Композиція для лікування респіраторного дистрес-синдрому дорослих або респіраторного дистрес-синдрому новонароджених

1 Композиція, призначена для лікування респіраторного дистрес-синдрому новонароджених (РДСН) і респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), що включає І\І-(3,5-дихлорпірид4-іл)-3-циклопропілметокси-4дифторметоксибензамід і/або його фармакологічно переносимі солі і легеневу поверхневоактивну речовину (ПАР) 2 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що як легеневу поверхнево-активну речовину (ПАР) містить суміші фосфоліпідів 3 Композиція за п 2, яка відрізняється тим, що містить фосфоліпіди, що є в природній легеневій поверхнево-активній речовині (ПАР) 4 Композиція за п 2 або 3, яка відрізняється тим, що додатково містить протеїни легеневої поверхнево-активної речовини (ПАР) 5 Композиція за п 4, яка відрізняється тим, що містить легеневу поверхнево-активну речовину (ПАР) типу SP-B, і/або SP-C і/або її модифіковані ПОХІДНІ 6 Композиція за П 1 , яка відрізняється тим, що містить легеневі поверхнево-активні речовини (ПАР), які одержані шляхом лаважу легенів О 00 У винаході запропонована нова композиція для лікування хворобливих станів, званих Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) (респіраторний дистрес-синдром новонароджених (РДСН ) і Acute або Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (гострий респіраторний дистрес-синдром або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД) Респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД) є загальною назвою, що застосовується відносно великої КІЛЬКОСТІ гострих дифузних інфільтрируючих уражень легенів різної етіології, якщо вони супроводжуються серйозним порушенням газообміну (зокрема, артеріальною гіпоксемією) Назву ДРСД застосовують тому, що багато які КЛІНІЧНІ І патологічні ознаки аналогічні таким, що виявляються при респіраторному дистрес-синдромі новонароджених (РДСН) Якщо у випадку РДСН переважає недостача легеневої поверхнево - активної речовини (ПАР), пов'язана з передчасними родами, то у випадку РДСД дисфункція легеневої поверхнево-активної речовини (ПАР) викликається станом легень, що мають різну етіологію Початковими причинами РДСД можуть бути, наприклад, (цитується згідно Harrison's Principles of Internal Medicine, 10-е изд , 1983, McGraw-Hill Int Book Corp) дифузні легеневі інфекції (наприклад, викликані вірусами, бактеріями, грибами), аспірація, наприклад, шлункового соку або води у разі потопаючого, що захлинувся, вдихання токсинів або подразливих речовин (наприклад, газоподібного хлору, оксидів азоту, диму), пряма або прихована травма (наприклад, множинні переломи або легенева контузія), системні реакції на запалення поза легенями (наприклад, геморагічний панкреатит, грам-негативна септицемія), переливання великих об'ємів крові або в іншому варіанті ускладнення після застосування штучного кровообігу Беручи до уваги те, що рівень смертності становить 50-60% (за даними, що наведені в огляді о 0 0 о ю 50808 Schuster Chest 1995, 107 1721-26), прогнози для пацієнтів, що страждають РДСД, потрібно розглядати як вельми несприятливі Терапія РДСД в основному полягає в як можна більш ранньому застосуванні різних форм вентиляції [наприклад, ПТКВ (штучна вентиляція легенів з позитивним тиском в КІНЦІ видиху), підвищення концентрації кисню у повітрі, що вдихається, СПВЛ (синхронізована переміжна примусова вентиляція легенів, Harnsons's Principles of Internal Medicine, 10-те вид, 1983, McGraw-Hill Int Book Corp)] аж до екстракорпоральної мембранної оксигенацм (ЕСМО, Zapol і Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc 1991) У певних випадках застосування різних способів вентиляції призводить лише до невеликого зниження смертності і включає ризик попадання у замкнене коло При вентиляції з використанням високого тиску і високого рівня F1O2 (Fraction of Inspired Oxigen (фракція кисню, що вдихається), пропорція кисню у вдихуваному повітрі), можуть бути пошкоджені самі легені і внаслідок цього для одержання адекватної оксигенацм крові можуть бути потрібні ще більш високі тиски і високі рівні FiO2 У НИНІШНІЙ час для розв'язання цієї проблеми також використовуються різні фармакологічні підходи Вони включають заміну легеневої поверхнево-активної речовини (ПАР) [див, наприклад, огляд В Lachmann, D Gommers і Е Р Eijkmg Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw Lungenkrkh 1993,19 581-91, T J Gregory та інш , Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am J Respir Cnt Care Med 1994, 149 A567] аж до чисто протизапальної терапії із застосуванням, наприклад, простагландину Е1 (РСЕь Abracham та інш , Cnt Care Med 1996,24 10-15) або глюкокортикостероІДІВ (Bernard і інш , N Engl Med 1987, 317 156570) Хоча при введенні легеневої поверхневоактивної речовини (ПАР) були досягнуті певні успіхи (наприклад, Waimrath і інш , Am J Resp Cnt Care Med 1996, 154 57-62), чисто протизапальні терапії мали незначний успіх або виявилися безрезультатними Це знаходиться в разючому контрасті з патологічними або гістопатологічними відкриттями в області РДСД Так, наприклад, в легенях і лаважі пацієнтів, що страждають на РДСД, були виявлені масивні інфільтрації поліморфноядерних лейкоцитів (див, наприклад, огляд Thiel і інш , Anesthesist 1996, 45 113-130) і велика КІЛЬКІСТЬ медіаторів запалення Крім того, в дослідах в призначеній для внутрішньовенного введення липосомній формі присутній PGEi (Abracham і інш, Cnt Care Med 1996, 24 10-15), а також речовини, призначені для інгібування фосфатидних кислот (наприклад, лізофілін, Rice і інш , Ргос Natl Acad Sci 1994, 91 3857-61) або антагоністи рецептора рекомбінантного людського штерлейкіна І (IL-I) (Fisher і інш, JAMA 1994, 271 1836-43) Однак терапевтичне застосування як PGEi, так і антагоністів рецептора IL-1 обмежене внаслідок побічних дій У WO 96/09831 описані композиції для лікування РДСД і РДСН, що містять глюкокортикостероїд і легеневе поверхнево - активна речовина (ПАР) У ЕР-В 0451215 описані композиції для введення фармацевтично активної речовини через легені Ці КОМПОЗИЦІЇ включають ліпосоми, що містять фармацевтично активну сполуку і протеїн легеневої поверхнево-активної речовини Ці системи також запропоновані для лікування РДСД і РДСН У ЕР-В 0055041 описані препарати для інгаляції або інфузм, призначені для лікування порушень органів дихання і які містять діючу речовину для лікування порушень органів дихання і природню легеневу поверхнево-активну речовину (ПАР) Композиції, призначені для лікування РДСД і РДСН не описані Заявниками несподівано було встановлено, що при введенні комбінації І\І-(3,5-дихлорпірид-4іл)-3-циклопропілметокси-4дифторметоксибензаміду і легеневого сурфактанта може бути досягнута синергетична дія відносно лікування РДСН і РДСД Таким чином, винахід відноситься до композиції, призначеної для лікування РДСН і РДСД, що включає М-(3,5-дихпорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4-дифторметоксибензамід і/або його фармакологічно переносимі солі і легеневу поверхово-активну речовину (ПАР) Інші варіанти здійснення винаходу витікають із пунктів формули винаходу Одержання