Спосіб лікування рецидивного хіміорезистентного раку яєчників з використанням модуляторів активності факторів пухлинного мікрооточення

Спосіб лікування рецидивного хіміорезистентного раку яєчників, що включає проведення циторедуктивної операції та хіміотерапії, який відрізняється тим, що при резистентності пухлини до 3 жані не тільки в безпосередньому пухлинному довкіллі, а й на периферії, в сироватці крові, оскільки створюються умови, "некомфортні" для розсіювання та проліферації клітин РЯ. Такі зміни досягаються використанням певних препаратів. Серед низки речовин, під впливом яких зменшується плазмовий рівень ЧНП, є німесулід - інгібітор циклоксигенази-2, утворення якої індукується цитокінами у вогнищах запалення, некрозу. Його застосування приводило до зниження активності ЧНП в сироватці крові експериментальних тварин [3]. Одночасно цей препарат сприяє пригніченню фактору активації тромбоцитів, гальмує звільнення протеїназ та гістаміну, що досягається при застосуванні стандартної терапевтичної дози - 100 мг щоденно. Серед препаратів, що викликають збільшення експресії ТФР-, а, відповідно, і зростання його внутрішньотканинного та сироваткового рівня, відомі міфепристон, кальтріол, тамоксифен [4]. Найбільший досвід застосування в онкологічній практиці нагромаджено для тамоксифена як антиестрогенного препарату, що застосовується в дозуванні 20 мг щоденно. Водночас, серед біологічних ефектів тамоксифену, поряд з блокадою рецепторів до естрогенів, відома індукція експресії ТФР- в тканинах з одночасним зростанням його концентрації в периферичній крові [5]. Проте індукція цього ефекту вимагає іншого дозування тамоксифену. Вибір цього препарату орієнтований не стільки на антиестрогенний ефект, скільки на індукцію зростання концентрації ТФР- в периферичній крові. Тому при виборі дози було проаналізовано результати експериментальних та клінічних досліджень і з'ясовано, зокрема, що тамоксифен посилює експресію ТФР- в клітинних лініях у дозазалежний та час-залежний спосіб [6]. Це дало підстави для вибору мінімальної ТФР- індукуючої дози тамоксифену - 1-1,5 мг/кг (середня добова доза 80-100 мг) в режимі тривалого безперервного прийому. Важливим параметром, що характеризує мікрооточення РЯ є ступінь мікроваскуляризації пухлини. Нами встановлено, що зразки хіміорезистентних РЯ характеризуються високим ступенем мікроваскуляризації [7], тому застосування препаратів, що проявляють антиангіогенну активність, у хворих з хіміорезистентним РЯ є виправданим. В системі in vitro ми показали, що рекомбінантний інтерферон 2b в низьких дозах (2,5-5,0 МО/мл) справляє значний антипроліферативний, антиметаболічний та апоптогенний вплив на мікросудини дерми людини. Підвищення дози інтерферону 2b до 50-75 МО/мл не супроводжувалось істотним зростанням вираженості зазначених ефектів. Вищі концентрації інтерферону 2b (понад 200 МО/мл) стимулювали ріст ендотелію [8], і тому використання низьких доз цього цитокіну - 1 млн МО щоденно протягом не менше 10-12 місяців - є найбільш доцільним для досягнення антиангіогенного ефекту у хворих на РЯ [9]. Щоденне введення такої дози зумовлено необхідністю постійної підтримки низьких концентрацій лаферону в організмі. Адже відомо, що при щоденному введенні 3 млн МО лаферону, титри його у циркуляторному руслі 61413 4 становлять 80-300 МО/мл [10], відповідно, запропонована нами доза була втричі нижчою (1 млн МО). Мішенню в такому режимі є не ракові клітини, а ендотелій мікросудин пухлини. Запропонована корисна модель ілюструється рисунком, на якому