Спосіб одержання 5-форміл-17-{(e)-[(3e)-3(4-метоксибензиліден)-2-оксоциклопентиліден]метил}-25,27-дипропокси-26,28-дигідроксикалікс[4]арену

Спосіб одержання 5-форміл-17-{(Е)-[(3Е)-3-(4метоксибензиліден)-2оксоциклопентиліден]метил}-25,27-дипропокси26,28-дигідроксикалікс[4]-арену загальної формули: N OH O O OH Pr CHO (19) Pr Ця сполука може знайти застосування як синтон для отримання широкого кола високоспецифічних каліксаренвмісних рецепторів, що водночас містять ковалентнозв'язаний флуорофорний фрагмент, чутливий до хімічного оточення і здатний сигналізувати про зв'язування різних за природою біо- та хімічно важливих аналітів у надмалих концентраціях. TsO UA + OH O O OH Pr Pr A OH O O OH Pr Pr Б Сполука А завдяки наявності формільної групи є корисним інтермедіатом для синтезу каліксаренвмісних молекулярних рецепторів з координуючими групами на верхньому вінці макроциклу. Так, шля 3 57677 хом простих перетворень з формілдипропоксикалікс[4]арену А з високими виходами отримані похідні з амінофосфонільними та метилен(біс)фосфорильними угрупуваннями, що продемонстрували здатність до розпізнавання та зв'язування активних сайтів лужних, фосфатаз [1]: O Х P O O OH O O OH Pr X=NH2, P(O)(OH)2 Pr Відомо багато прикладів використання формілкаліксаренів також для отримання похідних з хлорометильними [2], гідроксифосфоновими групами [3], у тому числі енантіомерно чисті [4] та інші. Разом з тим сполука А не містить хромо(флуоро)форних фрагментів, які б забезпечували відгук у спектрах флуоресценції на взаємодію рецептора з молекулами субстрату. Сполука Б, на відміну від А, містить гідроксистирильний залишок на верхньому вінці макроциклу в якості сигнальної частини хемосенсору та має широку смугу поглинання в УФ-спектрі з max=403 нм, однак, можливості варіювання архітектури її молекулярної порожнини обмежені через відсутність інших реакційноздатних груп. В літературі описано метод отримання формілкаліксарену А взаємодією 1,3дипропоксикалікс[4]арену з дихлорометилметиловим етером в присутності тетрахлориду олова. Аналітично чистий цільовий продукт А виділяють з реакційної суміші методом колонкової хроматографії [5]. Похідне калікс[4]арену з з гідроксистирилціаніновим хромофором Б синтезовано конденсацією 5-форміл-25,27-дипропоксикалікс[4]арену з 1,4-диметилпіридиній пара-толілсульфонатом в піридині з оцтовою кислотою (5:1) з виходом 27 % [6]. Сполука, яка заявляється, - 5-форміл-17-{(Е)[(3Е)-3-(4-метоксибензиліден)-2оксоциклопентиліден]метил}-25,27-дипропокси26,28-дигідроксикалікс[4]арен 1 - відрізняється від формілдипропоксикаліксарену А наявністю хромо(флуоро)фору на основі діариліденциклопентанону на верхньому вінці макроциклу, а від калікса 4 рену Б - наявністю реакційноздатної альдегідної групи в дистальному положенні до хромофорного фрагменту. Завдяки такому унікальному поєднанню, сполука 1 є перспективною платформою для дизайну нових високоспецифічних нанорозмірних молекулярних сенсорів [7, 8]. По-перше, формільна функція може бути трансформована у різноманітні Р-, S-, N- та О-вмісні ліганди, по-друге, кетоціаніновий барвник, ковалентнозв'язяний з тривимірною порожниною