Спосіб профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу екстракорпорального запліднення

Спосіб профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу екстракорпорального запліднення шляхом внутрішньовенного введення кровоспинного засобу та динамічного спостереження, який відрізняється тим, що як кровоспинний засіб призначають препарат Реместип, виконуючи одну ін'єкцію, у дозі 2 мл під час трансвагінальної пункції фолікулів. (19) (21) u201007652 (22) 18.06.2010 (24) 25.11.2010 (46) 25.11.2010, Бюл.№ 22, 2010 р. (72) АЙЗЯТУЛОВА ЕЛЬМІРА МАКСУТІВНА, ЧАЙКА АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, НОСЕНКО ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА (73) ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО 3 Відомий спосіб профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ, який включає динамічне спостереження та ушпиталення пацієнтки, призначення холоду на низ живота, введення препаратів, що підвищують згортання крові (Корсак B.C., Васильєва О.Е., Исакова Э.В., Кирсанов А.А. Осложнения ВРТ/ЭКО / Жіночий лікар.-2008. - №2. -С.10). Недолік відомого способу профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ - його недостатня ефективність. Відомий обраний за найближчий аналог спосіб, який включає прийом кровоспинного засобу препарату Етамзилат - та динамічне спостереження. За відомим способом-найближчий аналогом, перед втручанням вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1-2 ампули Етамзилату, під час трансвагінальної пункції фолікулів вводять внутрішньовенно 1-2 ампули, в разі необхідності введення цієї дози повторюють. Після пункції, якщо існує небезпека кровотечі, вводять 2-4 ампули кожні 6 годин до зникнення ризику кровотечі (Інструкція для медичного застосування препарату Етамзилат. - Lek Pharmaceutical and Chemical Company d.d., VerovSkova 57, Ljubljana, Slovenia). Недоліком відомого способу-найближчого аналогу є недостатня ефективність профілактики, велике хіміко-фармакологічне навантаження на організм, а також небезпека тромбоемболії у пацієнток, у яких раніше реєструвались тромбози або тромбоемболії. В основу корисної моделі поставлено задачу в способі лікування профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ шляхом застосування нового медикаментозного засобу, нового режиму введення та дозування, забезпечити ефективну судинозвужувальну дію без побічних ефектів. При цьому ефективність профілактики кровотеч підвищується на 14,1%, зменшується хіміко-фармакологічне навантаження на організм пацієнтки, не виникає негативного впливу на імплантацію та розвиток перенесених ембріонів. Поставлена задача вирішується тим, що запропоновано спосіб профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу екстракорпорального запліднення шляхом внутрішньовенного введення кровоспинного засобу та динамічного спостереження, згідно корисній моделі. В якості кровоспинного засобу призначають препарат Реместип, виконуючи одну ін'єкцію, у дозі 2 мл під час трансвагінальної пункції фолікулів. Між сукупністю ознак корисної моделі та технічним результатом, якого можна досягти при її реалізації, існує причино-наслідковий зв'язок. Під час проведення циклу ЕКЗ виконують контрольовану стимуляцію овуляції, в результаті якої яєчники збільшуються в розмірах, стають пухкими, набряклими, в них збільшена судинна мережа. При проведенні забору яйцеклітин виконують множинну голкову пункцію фолікулів (2-20, а іноді й понад 40 фолікулів). Кровотеча може виникнути з відпунктованих фолікулів, через випадкові трав 54949 4 ми оваріальних судин. При цьому слід зазначити, що кровотеча з яєчника при пункції фолікулів виникає у 100% пацієнток, але в 85% випадків вона є незначною та припиняється самостійно. У 14,9% випадків кровотеча носить інтенсивніший характер, вимагає проведення симптоматичної терапії, але, зазвичай, не перевищує 100 мл. У 0,1% випадків кровотеча, незважаючи на проведені заходи, не припиняється, носить масивний характер і вимагає оперативного втручання, яке має проводити хірург-гінеколог високої кваліфікації, бажано лапароскопічним доступом. При цьому проводять біполярну коагуляцію кровоточивих судин. За відомим способом-найближчий аналогом, для профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ перед втручанням вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1-2 ампули Етамзилату, під час трансвагінальної пункції фолікулів вводять внутрішньовенно 1-2 ампули, введення цієї дози