відображено графік виживання хворих на РЯ, полірезистентних до хіміотерапії, при застосуванні тамоксифену, німесуліду та лаферону. Спосіб лікування рецидивного хіміорезистентного раку яєчників із застосуванням модуляторів активності факторів пухлинного мікрооточення здійснюють таким чином. При ознаках резистентності РЯ до похідних платини, таксанів, антрациклінів призначають препарат тамоксифен в дозі 80100 мг щодня per os (40-50 мг по 2 рази на день) безперервно та препарат німесулід в стандартній терапевтичній дозі 100 мг щодня per os протягом 2-3 місяців з перервою на 7-10 днів і продовженням прийому на наступних 2-3 місяці. Препарат лаферон призначають в антиангіогенному режимі дом'язевим введенням 1 млн МО 1 раз на день безперервно. Лікування застосовують протягом 34 місяців з короткочасною перервою на 7-10 днів з продовженням ще на 3-4 місяці з моменту призначення (загальна тривалість понад 12 місяців). Для вивчення ефективності дії препаратів тамоксифен, німесулід та лаферон на хіміорезистентний РЯ та їх впливу на загальне виживання хворих були проведені дослідження, у які було включено 22 хворі на РЯ (FIGO III-IV стадії), що мали ознаки прогресування захворювання після попередньо проведеного комбінованого лікування. З них 12 хворих отримали тамоксифен, німесулід та лаферон. Іншим 10 хворим призначено паліативну терапію третьої або четвертої лінії алкераном, і вони склали контрольну групу. Попередньо всім хворим були виконані циторедуктивні операції, проведено 5-6 циклів хіміоте2 рапії за протоколом СР (циклофосфан – 750 мг/м , 2 цисплатин – 75мг/м ). 11 пацієнток отримали неоад'ювантну хіміотерапію (3 цикли СР), циторедуктивне оперативне лікування з подальшою ад'ювантною хіміотерапією за схемою СР. У 12 хворих ознаки прогресування виявлено більше, ніж через 6 місяців після останнього циклу хіміотерапії, тому схема СР була застосована повторно як протирецидивний курс. 10 пацієнткам при виявленні рецидиву було проведено хіміотерапію другої лінії: па2 клітаксел 175 мг/м та цисплатин 75 мг/м або карбоплатин в дозі 5 AUC від 3 до 5 циклів. 2 пацієнткам з цієї групи при ознаках прогресування захворювання протягом 6 місяців було призначено пегельований ліпосомальний доксарубіцин 40 2 мг/м по 3 цикли. Основними критеріями включення хворих у дослідження були ознаки резистентності до попередньо застосованих схем хіміотерапії (цисплатин+циклофосфан, цисплатин+паклітаксел, карбоплатин+паклітаксел), тобто прогресування захворювання під час проведення хіміотерапії чи протягом 6 місяців після закінчення останнього циклу хіміотерапії. До згаданих ознак належали: відсутність регресії або збільшення розмірів резидуальних пухлин, нові пухлинні утвори в малому 5 61413 тазу і черевній порожнині, солітарні метастази в печінку, поява асциту або/та плевриту, підвищення концентрації пухлинно-асоційованого маркера СА125 в плазмі крові. Всі хворі мали задовільний загальний стан, вміст лейкоцитів у периферичній 9 крові 3,010 /л, вміст еритроцитів у периферичній 12 крові 2,010 /л, концентрація гемоглобіну >100 г/л. Режими застосування препаратів-модуляторів мікрооточення були такими: тамоксифен 80-100 мг щодня per os (40-50 мг 2 рази на день) безперервно, німесулід 100 мг щодня per os протягом 3-4 місяців з перервою на 7-10 днів та з продовженням ще на 3-4 місяці. Додатково до цих препаратів було призначено введення лаферону в антиангіогенному режимі: дом'язево 1 млн МО 1 раз на день безперервно. Лікування застосовували протягом 34 місяців з короткочасною перервою на 7-10 днів з продовженням ще на 3-4 місяці з моменту призначення (загальна тривалість понад 12 місяців).