,96 ±0,57 Р < 0,001 Оксаглюкамин (пероральне введення) - 15,96 бали (113%) Таким чином, лікарський засіб "Оксаглюкамш" в експериментах на тваринах проявляє високу хондропротекторну, протизапальну, анальгетичну, антиалерпчну, ранозагоюючу, протишокову, антибактеріальну, гастропротекторну активність в умовах перорального введення і є малотоксичним "Оксаглюкамін" може знайти застосування у медичній практиці для лікування та профілактики остеоартрозів як замінник імпортних препаратів, наприклад румалону Аналоги "Оксаглюкаміну" в Україні та за кордоном відсутні ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71