М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4-дифторметоксибензаміду і його застосування як шпбітора фосфодіестерази (ФДЕ) IV описано в WO 95/01338 Фармакологічно переносимі солі М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4-дифторметоксибензаміду, які потрібно згадати, являють собою, наприклад, водорозчинні та водонерозчинні кислотно-адитивні солі з такими кислотами, як, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, D-глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4-пдроксибензоіл)бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лаурилова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 3пдрокси-2-нафтойна кислота, причому кислоти застосовуються для одержання солі, в залежності від того, чи є кислота одно- або багатоосновною, і в залежності від того, яка потрібна сіль, в еквімолярному кількісному співвідношенні або в співвідношенні відмінному від нього У контексті даного винаходу поняттям легенева поверхнево-активна речовина (ПАР) позначені численні ВІДОМІ композиції і їх модифікації, що мають функціональну спроможність природної легеневої поверхнево-активної речовини (ПАР) Природна легенева поверхнево-активна речовина має поверхнево-активні властивості і знижує поверхневий натяг в альвеолярній області легенів Простим і швидким КІЛЬКІСНИМ аналізом in vitro для визначення поверхневої активності препаратів на основі поверхнево-активних речовин є, наприклад, аналіз з використанням балансу Вільгельмі [Goerke, J Biochim Biophys Acta, 344 241-261 (1974), King RJ і Clements J A , Am J Physiol 223 715 50808 726 (1972)] Він ДОЗВОЛЯЄ дістати оцінку якості понях 4 і 5 на залишок фенілаланіну і заміною заливерхнево-активної речовини (ПАР) у разі здатності шку метіоніну в положенні 32 на залишок ізолейи зменшувати поверхневий натяг (мН/м) практично цина У ЕР-В 0100910, ЕР-А 0110498, ЕР-В до нуля Аналіз проводять шляхом введення су0119056, ЕР-В 0145005 і ЕР-В 0286011 описані спензії поверхнево-активної речовини (ПАР) з пефосфоліпідні композиції, що містять і що не місвними концентраціями фосфоліпідів у водний розтять протеїни легеневих поверхнево- активних чин Фосфоліпіди розповсюджуються вздовж межі речовин (ПАР), які придатні, наприклад, як компорозділу фаз повітря-рідина і при цьому утворюють ненти препаратів за винаходом так званий моношар Цей моношар знижує поверКрім того, винахід відноситься до застосуванхневий натяг водного розчину У розчин обережно ня композицій за винаходом для виготовлення занурюють платинову пластинку Після цього за лікарських засобів, призначених для лікування допомогою чутливих датчиків можна виміряти сиі/або профілактики РДСН або РДСД лу, яка втягує платинову пластинку Ця сила проКрім того, винахід відноситься до лікарських порційна поверхневому натягу і залежить від роззасобів, призначених для лікування і/або профіламірів платинової пластинки Інший спосіб оцінки ктики вказаних вище хвороб, які містять композиції поверхневої активності препаратів з поверхневоза винаходом активною речовиною (ПАР) заснований на викориКомпозиції за винаходом можуть застосовувастанні сурфактометра з пульсівним пухирцем тися або в рідкій формі для внутрішньотрахеаль[Possmayer F , Yu S і Weber M , Prog Resp Res , ного або внутрішньобронхіального введення, або в Wichert (ред тому), том 18 112-120(1984)] Активформі порошку для введення шляхом інгаляції ність поверхнево-активної речовини (ПАР) також Композиції одержують способами, відомими фахіможе бути оцінена шляхом аналізу in vivo, напривцям в даній області при відповідному застосуванклад, як описано нижче в