Спосіб одержання заміщених 2-метилсульфоніл-1,3-діарил(гетерил)-проп-2-ен-1-онів

Спосіб одержання заміщених 2метилсульфоніл-1,3-діарил(гетерил)-проп-2-ен-1онів загальної формули І: O O CH3 S R O 2 3 кислоти 133-136°С. Вихід технічного продукту складає 55%. Автори відомого джерела інформації не вказують умови проведення реакції, часовий і температурний режими. Недоліком відомого способу одержання (у відсутності вказівок на умови проведення синтезу) є використання вогненебезпечного розчинника бензолу, токсичної речовини з гранично допустимою концентрацією у повітрі 5 мг/м3. Крім того, в результаті реакції одержують нечистий продукт, оскільки необхідна додаткова перекристалізація із оцтової кислоти. Вихід кінцевого продукту після перекристалізації низький і складає менше 55%. Відомий спосіб одержання 1-(5-бром-2фурил)-2-метилсульфоніл-2фуроїлкарбонілетилену формули III: описаний у [К. Spirkova, P. Bobal et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 57, 2157-2165(1992)]. На першій стадії розчин 2-бромацетилфурану (0,1 моль) у 50 мл метанолу додають при перемішуванні до суспензії метилсульфінату натрію (0,11-0,15 моль) у 80 мл сухого метанолу, і реакційну суміш нагрівають 2,5 години. Після відгону розчинника технічний продукт 2-(2-фурил)-2оксоетилметилсульфону кристалізують із етанолу. Т. пл. складає 122-123°С, вихід 48%. Час протікання реакції на першій стадії приблизно 3,5-4 години. На другій стадії розчин тетрахлориду титану (0,1 моль) у сухому тетрахлорметані (25 мл) додають при перемішуванні у сухий тетрагідрофуран (200 мл) при 0°С. Потім додають 2-бромфурфурол (0,05 моль) і 2-(2-фурил)-2-оксиетилметилсульфон (0,05 моль), видержують при цьому температуру у межах -5-10°С. Після додавання піридину (0,2 моль) у тетрагідрофурані реакційну суміш перемішують при -5-10°С протягом 48 годин і розбавляють 50 мл води. Продукт екстрагують ефіром, ефірний розчин сушать і концентрують, видаляючи розчинник. Після стояння протягом 2-4 днів утворюються кристали 1-(5-бром-2-фурил)-2метилсульфоніл-2-фуроїлкарбонілетилену. Т.пл. 125-126°С, вихід складає 50 %. Час реакції на другій стадії приблизно 100-150 годин. Загальний час одержання 1-(5-бром-2фурил)-2-метилсульфоніл-2фуроїлкарбонілетилену складає 110-160 годин. Недоліком відомого способу є тривалий, двостадійний процес, пов'язаний з виділенням продуктів шляхом екстракції розчинниками, їх концентруванням і наступною перекристалізацією із етанолу, що ускладнює реакцію, а використання вибухових (тетрагідрофуран має властивість утворювати з часом пероксиди), горючих (піридин, метанол) і легкозаймистих (ефір) розчинників обмежує використання відомого способу одержання навіть у лабораторних умовах. 57633 4 Проведення реакції при низьких температурах (-5-10°С), низький вихід (50%) кінцевого продукту, використання осушених розчинників також слід віднести до суттєвих недоліків відомого способу одержання сполуки формули III. У якості прототипу за технічною суттю нами обрано перший із наведених аналогів. