Німесулідна гелева система для місцевого застосування і спосіб її отримання (варіанти)

1 Німесулідна композиція для місцевого застосування в формі гелевої системи, яка включає карбоксившіловий полімер, нейтралізований водними розчинами слабких основ або поліакриламідізопарафіну і розчинник, вибраний з групи, що включає етанол, ізопропанол, моноетиловий етер діетанолгліколю і має вміст води в діапазоні 4095% за масою 2 Композиція ЗГІДНО З п 1, в якій етанол і ізопропанол використовують у концентрації від 5% до 20% за масою 3 Композиція ЗГІДНО З П 2, В ЯКІЙ згадана концен трація складає 10% за масою 4 Композиція ЗГІДНО З П 1 , В ЯКІЙ моноетиловий етер діетиленгліколю використовують у концентрації в діапазоні від 5% до 40% 5 Композиція ЗГІДНО З П 4, В ЯКІЙ згадана концен трація складає 15% 6 Композиція ЗГІДНО З будь-яким із пп 1-5, в якій слабкою основою, яку використовують для нейтралізації карбоксившілового полімеру, є триетаноламін або дмзопропаноламін Цей винахід належить до німесулідних композицій для місцевого застосування на основі гелевих систем Німесулід - це відома антизапальна речовина, терапевтична ефективність якої вже перевірена, 7 Композиція ЗГІДНО З будь-яким із пп 1-6, в якій активний інгредієнт німесулід диспергований з концентрацією 0,5-7% за масою 8 Композиція ЗГІДНО З будь-яким із вищезгаданих пунктів, яка, крім того, включає добавки, вибрані з пом'якшувальних засобів, зволожуючих засобів, засобів для підвищення абсорбції, консервантів 9 Композиція ЗГІДНО З П 8, В ЯКІЙ консервантами є імідазолінілова сечовина, парабени та етилендіамінтетраоцтова кислота 10 Композиція ЗГІДНО З П 8, В ЯКІЙ засобом підви щення абсорбції є капринові/каприлові етери та гліцерил (8) ОЕ 11 Спосіб отримання композиції згідно з будьяким із пп 1-3, в якому - готують дисперсну фазу, яка містить карбоксивініловий полімер, що утворює гель, - додають в неї спиртовий розчинник, дисперсію активної речовини німесуліду, консервантів і стабілізаторів, - нейтралізують смолу вибраною основою 12 Спосіб отримання композиції згідно з будьяким із пп 4-5, в якому - готують водну фазу, яка містить водорозчинені консерванти та однорідно диспергований карбоксившіловий полімер, - готують фазу, яка містить консерванти (парабени) в моноетиловому етері діетиленгліколю і дисперсію активної речовини та вводять у вищевказану фазу капринові/каприлові етери і гліцерил (8) ОЕ, - суспендують фазу, яка містить активну речовину у водній фазі, яка містить карбоксившіловий полімер, для отримання дисперсії, в яку - вводять водний розчин стабілізаторів з наступною нейтралізацією смоли вибраною основою але який має небажані хіміко-фізичні характеристики, головною перешкодою для використання німесуліду в композиціях для місцевого застосування є його нерозчинність у воді та з іншого боку погана розчинність у розчинниках/вихідних матері О і о 0 0 о ю 50807 алах, які звичайно застосовують у таких композиціях Деякі композиції німесуліду для зовнішнього використання описані в WO 96/11002, вони містять дисперсії часток активної речовини в складовій, яка при застосуванні в кремах містить гідрофільний полімер, маслянисту речовину, поверхневоактивну речовину, основу і воду В заявці не згадуються гелеві системи, зокрема такі, в яких активна речовина диспергована в розчинниках, інших, ніж вода, крім того, композиції згідно з WO 96/11002 не вирішують деякі проблеми відносно стабільності системи і бюспроможності активної речовини Знайдено, що комбінація гелю на основі карбоксившілового полімеру або інших придатних активних речовин, які утворюють гель, з дисперсією німесуліду в розчинниках, вибраних з етанолу, ізопропанолу або моноетилового етеру діетиленгліколю, дає суттєві переваги щодо стабільності системи і вивільнення та абсорбції активної речовини, що покращує бюспроможність Утворення гелю відбувається переважно за рахунок нейтралізації карбоксивініл полімерної смоли в кислій формі, яка має властивості слабкої кислоти, щодо ' використання основи для нейтралізації, особливо придатними виявилися слабкі основи, наприклад, триетаноламш або дмзопропаноламін у співвідношенні кислоти і основи 1 1 Карбоксившіловий полімер, який використовують в процесі утворення гелю, одержують, починаючи з акриловоі/метакрилової кислоти в КІЛЬКОСТІ ВІД 0 1% до 5% за масою, краще від 0 5% до 2 5% Крім того, як речовину, що утворює гель, можна успішно використати