каліксарену, забезпечуватиме відгук на взаємодію рецептор-субстрат. Завданням корисної моделі є спосіб отримання 5-форміл-17-{(Е)-[(3Е)-3-(4-метоксибензилі ден)-2-оксоциклопентил і ден]метил}-25,27дипропокси-26,28-дигідроксикалікс[4]арена загальної формули: O CHO O OH O O OH Pr Pr Спосіб отримання сполуки, яка заявляється полягає у взаємодії 5,17-диформіл-26,28дигідрокси-25,27-дипропоксикалікс[4]арену 2 з еквімолярною кількістю (2Е)-2-(4метоксибензиліден)циклопентанону 3 в хлороформі в присутності 15-кратного надлишку йонної рідини диметиламоній диметилкарбамату (димкарб, англ. DIMCARB) [9, 10] при 45-50 °С. O O O O O O + DIMCARB OH O O HO CHCl3, 50oC OMe OH O O HO 85% 3 1 2 Сполука 1 - кристалічна речовина жовтого кольору. В аналітично чистому вигляді отримана методом ТШХ в незакріпленому шарі (сорбент силікагель, елюент - гексан-етилацетат, 2:1). Індивідуальність та структура каліксарену 1 доведена 1Н, 13С ЯМР з використанням техніки COSY, елементним аналізом та методом рідинної хроматомасспектрометрії (LCMS). Корисна модель ілюструється методом отримання і фізико-хімічними характеристиками сполуки 1. Таблиця 1 Дані спектрів поглинання та флуоресценції сполуки 1 при 25 °С Розчинник Толуол СНСl3 Ацетон DMSO Метанол a max (нм) 397 386 399 391 398 402 10-4 (L·мол-1·см-1) 3.14 3.17 3.21 3.39 3.08 3.22 fmax Фf (%) Стоксів зсув (см-1) 446 0.02 2770 476 468 486 514 0.3 0.02 0.23 0.53 4050 4210 4550 5420 (нм) 5 57677 Спектри поглинання записані на спектрометрі "Shimadzu UV-3100" (Фіг.1) спектри флуоресценції - на спектрофлуориметрі СМ2203 ("Solar", Беларусь) (Фіг.2) відносні квантові виходи флуоресценції виміряні з використанням розчину хінін сульфату в 0.2 М H2SO4 в якості стандарту (Фf=57.7 % [11]). Каліксаренкетоціанін 1 виявляє дуже слабке сольватохромію та одночасно демонструє сильну позитивну сольватофлуорохромію. Як наслідок, збільшення полярності розчинника супроводжується закономірним зростанням Стоксового зсуву. Квантові виходи флуоресценції досить низькі, максимальне значення спостерігається у протонодонорному метанолі. Приклад 1. Спосіб одержання 5-форміл-17-{(Е)-[(3Е)-3-(4метоксибензиліден)-2оксоциклопентиліден]метил}-25,27-дипропокси26,28-дигідроксикалікс-[4]арену 1. До розчину 282 мг (0.5 ммоля) диформілкаліксарену 2 в 3 мл хлороформу додають 1 мл (7.8 ммоля) DIMCARB та нагрівають до 45-50 °С (спостерігається виділення газу). Додають розчин 120 мг (0.6 ммоля) (2Е)-2-(4метоксибензиліден)циклопентанону 3 в 1 мл хлороформу. Реакційну суміш перемішують при 45-50 °С впродовж 10 днів (хід реакції контролюють методом ТШХ). Після закінчення реакції розчинник упарюють, залишок підкислюють 0.5 М сірчаною кислотою до рН 3-4, екстрагують хлороформом. Органічний шар промивають водою (5×20 мл) та насиченим розчином NaCl (2×20 мл), сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника продукт виділяють методом тонкошарової хроматографії в незакріпленому шарі (сорбент - силікагель, елюент - гексан-етилацетат, 2:1). Вихід 85 %, т.топл. 210-215 °С. Спектр ЯМР 1Н 3 (CDCl3) , м.