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу одержання заміщених 2метилсульфоніл-1,3-діарил(гетерил)-проп-2-ен-1онів, який дозволяє підвищити вихід і якість кінцевого продукту без використання легкозаймистих, вибухових і токсичних розчинників. Крім того спосіб, що заявляється, дозволяє скоротити час реакції. Рішення поставленої задачі забезпечується тим, що за способом одержання заміщених 2метилсульфоніл-1,3-діарил(гетерил)-проп-2-ен-1онів, що включає взаємодію відповідної метиленактивної сполуки і альдегідів в органічному розчиннику при кипінні в присутності каталізатора упродовж часу, необхідного для утворення продукту, згідно з корисною моделлю, реакцію взаємодії проводять протягом 50-60 хвилин, в якості метиленактивної сполуки використовують R-заміщені -метил-сульфонилацетофенони формули R-COCH2-SO2-CH3, в якості альдегідів -R1-заміщені ароматичні або гетероциклічні альдегіди у рівномолярних кількостях, як каталізатор - піперидин; реакцію конденсації проводять в етанолі при температурі 120°С у закритому сосуді при мікрохвильовому опроміненні до утворення цільового продукту. Вибір компонентів реакції конденсації - метилсульфонілзаміщених ацетофенонів, розчинника для реакції - етанолу, основного каталізатора піперидину дозволяє здійснювати синтез в одну стадію протягом 50-60 хвилин у мікрохвильовому реакторі. За способом, що заявляється, заміщені 2-метилсульфоніл-1,3-діарил(гетерил)-проп-2-ен1-они одержують з високими виходами (85-92%), виключається додаткова очистка кінцевих продуктів та скорочується час реакції. В залежності від замісника R (у залишку метилсульфоніл-ацетофенона) і R1 (в альдегідній компоненті) спосіб, що заявляється, дозволяє широко модифікувати хімічну структуру кінцевого продукту і одержувати великий набір заміщених 2метилсульфоніл-1,3-діарил-(гетерил)-проп-2-ен-1онів - потенційних біологічно активних речовин. Проведення реакції в умовах основного каталізу при мікрохвильовому опромінюванні, що заявляються, забезпечує високу швидкість її протікання, що приводить до мінімальної тривалості одностадійного технологічного процесу (50-60 хвилин) у порівнянні з часом другого відомого аналога (110-160 годин), виключає використання легкозаймистих, горючих і отруйних розчинників і лакриматорів і дозволяє при необхідності швидко розробити промислову методику синтезу таких сполук в промисловому мікрохвильовому реакторі. Експериментальне варіювання температурного режиму реакції показало, що температура 120°С в умовах закритого мікрохвильового реактора є оптимальною, при якій сполуки можна оде 5 57633 ржувати чистими, що не потребують додаткової перекристалізації, і з високими, майже кількісними виходами. Усі сполуки, що одержано за способом, що заявляється, ідентифіковано за допомогою 1Н ЯМР спектрів. У таблиці 1 дано порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способів одержання відомих аналогів. У таблиці 2 наведено характеристики (температура плавлення, виходи і спектри ЯМР) деяких основних продуктів реакції, які одержані за способом, що заявляється. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою O O O CH3 O CH3 S piperidine + R O S R R1CHO ethanol O R1 0,1 моль R-заміщеного метилсульфонілацетофенона і 0,1 моль R1заміщеного альдегіду розчиняють у 300 мл етанолу, додають 0,01 моль піперидину. Реакційну суміш нагрівають при 120°С у закритому сосуді у мікрохвильовому реакторі при перемішуванні протягом 50-60 хвилин. Після охолодження осад, що випав, відфільтровують, промивають спиртом і сушать. Нижче приведено приклади конкретного виконання. Приклад 1. Одержання 2-метилсульфоніл-1,3дифеніл-проп-2-ен-1-ону. 19,8 г (0,1 моль) метилсульфонілацетофенона і 10,6 г (0,1 моль) бензальдегіду розчиняють у 300 мл. етанолу і після цього додали 0,85 г (0,01 моль) піперидину. Реакційну суміш нагрівають при 120°С в зачиненому сосуді у мікрохвильовому реакторі при перемішуванні на протязі однієї години. Після охолодження до кімнатної температури, осад що випав, відфільтровують, промивають спиртом та сушать. Вихід 28,3 г (92%). Вихідні дані: вихід 28,3 г ( 92%), т.