поліакриламідізопарафін, відомий під назвою Sepigel (Sepic) Використання безводних розчинників для приготування гелевих систем згідно з винаходом має безперечні переваги в плані хіміко-фізичних характеристик і вивільнення та абсорбції німесуліду Зокрема, винахід стосується використання розчинників етанолу, ізопропанолу та моноетилового етеру діетиленгліколю, причому останній, завдяки властивості розчиняти ЛІПІДНИЙ шкіряний шар, виявився особливо ефективним У результаті розчину, прискорюється абсорбція німесуліду, це може негативно впливати на гідратацію шкіри, але гель на основі карбоксивінілового полімеру набуває властивості створювати плівку і наліт В'язкість І рН композицій згідно з винаходом може змінюватися в широкому діапазоні відносно в'язкості ВІД КІЛЬКОХ сантипуаз до вище 100 000, тоді як найкращий діапазон рН складає від 5 до 7 КІЛЬКІСТЬ ВОДИ може змінюватися від 40% до 95% за масою, тоді як КІЛЬКІСТЬ розчинника, що також залежить від сприяння випарюванню водної фази, складає від 5% до 20% за масою для етанолу і ізопропанолу, найкраще приблизно 10%, з іншого боку дифузія і проникнення моноетилового етеру діетиленгліколю пов'язані з концентраціями від 5% до 40%, найкраще приблизно 15% за масою Активна речовина може бути диспергована в широкому діапазоні концентрацій, найкраще від 0 5% до 7% за масою Композиції згідно з винаходом можуть також 4 включати ліпофільне середовище, наприклад каприлові або капринові етери, які здатні покращувати абсорбцію, а також такі кінцеві властивості, як здатність розтікатися та відчування на шкірі Крім того, для обмеження будь-якої небажаної дії, спричиненої діліпідізацією розчинника, можуть бути використані ВІДПОВІДНІ консервантні системи та ліпофільні ПОХІДНІ матеріали Консервантна система забезпечує мікробіологічний захист за допомогою широкого, спектру антимікробних речовин, таких як імідазолінілова сечовина і збалансована парабенова суміш, іншою гарантією стабільності є присутність секвестранту (засобу для пом'якшення води), наприклад етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка здатна хелувати будь-які шкідливії іони для підтримання ВІДПОВІДНОГО коефіцієнту в'язкості Приймаючи до уваги високий відсотковий вміст води, треба згадати, що етилендіамінтетраоцтова кислота гарантує посилюючу дію на консервантну систему проти мікроорганізмів Композиції згідно з винаходом можуть також вміщати речовини для пом'якшення/зволоження, такі як (в % за масою) цетилові етери (1-15), холестерол (0 3-0 5), гліцерин (1-30), ізопропіловий міристат (1-10), ізопропіловий палмітат (0 05-5 5% по масі), лецитин (1-20)), ланолінові спирти (0 515), вазелін (4-95), соєві ЛІПІДИ (1-20), а також речовини для підвищення абсорбції шкіри, такі як 2піролідон (0 1-10), пропіленгліколь (5-50), ПОХІДНІ піролідону (0 1-10) Композиції згідно з винаходом можуть приготовлятися згідно зі способом, який включає - приготування дисперсної фази, яка містить карбоксившіловий полімер, що утворює гель, - додавання спиртового розчинника, дисперсію активної речовини німесуліду, додавання консервантів та стабілізаторів, - стабілізацію смоли вибраною основою У разі використання систем, в яких розчинником є моноетиловий спирт діетиленгліколю, спосіб може включати - приготування водної фази, яка містить консерванти, що розчиняються в воді, та рівномірно диспергований карбоксившіловий полімер, - приготування фази, яка містить консерванти (парабени) в моноетиловому етері діетиленгліколю і дисперсію активної речовини Додавання фази, яка містить каприлові/капринові етери та гліцерил 8-о кс и етил є нат, далі гліцерил (8)ОЕ, - приготування дисперсії, суспендування фази, яка містить активну речовину в водній фаз, що містить карбоксвшіловий полімер, - приготування стабілізаторів, які ВІДПОВІДНО розчинені в водній фазі, - нейтралізацію смоли вибраною основою Композиції згідно з винаходом мають такі переваги - здатність розчиняти німесулід, - швидкий механізм вивільнення гелевого носія, - спроможність прискорювати абсорбцію, - зменшення спричиненої дегідратації Композиції згідно з винаходом виявилися як такі, що добре переносяться як тваринами (кролі та морські свинки), так і на людях 50807 Ефеїсгивність композицій згідно з винаходом досліджували, використовуючи ВІДОМІ фармакологічні дослідження, такі як спричинена ультрафіолетовими променями еритема морських свинок, індуковане кротоновою