можуть повторити, виконуючи динамічне спостереження. Після пункції вводять 2-4 ампули кожні 6 годин до зникнення ризику кровотечі. Проте ефективність цих профілактичних заходів недостатня, оскільки в 14,9% пацієнток ЕКЗ після проведених пункції фолікулів і профілактики Етамзилатом оваріальні кровотечі все ж відбуваються. Причина цього, можливо, в механізмі кровоспинної дії. Етамзилат є засобом для запобігання та зупинки кровотечі. Він впливає на першу стадію механізму гемостазу (взаємодія між ендотелієм та тромбоцитами). Етамзилат підвищує адгезивність тромбоцитів, нормалізує стійкість стінок капілярів, знижуючи таким чином їх проникність, інгібує біосинтез простагландинів, які викликають дезагрегацію тромбоцитів, вазодилатацію та підвищену проникність капілярів (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2002. - С. В.-195). Засіб протипоказаний при ризику тромбоемболії. Для підвищення ефективності профілактики за способом, що заявляється, передбачено застосування нового кровоспинного медикаментозного засобу, значно ефективнішого за Етамзилат, препарату Реместип (FERRING-LECIVA a.s.), діюча речовина якого - терліпрессин. Реместип - синтетичний аналог гормону задньої долі гіпофізу - вазопресину. За хімічним складом терліпрессин являє собою синтетичний поліпептид N-трігліціл-8лізин-вазопресин), що утворюється в результаті заміни аргініну (амінокислоти в 8 позиції) лізином і приєднання до кінцевої групи цистеїну трьох залишків гліцину. Результатом такого синтезу став розвиток виразнішої, ніж у природного вазопресину, судинозвужувальної дії з меншим антидіуретичним ефектом. 1 мл препарату Реместип містить 0,1 мг біологічно активної сполуки - терліпрессину. Фармакологічну активність мають метаболіти терліпрессину. Реместип має виражену судинозвужувальну дію за рахунок підвищення тонусу гладких м'язів судинної стінки. Він викликає звуження артеріол, вен і венул, особливо в черевній порожнині. Це призводить до зменшення кровотоку в гладком'язових органах, а також у печінці, і до зниження тиску в портальній системі. Реместип 5 викликає підвищення тонусу гладких м'язів матки, стимулюючи активність міометрія як вагітної, так і невагітної матки. (Новые возможности медикаментозного гемостаза в акушерско-гинекологической практике / Здоров'я України.- 2010. - №1 (квітень).С.55). Застосування Реместипу для профілактики кровотеч при пункції фолікулів у циклі ЕКЗ не відоме з літературних джерел. Оптимальну профілактичну дозу обирали дослідним шляхом. Окрім підвищення ефективності профілактики кровотечі, значною перевагою способу, що заявляється, є також зниження хімікофармакологічного навантаження на жіночий організм. Адже за пропонованим способом з профілактичною метою вводять лише 2 мл Реместипу, виконуючи одну внутрішньовенну ін'єкцію. Тоді, як за відомим способом-найближчим аналогом пропонують виконати ін'єкції Етазилату: 1-2 ампули до втручання, 1-2 ампули під час втручання та по 2-4 ампули кожні 6 годин до зникнення загрози кровотечі. При цьому, кровотечі виникають у 0,8% та 14,9% пацієнток відповідно. Ефективність профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ доведена шляхом клінічних досліджень. В репродуктологічній клініці обстежено 575 жінок віком від 25 до 40 років, що звернулися для лікування безпліддя за допомогою ЕКЗ, з них 488 склали групу високого ризику оваріальної кровотечі під час пункції яєчників і забору яйцеклітин, а у 87 пацієнток з 575 при проведенні пункції відзначали симптоми ранньої кровотечі. До факторів високого ризику кровотечі відносять неодноразові спроби ЕКЗ (більше 3-х), хронічний оофорит (запалення яєчників), оперативні втручання на яєчниках, синдром гіперстимуляції яєчників у попередніх циклах і в нинішньому циклі ЕКЗ. Ранніми ознаками початку оваріальної кровотечі під час забору яйцеклітин є кровотеча з пункційної голки, збільшення обсягу фолікула після забору яйцеклітини в 2-3 рази в порівнянні з вихідним до пункції, посилений рух рідини в фолікулі після аспірації, ехоознаки швидко наростаючого об'єму рідини в задньому зводі матки протягом 510 хвилин в кілька разів. Пацієнтки з високим ризиком кровотечі та ранніми ознаками оваріальної кровотечі під час забору яйцеклітин перебували у відділенні під динамічним контролем не менше 3 годин. 267 жінок склали основну групу, з них 218 пацієнток мали високий ризик кровотечі та 49 - ранні ознаки кровотечі. Щодо основної групи пацієнток застосовували спосіб профілактики кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ за способом, що заявляється. 