пл. 141142°С. Елементний аналіз на вміст: С, %: обчислено 67,11; C16H14O3S; знайдено 67,51 S, %: обчислено 11,20; знайдено 11,34 Приклад 2. Одержання 2-метилсульфоніл-1-(4метилфеніл)-3-(4-фторфеніл)-проп-2-ен-1-ону. 6 21,2 г (0,1 моль) -метилсульфоніл-4метилацетофенону і 12,4 г (0,1 моль) 4фторбензальдегіду розчиняють у 300 мл етанолу і після цього додають 0,85 г (0,01 моль) піперидину. Реакційну суміш нагрівали при 120°С в зачиненому сосуді у мікрохвильовому реакторі при перемішуванні на протязі 50 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури осад що випав, відфільтровують, промивають спиртом та сушать. Вихід 27,0 г (85%). Вихідні дані: вихід 27,0 г (85%), т.пл. 150151°С. Елементний аналіз на вміст: С, %: обчислено 64,14; C17H15FO3S знайдено 64,03 S, %: обчислено 10,07; знайдено 10,16 Приклад 3. Одержання 2-метилсульфоніл-1феніл-3-(-тієніл)-проп-2-ен-1-ону. 19,8г (0,1моль) метилсульфонілацетофенону і 11,2 г (0,1 моль) тіофенового альдегіду розчиняють у 300 мл етанолу і після цього додають 0,85 г (0,01 моль) піперидину. Реакційну суміш нагрівали при 120°С в зачиненому сосуді у мікрохвильовому реакторі при перемішуванні на протязі 50 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, осад, що випав, відфільтровують, промивають спиртом та сушать. Вихід 25,4 г (87 %). Вихідні дані: вихід 25,4 г (87 %), Т.пл. 127128°С. Елементний аналіз на вміст: С, %: обчислено 57,51; C14H12O3S2; знайдено 57,69 S, %: обчислено 21,93; знайдено 21,88 Як видно із тексту матеріалів, що заявляються, технічне рішення, що пропонується, має наступні переваги: - тривалість синтезу складає 50-60 хвилин (за другим відомим аналогом - 110-160 годин); - дозволяє підвищити вихід і якість кінцевих продуктів до 85-92% (у порівнянні зі способомпрототипом -55%, з другим відомим аналогом 50%); - широко варіювати у молекулі замісники різної електронної природи. Спосіб одержання сполук структури І, що заявляється, простий у технологічному плані, здійснюється в одну стадію і може легко відтворюватись як у лабораторії, так і в умовах виробництва. 7 57633 8 Таблиця 1 Розчинник Час реакції Вихід, % Кількість стадій етанол 50-60 хвилин 85-92 1 бензол Спосіб, що заявляється Спосіб-прототип [K.Spirkova, P. Bobal et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 57, 2157-2165 (1992)] 55 1 тетрагідрофуран 110-160 годин 50 2 Мікрохвильове опромінення при 120°С Умови не описано Реакцію проводять при низьких температурах 5-10°С, екстракція, конденсування розчинника, перекристалізація Таблиця 2 Сполука Т.пл., °С 141-142 92 138-139 85 O O CH3 S 1 Вихід, % C6H5 O C6H5 O O CH3 S 2 C6H5 O O O O 90 3.31 (s, 3Н, СН3), 7.34 (d, 2H, Аr), 7.36 (d, 2H, Аr), 7.47 (m, 2Н, Аr), 7.64 (m, 1H, Аr), 7.85 (dd, 2H, Аr), 7.98 (s, 1H, СН) 87 3.31(s,3H,CH3), 7.31 (t, 1Н, Аr), 7.51 (m, 3H, Ar), 7.65 (m, 2Н, Аr), 7.79 (m, 2Н, Аr), 8.01 (s, 1Н,СН) 85 2.37 (s, 3Н, СН3), 3.32 (s, 3Н, СН3), 6.92 (m, 2Н, Аr), 7.21(m,2Н, Аr), 7.27 (d, 2H, Аr), 7.71 (d,2H, Ar), 7.98 (s, 1Н, СН) CH3 S C6 H5 3 O 181-182 Cl O O S C6 H5 4 127-128 O S O O S O 5 150-151 CH3 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Спектр ЯМР 1H, (м.ч.) 3.31 (s, 3Н, СН3), 7.31 (m, 5H, Аr), 7.46 (m, 2H, Аr), 7.63 (m, 1H, Аr), 7.86 (m, 2H, Аr), 7.96 (s, 1Н, СН) 3.27 (s, 3Н, СН3), 3.69 (s, 3Н, ОСН3), 6.85 (d, 2H, Аr), 7.30 (d, 2H, Аr), 7.49 (m, 2H, Аr), 7.65 (m, 1H, Аr), 7.87 (s, 1H, СН), 7.89 (m, 3Н, Аr), 7.90 (s, 1Н,СН) Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601