Спосіб профілактики ульцерогенних ускладнень

Спосіб профілактики ульцерогенних ускладнень шляхом застосування лікарських препаратів, який відрізняється тим, що після триденного введення розчину кверцетину в дозі 100мг/кг маси тіла вводять 2,5% розчин диклофенаку натрію одноразовою пригнічують синтез ЦОГ-1, що і призводить до виникнення побічних ефектів (8) В теперішній час пошук методів по зменшенню побічних явищ ведеться в двох напрямках перший - це синтез НПЗП, що мають здатність селективно пригнічувати тільки один з ізомерів циклооксигенази (ЦОГ) ЦОГ-2, не впливаючи на ЦОГ-1 Здавалося, що синтез препаратів, які б інгібували тільки ЦОГ-1 вирішить проблему побічних ефектів (в першу чергу їх ульцерогенну дію), але застосування у КЛІНІЧ НІЙ практиці селективного шпбітора ЦОГ-1 Мелоксикаму (Моваліс®) показало, що частота побічних ефектів при його примі винакали у 3,05-3,8% хворих, що суттєво не відрізнялась від такої при застосуванні диклофенака натрію - препарату, що не відноситься до селективних інгібіторів ЦОГ-1 (9, 10) В зв'язку з цим існує необхідність у пошуку інших методів по зменшенню побічної дії НПЗП Один з перспективних шляхів - це метод комбінованої фармакотерапії з препаратами, які б проявляли гастропротективну активність Отже, виходячи з вищезазначеного, пошук нових комбінацій препаратів, які були б ефективними в комплексній терапії ревматичних захворювань є надзвичайно актуальною проблемою медицини Проведений літературний пошук виявив методи, які наближаються до запропонованого авторами, але містять певні ВІДМІННОСТІ та недоліки Так відомий спосіб (11), в основу якого покладено вивчення впливу кверцетину та плантаглюциду на перебіг ульцерогенного пошкодження слизової шлунка, які викликали ацетилсаліциловою кислотою Досліди проводились на 74 пацюках вагою 150-180г Ацетилсаліцилову кислоту вводили всередину в дозі 150мг/кг ДВІЧІ на добу, кверцетин (О ю 52461 одночасно з нею в дозах 50 та 100мг/кг, плантаглюцид за 1 год до ацетилсаліцилової кислоти в дозах 100-1000мг/кг Через 17-18 год після другого введення ацетилсаліцилової кислоти тварин забивали і досліджували шлунок макро-та мікроскопічне Під ВПЛИВОМ кверцетину зменшувались явища геморагічного запалення і знижувалась інтенсивність виразкового ураження в 1,7-4 рази, особливо вираженим була дія більшої дози Дані результати свідчать про захисний противиразковий ефект кверцетину на виразки, викликані ацетилсаліциловою кислотою За припущенням ДОСЛІДНИКІВ кверцетин проявляє противиразковий ефект, шляхом підвищення СТІЙКОСТІ слизової оболонки шлунка до безпосереднього впливу ацетилсаліцилової кислоти Основним фактором гастропротективної дії вважається зниження проникності капілярів Однак даному способу притаманні певні недоліки 1 В сучасній КЛІНІЧНІЙ практиці не застосовується ацетилсаліцилова кислота для лікування ревматологічних захворювань Серед препаратів групи нестероідних протизапальних препаратів сьогодні перше місце посідають ПОХІДНІ арилоцтовоі кислоти (диклофенак натрію), ПОХІДНІ арилпропюнової кислоти (ібупрофен, напроксен), оксиками (піроксикам, мелоксикам) та НПЗП інших груп (німесулід, целекоксіб) Отже у сучасній ревматології застосування ацетилсаліцилової кислоти є не таким актуальним, а вивчення сумісного впливу інших НПЗП є більш доцільним 2 В вищевказаному експерименті не вивчали профілактичну та лікувальну дію кверцетину Кверцетин вводили разом з ацетилсаліциловою кислотою тільки ДВІЧІ, не вивчаючи профілактичного (захисного) ефекту даного препарату, а також його лікувальну активність Відомо, що при деяких захворюваннях, лікарі для зменшення больового, запального та суглобового синдрому вимушені призначати НПЗП досить тривалий час, отже виникає необхідність також у вивченні як профілактичного, так і лікувального застосування кверцетину Цього можна досягти, вводячи кверцетин декілька днів дота декілька днів після ульцерогенного фактора 3 Не вказано, що тварини знаходились на голодній ДІЄТІ 24 години до застосування препаратів Відсутність даного фактора не дозволяє судити про чистий ульцерогенний ефект ацетилсаліцилової кислоти та протективний ефект досліджуваний препаратів 4 В даному способі не вивчали динаміку розвитку виразок, як у контрольній групі, так і в групах, яким застосовували досліджувані препарати Відсутність динаміки не дозволяє повно характеризувати протективний ефект кверцетину Так відомий спосіб (12) попередження трофічних порушень слизової оболонки, викликаних ацетилсаліциловою кислотою з допомогою кверцетину, в основі якого авторами покладено вивчення впливу кверцетину на пошкодження шлунка ацетилсаліциловою