олією запалення вуха морських свинок, індукована карагеніном гранульома пацюків Адсорбцію шкіри вивчали, використовуючи 14С німесулід як на пацюках, так і на людяхволонтерах, в обох випадках не спостерігали значні системні концентрації німесуліду Композиції згідно з винаходом були також КЛІНІЧНО досліджені на 200 пацієнтах, хворих на тендиніт верхньої КІНЦІВКИ або розтягнення зв'язки у легкій формі, згідно з контрольним подвійним сліпим експериментом Композиції згідно з винаходом виявилися статистично ефективними в порівнянні з нешкідливими ліками, що призначаються для заспокоєння хворих Далі наведені приклади деяких препаратів, які одержано згідно з винаходом ПРИКЛАД 1 Фаза Фаза А Фаза Б Фаза В Фаза Г Фаза Д Фаза Є Інгредієнт Очищена вода Імідазолідинілова сечовина Тетранатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти Карбомер (CARBOPOL1382) Суміш парабенів Вазелін Ізопропанол Німесулід Очищена вода Тріетаноламш Відсоткове відношення маси за потребою 0 20 010 1 20 0 20 1 00 10 00 10 00 0 60 Приготовляли композиції з 4 концентраціями німесуліду, 2,3,4,5- відсотковим відношенням маси, кожна концентрація втрьох порціях по 5кг Фазу А+Б, тобто дисперсію Карбополу в розчині води та консервантів одержували шляхом розбухання гелю протягом двох днів при кімнатній температурі до досягнення однорідної дисперсії Фазу В приготовляли в лопатній мішалці Gianke & Kmkel, тип РМ43 з підігрівом на водяній бані Після додавання ізопропанолу проводили гомогенізацію в гомогенізаторі Guarmero Mantelh, тип F43CV2 Крім того, спосіб приготування може здійснюватися шляхом диспергування Карбополу в воді в турбінній лопатній вакуумній мішалці, перемішування після додавання , фази В і гомогенізації в турбінній мішалці після додавання ізопропанолу Як консервант використовували паракомбін, порошкову суміш метилу, етилу, пропілу, бутил р 6 пдроксибензоатів Метил, етил та пропіл описані в Фармакопеї Італії, видання XI Бутил рпдроксибензоат описаний в Фармакопеї США XXIII Цю суміш додавали з імідазолініловою сечовиною ПРИКЛАД 2 Відсоткове відношення маси 83 40 10 00 3 00 1 40 1 00 0 70 0 20 0 20 Вода Етанол Німесулід Карбомер (CARBOPOL 1382) Петролатум Тріетаноламш Імідазолінілова сечовина Метил, етил, пропілові парабени Тетранатрієва сіль етилендіамш010 тетраоцтової кислоти ХІМІКОПід час при- Через 45 Через 45 фізичні готовления днів при днів при характекімнатній кімнатній ристики температурі температурі 40°С ЗОВНІШНІЙ Непрозорий Непрозорий Непрозорий вигляд білий гель білий гель білий гель РН 5 00 5 03 4 98 НІЯКІ ознаки відділення або зменшення в'язкості не спостерігались ПРИКЛАД З Відсоткове відношення маси 83 40 10 00 3 00 1 40 1 00 0 60 0 20 0 20 Вода Ізопропанол Німесулід Карбомер (CARBOPOL 1382) Петролатум Тріетаноламш Імідазолінілова сечовина Метил, етил, пропілові парабени Тетранатрієва сіль етилендіамш010 тетраоцтової кислоти Через 45 ХІМІКОЧерез 45 днів днів при фізичні Під час припри кімнатній кімнатній характе- готовления температурі темпераристики 40°С турі ЗОВНІШНІЙ Непрозорий НепрозоНепрозорий вигляд білий гель рий білий білий гель РН 5 00 гель 5 03 5 01 НІЯКІ ознаки відділення або зменшення в'язкості не спостерігались 50807 ПРИКЛАД 5 ПРИКЛАД 4 Фаза Інгредієнт Фаза А Фаза Б Фаза В Фаза Г Очищена вода Гліцерил (8) ОЕ Каприлат/капринат Імідазолідинілова сечовина Тетранатрієва сіль етилендіамш-тетраоцтової кислоти Карбомер (CARBOPOL 1382) Суміш парабенів Моноетиловий етер діетиленгліколю Німесулід Очищена вода Тріетаноламш Відсоткове відношення маси за потребою 2 00 0 20 010 1 00 0 20 15 00 10 00 0 50 Приготовляли композиції з 4 концентраціями німесуліду, 2,3,4,5- відсотковим відношенням маси, кожна концентрація втрьох порціях по 5кг Відсоткове відношення маси 83 40 Вода Моноетиловий етер діетиленглі15 00 колю Німесулід 3 00 Карбомер (CARBOPOL 1382) 1 00 Каприлові/капринові 2 00 гліцериди поліетиленгліколю Тріетаноламш 0 50 Імідазолінілова сечовина 0 20 Метил, етил, пропілові парабени 0 20 Тетранатрієва сіль етилендіамш010 тетраоцтової кислоти Через 45 ХІМІКОЧерез 45 днів днів при фізичні Під час припри кімнатній кімнатній характе- готовления температурі темпераристики 40°С турі ЗОВНІШНІЙ Непрозорий НепрозоНепрозорий вигляд білий гель рий білий білий гель РН 5 20 гель 5 18 5 21 НІЯКІ ознаки відділення або зменшення в'язкості не спостерігались ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71