розділі "Фармакологія" Шляхом вимірювання податливості легенів, складу ні додаткових придатних фармацевтичних допомігазів у крові і тиску вентиляції можна одержати жних речовин Наприклад, форму у вигляді показники активності порошку одержують шляхом змішування рідких препаратів легеневих ПАР, наприклад, водних У контексті даного винаходу під легеневою посуспензій, з водними суспензіями М-(3,5верхнево- активною речовиною (ПАР) переважно дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметокси-4розуміють композиції, що виявляють активність в таких дослідах Особливу увагу потрібно приділяти дифторметоксибензаміду і подальшої люфікомпозиціям, що виявляють в таких дослідах актилізаци і подрібнення одержаної суміші Альвність, близьку або більш високу за активність тернативно цьому розчин легеневої поверхприродної, зокрема, легеневої поверхнево- активнево-активної речовини (ПАР) і М-(3,5ної речовини (ПАР) людини дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметокси-4Композиції легеневих ПАР, зокрема, включадифторметоксибензаміду може бути люфіліють фосфоліпіди і, серед іншого, можуть додаткозований в придатному розчиннику, такому, як, во містити протеїни легеневої ПАР Потрібно зганаприклад, трет-бутанол, і потім суміш може дати такі продукти, що поступають у продаж, як бути подрібнена За допомогою сушки розпиCurosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleisленням суміші водної суспензії легеневої sheim), високоочищена природна поверхневоПАР і ІЧ-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3- циклопропіактивна речовина (ПАР), виділена з гомогенізовалметокси-4-дифторметоксибензамщу або них легенів свині, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) і Alveofact® (Dr Karl Thomae GmbH, Biberрозчину легеневої поверхово-активної речоach), обидва являють собою екстракти з легенів вини (ПАР) і водної суспензії М-(3,5бика, а також Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметокси-4Burgwedel), синтетичний фосфоліпід з допоміжнидифторметоксибензаміду в придатних розми речовинами Можливими протеїнами легеневих чинниках, таких, як спирти (наприклад, метаПАР є як протеїни, одержані з природних джерел, нол, етанол, 2-пропанол), хлороформ, дихтаких, як, наприклад, лаваж легенів або екстракт з лорметан, ацетон і їх суміші, які амнютичної рідини, так і протеїни, створені метонеобов'язково додатково можуть містити водами генної інженери Згідно З винаходом особлиду, також можна одержати порошкоподібні вий інтерес становлять протеїни легеневих ПАР, названі SP-B і SP-C, та їх модифіковані ПОХІДНІ препарати Введення шляхом інгаляції також АМІНОКИСЛОТНІ ПОСЛІДОВНОСТІ ЦИХ протеїнів легенеможе бути здійснене шляхом розпилення вих ПАР, способи їх виділення або одержання мерозчинів або суспензій, які містять композиції тодами генної інженери ВІДОМІ (наприклад, з WO за винаходом Композиції за винаходом пе86/03408, ЕР-А 0251449, WO 89/04326, WO реважно містять від 1 до ЗОмас % М-(3,587/06лЗ, WO 88/03170, ЕР-А 0368823 і ЕР-А дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметокси-40348967) Модифіковані ПОХІДНІ SP-C, ВІДМІННІ ВІД дифторметокси-бензаміду людського SP-C заміною певних амінокислот, опиНижче як приклад описано одержання посані, наприклад, в WO 91/18015 і WO 95/32992 Особливо потрібно згадати ПОХІДНІ SP-C, описані в рошкоподібного препарату шляхом сушки WO 95/32992 Особливо переважна згідно з винарозпиленням ходом рекомбінантна похідна SP-C [в даному описі назване r-SP-C (FF/I)] відрізняється від людського Приклад 1 SP-C заміною двох залишків цистеїну в