ч.: 1.34 т (6Н, JHH =7.3 Гц, ОСН2СН2СН3), 2.08 м (4Н, ОСН2СН2СН3), 3.10 шир. с. (4Н, СН2СН2 циклопентанон), 3.45 д (2Н, 2 2 JHH =13.2, Аr-СН -екв.), 3.50 д (2Н, JHH =13.1, Аr2 3 СН2-екв.), 3.86 с (3Н, ОСН3), 4.02 т (4Н, JHH =6.3 Гц, ОСН2СН2СН3), 4.31 м (4Н, Аr-СН2-акс), 6.81 т 3 (2Н, JHH =7.6 Гц, АrН), 6.97 м (6Н, 4АrН+2АrН хромофора), 7.37 с (2Н, АrН), 7.52 та 7.55 два уш.с 3 (1Н кожен, -СН=), 7.57 д (2Н, JHH =8.8 Гц, АrН хромофору), 7.67 с (2Н, АrН), 8.87 та 9.33 два с (1Н кожен, ОН), 9.79 с (1Н, СНО). Спектр ЯМР 13С (CDC13) , м.ч.: 195.72, 190.44, 160.02, 159.32, 154.78, 151.35, 135.22, 135.17, 133.90, 133.84, 133.75, 132.63, 132.57, 132.10, 132.06, 131.39, 130.60, 129.09, 129.00, 128.90, 128.80, 128.56, 128.36, 128.20, 128.10, 127.02, 125.36, 125.30, 6 113.98, 78.36, 77.02, 55.24, 31.43, 31.22, 26.56, 26.47, 23.44, 10.89. LC-MS: m/z=749.3 [М]+. Обчислено, %: С 78.59; Н 6.46. С49Н48О7. Знайдено, %: С 77.32; Н 6.54. Література: 1. Cherenok S. and Kalchenko V. PhosphorusContaining Calixarenes // Top Heterocycl.Chem. 2009.- Vol.20. - P. 229-273. 2. Arduini A., Fanni S., Manfredi G., Pochini A., Ungaro R., Sicuri A.R., and Ugozzoli F.. Direct regioselective formylation of tetraalkoxycalix[4]arenes fixed in the cone conformation and synthesis of new cavitands. // J. Org. Chem. -1995.- Vol.60.- P. 14481453. 3. Solovyov A.V., Cherenok S.A., Tsymbal, I.F., Failla S., Consiglio G, Finocchiaro P., Kalchenko V.I. Calix[4]arenes beaming -aminoor hydroxyphosphonic acid fragments at the upper rim // Heteroatom Chem.- 2001.-Vol. 12.-P. 58-67. 4. Cherenok S., Vovk A., Muravyova I., Shivanyuk A., Kukhar V., Lipkowski J., Kalchenko V. Calix[4]arene -Aminophosphonic Acids: Asymmetric Synthesis and Enantioselective Inhibition of Alkaline Phosphatases // Organic Letters-2006.-Vol.8.-P.549552. 5. Arduini A., Fabbi M., Mantovani M., Mirone L., Pochini A., Secchi A., and Ungaro R. Calix[4]arenes Blocked in a Rigid Cone Conformation by Selective Functionalization at the Lower Rim. // J. Org. Chem. 1995.-Vol.60.-P.1454-1457. 6. Kachkovskiy G.O., Shandura M.P., Drapaylo A.B., Slominskii J.L., Tolmachev O.I., and Kalchenko V.I. New Calix[4]arene Based Hydroxystyryl Cyanine Dyes. // J.Incl.Phen&Macr.Chem. - 2006.- Vol.56 P.315-321. 7. Lehn J.-M. Supramolekulare Chemie Moleküle, Übermoleküle und molekulare Funktionseinheiten // Angew.Chem., Int.Ed. - 1988.Vol. 100.-S.97-116. 8. Lehn J.-M. Frontiers in Supramolecular Organic Chemistry and Photochemistry, ed. Schneider H.J. and Dürr H., VCH, Wenheim, - 1991. P.1. 9. Kreher, U.P.; Rosamilia, A.E.; Raston, C.L.; Scott, J.L. and Strauss, C.R. Direct Preparation of Monoarylidene Derivatives of Aldehydes and Enolizable Ketones with DIMCARB. // Org. Lett. 2003 - V.5. - P.3107-3110. 10. Sridhar, G; Gunasundari, T. and Raghunathan, R. A greener approach for the synthesis of l-N-methyl(spiro[2.3']oxindolespiro[3.2"]/spiro-[2.3]indan-1,3dionespiro[2.2'']-cyclopentanone-4-aryl pyrrolidines. // Tetrahedron Lett. - 2007 - V.48. - P.319-322. 11. Lakowicz, J.R. Principles of fluorescence spectroscopy. // Plenum Publishers Corp., New York 1999 - P.698. 7 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 57677 8 Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601