кислотою та дослідження дії на ломкість та проникність капілярів і ексудативну фазу запалення суміші ацетилсаліцилової кислоти з кверцетином (в співвідношенні 15 1), визначали жарознижуючі властивості і токсичність їх комбінації В даній роботі пошкодження слизової оболонки викликали введенням всередину 100-150мг/кг ацетилсаліцилової кислоти, кверцетин у цих дослідах давали 50 та 100мг/кг В інших серіях вводили ацетилсаліцилову кислоту з розрахунку 300 мг/кг та кверцетин з розрахунку 20 та 50мг/кг У всіх тварин результати оцінювали макро- та мікроскопічне У 98 щурів, які отримували великі дози ацетилсаліцилової кислоти відмічали значні ураження слизової оболонки При дворазовому застосуванні ацетилсаліцилової кислоти ураження були значними, але зворотними При сумісному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти з кверцетином ульцерогенна дія ацетилсаліцилової кислоти зменшувалась, що проявлялось в зменшенні набряку слизової оболонки, величини і КІЛЬКОСТІ виразок, площі та розміру крововиливів Результати досліджень свідчать про те, що кверцетин володіє здатністю зменшувати пошкоджуючий вплив ацетилсаліцилової кислоти на слизову оболонку шлунка, зменшуючи явища геморагічного запалення і число виразок Незважаючи на те що у даному способі використовується більша КІЛЬКІСТЬ досліджень ніж у попередньому, але зберігаються ті ж недоліки, що і у попередньому і не розв'язуються питання профілактичного та лікувального впливу кверцетину на слизову шлунка Задача, яку вирішує винахід, що заявляється, полягає в експериментальному доведенню профілактичної та лікувальної дії кверцетину при сумісному застосуванні його з диклофенаком натрієм Технічно, результат, що досягається винаходом полягає у зменшенні частоти ускладнень, які виникають внаслідок застосування диклофенаку натрію, що найбільш часто застосовується в ревматологічній практиці Експериментальні тварини усіх груп утримували у віварії на стандартному харчуванні при вільному доступі до води Методика експерименту для усіх 4 груп була схожою, відрізняючись тільки схемами введення досліджуваних препаратів Хронологія експериментальних досліджень Тварини кожної групи протягом доби (24 години) знаходились на голодній ДІЄТІ при вільному доступі до води Потім тваринам внутрішньошлунково вводили досліджувані препарати Евтаназію тварин проводили декапітацією через 24 та 72 години під ефірним "рауш наркозом" Критеріями терапевтичної дії кверцетину були візуальний огляд зовнішнього вигляду тварин, а також об'єктивні характеристики стану слизової оболонки шлунка Для цього у ПІДДОСЛІДНИХ тварин виділяли шлунки, робили розтин по великій кривизні, виміряли масу вмісту шлунка, обережно промивали шлунок 0,9% розчином натрію хлориду і проводили макроскопічне дослідження слизової оболонки шлунка За допомогою бінокулярної лупи визначали КІЛЬКІСТЬ виразок, ерозій, петехій При цьому підраховували КІЛЬКІСТЬ виразок і ерозій, що припадала на одну тварину (так званий ступінь ураження), та індекс Паулса Останній вираховували за формулою ступінь -ураження х % тварин з виразками 100 Тваринам контрольної групи вводили штрагас 52461 трально плацебо розчин дикпофенаку натрію за допомогою шприца зі спеціальним зондом, попередньо зафіксувавши їх Тваринам групи негативного контролю вводили аналогічним способом 2,5% розчин диклофенаку натрію фірми "Фармак" з розрахунку 25мг/кг (1/10 LD50 для щурів) Щурам профілактичної групи вводили попередньо щоденно на протязі 3 діб розчин гранул кверцетину (Борщапвський хіміко-фармацевтичний завод) Для цього гранули подрібнювали в керамічній ступці для отримання однорідного порошку, потім їх розчиняли в дистильованій воді і вводили шприцом зі спеціальним металевим зондом в шлунок в дозі 100 мг/кг маси тіла (з розрахунку на активний інгредієнт) в об'ємі 5мл/кг - вказану добову дозу ділили на два прийоми Щурам лікувальної групи вводили розчин гранул кверцетину в такій же дозі щоденно на протязі З днів після індукуванням виразок диклофенаком натрієм Дослідження проведені на базі відділення експериментальної фармакології (зав ВІДДІЛОМ проф Мохорт М А) Інституту фармакології та токсикології АМН України при консультативній допомозі к б н КірічокЛ М Згідно отриманих результатів було встановлено, що диклофенак натрію через 24 год після одноразового введення в шлунок щурам другої піддослідної групи (негативний контроль), призводить до ураження слизової шлунка в усіх дослідних тварин Спостерігаються виражені органічні пошкодження, що проявляється виникненням великої КІЛЬКОСТІ булавовидних виразок Виразки шлунка та петехм зустрічаються у 100%, ерозії 