положенУ 700мл суміші 2-пропанол/вода (90 1) 50808 8 розчиняють 8,2г 1,2-дипальмггоіл-3-єпрізняється тим, що хворому ссавцеві вводять фосфатидилхоліну, 3,46г 1-пальмітоіл-2таку КІЛЬКІСТЬ композиції за винаходом, що олеоіл-З-єп-фосфатидилгліцероламонію, 2,7г має терапевтичну активність і є фармакологіМ-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3чно переносимою циклопропілметокси-4Крім того, винахід відноситься до композиції за винаходом, призначеної для лікувандифторметоксибензаміду, 0,56г пальмтнової ня РДСН або РДСД кислоти, 0,3г хлориду кальцію і 0,2г r-SP-C (FF/I) і сушать розпиленням в лабораторній Препарати за винаходом вводять 3-4 рарозпилювальній сушарці типу Buchi В 191 зи на день протягом 2-4 днів Наприклад, Умови для розпилення газ, що висушує, препарати, що містять 4мг М-(3,5азот, температура на вході 110 С, темперадихлорпірид-4-іл)-3- циклопропілметокси-4тура на виході 59-61 °С У результаті одержудифторметоксибензаміду і 50мг фосфоліпідів ють тонкий порошок кремового кольору вводять шляхом інгаляції внутрішньотрахеально або внутрішньобронхіально 6 разів із Приклад 2 інтервалом 6 год 8,2г 1,2-дипальмггоіл-3-єпфосфатидилхоліну, 3,46г 1-пальмітоіл-2ФАРМАКОЛОГІЯ олеоіл-З-єп-фосфатидилгліцероламонію, Дорослих пацюків лінії Sprague Dawley 0,27г М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3піддають штучній вентиляції легенів чистим киснем з позитивним тиском наприкінці видициклопропілметокси-4ху (ПТКВ), для того, щоб гарантувати оксигедифторметоксибензаміду, 0,56г пальмтнової націю пацюків і проводять лаваж до повного кислоти, 0,3г хлориду кальцію і 0,2г r-SP-C вимивання їх ендогенної легеневої речовини (FF/I) сушать розпиленням як описано в при(ПАР) (D Hafner, U Kihan і R Beume Comкладі 1 parison of four surfactant preparations in an Приклад З animal model of adult respiratory distress syn8,2г 1,2-дипальмггоіл-3-єпdrome (ARDS) Am Rev Respir Dis 1993, фосфатидилхоліну, 3,46г 1-пальмітоіл-2147 A719, D Hafner, P-G Germann, D олеоіл-З-єп-фосфатидилгліцероламонію, Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 0,027г М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3319-332) Це підтверджується тим фактом, циклопропілметокси-4що у тварин початкові значення артеріальнодифторметоксибензаміду, 0,56г пальмтнової го парціального тиску кисн (РаО2), що станокислоти, 0,3г хлориду кальцію і 0,2г r-SP-C влять 500-550мм рт стовпа, (у разі вентиля(FF/I) сушать розпиленням як описано в приції чистим киснем і ПТКВ) знижуються до кладі 1 величин 50-110мм рт стовпа Тварини в конПриклад 4 трольній групі, яких не обробляють легенеУ 500мл суміші 2-пропанол/вода (90 1) вою ПАР, зберігають ці знижені величини розчиняють 10,0г 1,2-дипальмггоіл-3-єпРаО2 протягом періоду спостереження Через фосфатидилхоліну, 2,6г М-(3,5-дихлорпіридбОхв після того, як РаО2 знизилося до таких 4-іл)-3-циклопропілметокси-4величин, внутрішньотрахеально вводять ледифторметоксибензаміду, 0,74г тилоксаполу геневий сурфактант або легеневий сурфакта 1,1г 1-гексадеканола і сушать розпилентант разом з М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3ням у лабораторній розпилювальній сушарці циклопропілметокси-4типу Buchi В 191 Умови для розпилення газ, що висушує, - азот, температура на вході дифторметоксибензамідом Вміст газів у кро110°С, температура на виході 58-60°С У реві визначають через ЗО і 120хв після введензультаті одержують порошок, що має колір ня від білого до білуватого Нижче як приклад У нижченаведених таблицях 1 і 2 в ряду А описано одержання люфілізованої композинаведені середні величини (± стандартне відції хилення) РаО2 (в мм рт стовпа) через ЗОхв (постійна ПТКВ при тиску 8см Н2О) після внуПриклад 5 трішньотрахеального введення, а в ряду Б У 90мл води додають 8,0г очищеного лечерез 120хв після внутрішньотрахеального геневого сурфактанта з легенів бика і 2,0г Мвведення 3 таблиці 1 можна бачити, що вве(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметоксидення тільки одного К-(3,5-дихлорпірид-4-іл)4-дифторметоксибензамщу Одержану суЗ-циклопропілметокси-4спензію піддають люфілізаци при -25°С і дифторметоксибензаміду не має впливу на отримують при цьому легкий пухнастий прорівень РаО2 Це видно при порівнянні з необдукт білуватого кольору робленими контрольними тваринами ВвеКрім того, винахід відноситься до способу дення легеневої поверхнево-активної речолікування ссавців, у тому числі і людей, що вини (ПАР) (25 або 100мг/кг) призводить до страждають від РДСН або РДСД Спосіб від 50808 10 підвищення РаО2 (легеневий ПАР застосовупри застосуванні доз одного легеневого сурють у вигляді композиції, відповідної компофактанта 3 цього витікає, що спільне ввезиції прикладу 1, але такої, що не містить Мдення М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметоксициклопропіл-метокси-44-дифторметоксибензамщу) Додавання дифторметоксибензаміду і легеневого сур600мкг/кг або 6,0мг/кг ІЧ-(3,5-дихлорпірид-4фактанта призводить до несподіваної надаіл)-3-циклопропілметокси-4дитивної дії Отже, виявляється можливим дифторметоксибензаміду до відповідної дози зберегти частину дуже дорогого легеневого легеневого сурфактанта поліпшує значення сурфактанта або одержати посилену дію коРаО2 в порівнянні зі значеннями, одержаними жного окремого компонента Таблиця 1 Сполука А* Контроль 600мкг/кг А Б 67 ±17 59 ±12 75 ±24 Легеневий су рф актант 25мг/кг 305 ± 96 311 ±111 Легеневий сурфактант 25мг/кг + сполука А* 600мкг/кг 341 ± 105 359 ± 74 Легеневий сурЛегеневий фактант 100мг/кг су рф актант + сполука А* ЮОмг/кг 600мкг/кг 427 ± 78 473 ± 31 457 ± 58 478 ± 43 *Сполука А являє собою М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3-циклопропілметокси-4-дифторметоксибензамід Таблиця 2 А Б Легеневий су- Легеневий сурфактант рфактант 25мг/кг + сполука А* 25мг/кг 6,0мг/кг 305 ± 96 407 ± 65 311 ±111 369 ±147 *Сполука А являє собою М-(3,5дихлорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4дифторметоксибензамід Гістологічне дослідження легенів цих тварин, проведене в рамках експерименту, показує утворення великої КІЛЬКОСТІ так званих папінових мембран (ГМ) і сильний приплив запальних клітин [наприклад, поліморфноядерних нейтрофільних лейкоцитів (ПМНЛ)], що свідчить про розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому При дослідженні препаратів за винаходом, що містять М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4дифторметоксибензамід і легеневий сурфак Легеневий сурфактант 100мг/кг 427 ± 78 457 ± 58 Легеневий сурфактант 100мг/кг + сполука А* 6,0мкг/кг 502 ± 32 511 ±28 тант (суміш фосфоліпідів) з наявністю або без наявності в цій моделі сурфактантних протеїнів, було виявлено, що оксигенація і ГІСТОЛОГІЧНІ зміни (інгібування утворення ГМ) і інгібування припливу ПМНЛ) посилює нададитивну дію в порівнянні з введенням тільки легеневої поверхнево-активної речовини (ПАР) або М-(3,5-дихлорпірид-4-іл)-3циклопропілметокси-4дифторметоксибензаміду 3 цього витікає, що завдяки даній несподіваній синергетичній дії може бути скорочена тривалість лікування РДСН і РДСД і знижено високий рівень смертності, що супроводжує ці синдроми ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71