308 жінок склали групу порівняння, з них 252 пацієнтки з високим ризиком кровотечі та 56 - з ранніми ознаками кровотечі. Щодо пацієнток групи порівняння застосовували спосіб профілактики кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ за відомим способом-найближчим аналогом. Пацієнтки обох груп перед проведенням ЕКЗ пройшли дослідження на урогенітальні інфекції, мали нормальні показники згортання і протизгор 54949 6 тальної системи крові, нормальний рівень показників червоної крові, тромбоцитів. Трансвагінальну пункцію фолікулів проводили в умовах операційної в гінекологічному кріслі з моніторингом за допомогою ультразвукового апарата, на піхвовий датчик якого кріпили спеціальний приціл, щільно фіксуючи до датчика зі спеціальною голкою. Риску шкали датчика було чітко видно на екрані монітора. Напрямок голки на екрані монітора відображався спеціальною пунктирною лінією. Пункцію фолікулів яєчників й аспірацію ооцитів проводили через 72 год. від моменту введення тригера (Дифереліну) овуляції. Після проколювання стінки яєчника та входження в порожнину фолікула включали вакуумний відсмоктувач, і під тиском 130-140 мм вод. ст. фолікулярна рідина надходила у стерильні пробірки. Отриману фолікулярну рідину передавали ембріологам для ідентифікації ооцитів, подальшого їх культивування та запліднення. Ехографічне динамічне спостереження стану відпунктованих яєчників у групі високого ризику кровотечі проводили одразу та через 3 год. після пункції, у жінок з ранніми ознаками кровотечі - через 15 хв., 30 хв., через 1, 2, і 3 год. після пункції. У проведеному спостереженні в основній групі кількість пацієнток з наявністю рідини в задньому зводі матки до 100 мл (ознака кровотечі) за даними УЗД через 3 години після пункції склало 0,8%, тоді як у групі порівняння - 14,9% (р0,05). Відсутність достовірної різниці в частоті настання вагітності свідчить про те, що застосування Реместипу в циклі ЕКЗ не чинить негативного впливу на імплантацію та розвиток перенесених ембріонів. Отже, при застосуванні способу, що заявляється, для профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ ефективність профілактики кровотеч підвищується на 14,1% порівняно з відомим способом-найближчим аналогом, зменшується хіміко-фармакологічне навантаження на організм пацієнтки, не виникає негативного впливу на імплантацію та розвиток перенесених ембріонів. Спосіб профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ, що заявляється, реалізують наступним чином. При проведенні циклу ЕКЗ та процедури забору ооцитів безплідним пацієнткам з високим ризиком та / або з ранніми ознаками кровотечі внутрішньовенно вводять препарат Реместип у дозі 2 мл (0,2 мг терліпрессину) під час трансвагінальної пункції фолікулів. Ехографічне динамічне спостереження стану відпунктованих яєчників щодо пацієнток з високим ризиком кровотечі проводять одразу та через 3 год. після пункції, щодо жінок з ранніми ознаками кровотечі - через 15 хв., 30 хв., через 1, 2 і 3 год. після пункції. 7 54949 Наводимо конкретний приклад реалізації способу профілактики оваріальних кровотеч при заборі ооцитів під час проведення циклу ЕКЗ, що заявляється. Приклад. Пацієнтка Ф., 34 років, звернулася в клініку для лікування безпліддя. В анамнезі двостороння сальпінгоектомія з приводу піосальпінксу. Пацієнтку підготували для проведення ЕКЗ. Провели контрольовану стимуляцію овуляції. Під час пункції фолікулів та забору яйцеклітин було зафіксовано ознаки ранньої кровотечі: виникла кровотеча з пункційної голки, зареєстровано збільшення об'єму 2-х фолікулів після забору яйцеклітин у 2-3 рази в порівнянні з вихідними до пункції. Пацієнтці Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко 8 Ф. внутрішньовенно ввели препарат Реместип у дозі 2 мл (0,2 мг терліпрессину) під час трансвагінальної пункції фолікулів. Ехографічне динамічне спостереження стану відпунктованих яєчників щодо пацієнтки Ф. з ранніми ознаками кровотечі провели через 15 хв., 30 хв., через 1, 2, і 3 год. після пункції. Клінічних й ехографічних ознак триваючої кровотечі через 5 хв. 30 хв. і через 1, 2 і 3 год. після пункції не було. У подальшому після перенесення в порожнину матки 2 ембріонів настала вагітність, яка закінчилася народженням живої здорової дитини шляхом операції кесаревого розтину. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601