87,5% щурів Через 72 год КІЛЬКІСТЬ виразок та петехій зменшується, але зростає КІЛЬКІСТЬ ерозій Макроскопічне слизова шлунка місцями складчаста, на інших ділянках блід о-рожевого кольору, є дефекти слизової оболонки у вигляді дрібних ерозій слизового шару Індекс Паулса, через 24 год складав 4,05, а через 72 год - 6,25, що пояснюється збільшенням КІЛЬКОСТІ ерозій У групі тварин, яким профілактично вводили кверцетин, через 24 години виразки проявилися лише у 25% тварини з групи, ерозії у 62,5% тварин, а петехм спостерігались у 87,5% Макроскопічне слизова була розрихлена та еритематозна, відмічалось мало петехій при наявності виразки слизова навколо неї була ціанотичною Аналогічні пошкодження спостерігалися і через 72 год при зменшенні КІЛЬКОСТІ виразок, петехій та ерозій У порівнянні з групою від'ємного контролю зменшився індекс Паулса 2,27 через 24 год та 1,75 через 72 год У тварин, які отримували кверцетин на фоні розвитку диклофенак натрієвих виразок макроскопічно дефекти слизової оболонки через 24 год виявлені у трьох тварин з групи, що складало 37,5% КІЛЬКІСТЬ ерозій та петехій була меншою ніж у тварин, яким профілактично застосовувався кверцетин У одного щура поряд з наявністю виразок слизова оболонка еритематозна, в іншого виражена складчастість слизової Виразки не носять такого проникаючого характеру, як у контрольних тварин Через 72 год виразка виявлена тільки в однієї тварини В порівнянні з 24 год зменшилась КІЛЬКІСТЬ ерозій та петехій Проведеними дослідженнями встановлений гастропротективний ефект кверецетину, як при профілактичному, так і при лікувальному застосуванні Захисний ефект на слизову оболонку верхніх ВІДДІЛІВ шлунково-кишкового тракту можна пояснити фармакологічними властивостями фенольних речовин (до яких відноситься кверцетин), які проявляють антиоксидантну, протизапальну, мембраностабілізуючу, протиалерпчну та імуномодулюючу дію Отримані результати дозволяють рекомендувати впровадження кверцетину для сумісного застосування з диклофенаком натрієм в КЛІНІЧНІЙ практиці з профілактичною та лікувальною метою Висновки 1 Диклофенак при пероральному введенні через 24 год у щурів призводить до виникнення виразок, ерозій та петехій Через 72 год КІЛЬКІСТЬ виразок та петехій зменшується, а КІЛЬКІСТЬ ерозій збільшується 2 Кверцетин при профілактичному та лікувальному введеннях попереджає виникнення виразок, викликаних диклофенаком натрію Література 1 Дадажани Э 3 (Dajam E Z) Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) безрецептурных анальгетиков Журн практ лікаря - 2000 - № 1 -С 53-55 2 George Baltoyiannis, Nathanael Chnstodoulos, Michael Mitsis, Dimitns Stephanou, Hnstos loannou, Vasihos Nousias, Angelos M Kappas A comparative experimental study of the effects of diclofenac and ketoprofen on the small-bowel mucosa of canines Res Exp Med, 2001 200 125-135 3 Дзяк Г В , Викторов А П Гришина Е И Нестероидные противовоспалительные препараты К Морион, 1999 - 122 с 4 Свинцицький А С , Бабак О Я Фармакотерапевтический справочник гастроэнтеролога Киев "Плеяда", 2000 - 422 с 5 Allison М С , Howtson A G , Torrance С J , Lee F D , Russell R I Gastrointestinal damage associated with the use of non-steroidal antimflammatory drugs N Engl J Med 1992, № 327 749754 6 Roth S H Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy, we start it, can we stop if? Arch Intern Med 1986, № 146 1075-1076 7 Vane J R Inhibition of prostaglandm synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs Nature (New Biol) 1971, № 231 -C 232-235 8 Vane J R Introduction mechanism of action ofNSAIDs BrJ Rheum 1996,№35(Suppl 1) 1-3 9 Дзяк Г В Клиническое значение селективного ингибирования циклооксигеназы-2 нестероидный противовоспалительный препарат нового поколения - мовалис // Мат Другого Нац Конгр Ревматологів України -Київ, 1997 -С 137-141 10 Dequeker J , Hawkey С , Kahan A et al Improvement in gastrointestinal tolerabihty of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-mhibiting 7 52461 8 therapies (Select) trial in osteoarthntis Br J Rheu12 Я И Хаджай, Г В Оболенцева, А И Виmatol 1998, №37 946-951 дюкова Предупреждение трофических нарушений 11 Г В Оболенцева, Я И Хаджай, А И Вислизистой желудка, вызываемых ацетилсалицидюкова, Ю Б Ларьяновская Влияние природных ловой кислотой, с помощью кверцетина Республівеществ на язвенное поражение желудка крыс, канський МІЖВІДОМЧИЙ збірник "Фармакология и вызванное ацетилсалициловой кислотой Бюллетоксикология" -К "Здоров'я", выпуск 10, 1975 р тень экспериментальной биологии и медицины С 45-48 1974, № 3 39-41 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71