Термін спостереження пацієнтів - від 6 до 32 місяців. Відповідь хворих на застосоване лікування визначалася шляхом фізікального обстеження, УЗД, визначення рівня СА-125 відповідно до GOG критеріїв відповіді, а саме: повна ремісія - відсутність ознак пухлинного росту, нормалізація СА-12; часткова ремісія - зафіксовано зменшення пухлини 6 більше 50 %; стабілізація - менше 25-50 %; прогресія - більше 25 %. Основними об'єктивними критеріями ефективності застосованого лікування тамоксифеном, німесулідом та лафероном були: стабілізація росту та регресія пухлин в тазу та черевній порожнині за даними фізікального обстеження, комп'ютерної томографії, УЗД, стабілізація та зниження концентрації СА-125 у плазмі крові, стабілізація та полегшення ознак кишкової непрохідності, зменшення або зникнення асциту, плевриту. Основними суб'єктивними критеріями ефективності мікрогомеостазмодулюючої терапії вважали покращення загального стану, активності та самопочуття (із підвищенням величини індексу Карновського), покращення апетиту, сну, послаблення больового синдрому. Статистичну обробку даних проводили, користуючись комп'ютерною програмою STATISTICA 2 6.0, визначали коефіцієнт відповідності  , коефіцієнт кореляції r, кумулятивне пропорційне виживання (метод Каплана-Меєра) та логарифмічноранговий критерій, на основі яких - величину відносної імовірності Р. Отримані дані, які ілюструють виживання хворих на РЯ, що отримували модулятори пухлинного мікрооточення в різних комбінаціях, наведені в таблиці. Таблиця Виживання хворих на РЯ, що отримували модулятори пухлинного мікро оточення Лікування Комбіноване + тамоксифен + німесулід (n=12) Комбіноване+ тамоксифен + німесулід + лаферон (n=12) Комбіноване* (n=10) 12 міс. Кількість пацієнток, що прожили 24 міс. 36 міс. 9 6 1 11 8 2 8 2 0 Примітки: комбіноване лікування - радикальне оперативне+ад'ювантне хіміотерапевтичне+терапія ре2 цидивів (хіміотерапія);  =52,44, сс=2, Р=0,001 при порівнянні з контролем. Група пацієнток, що отримали цитокінмодуюючу терапію без лаферону, складалась із 12 хворих на РЯ. Часткову ремісію виявили у 3 хворих, стабілізацію - у 7 пацієнток та прогресування - у 2. Основним побічним ефектом, що спостерігався у 2 пацієнток при застосуванні цієї схеми лікування, були ознаки дискомфорту з боку шлунковокишкового тракту (нудота, незначні болі в епігастрії). Для ліквідації цих ознак було достатньо короткочасного припинення прийому німесуліду. Додавання лаферону у схему дозволило збільшити кількість випадків ремісії до 4. Прогресування спостерігалося лише в 1 пацієнтки. Найчастішим побічним явищем, що спостерігалось у пацієнток при застосуванні схеми з лафероном, був гіпертермічний синдром за типом грипоподібного. Проте слід зазначити, що вираженість синдрому була значно меншою, порівняно з тим, що виникала при застосуванні лаферону тільки з антиангіогенною метою. Цей синдром купувався прийомом парацетамолу (0,5-1,0 г) за 30 хв. до введення лаферону. В більшості випадків потреба у додаткових терапевтичних заходах для ліквідації побічних явищ не виникала. При порівняльному аналізі (як видно на рисунку) виживання двох груп хворих з рецидивним РЯ, які у плані комбінованого лікування (циторедуктивної операції та хіміотерапії) отримували третю лінію хіміотерапії або модулятори пухлинного мікрооточення, встановлено, що загальне виживання останніх було вищим. Запропонований спосіб дозволяє покращити виживання пацієнтів при застосуванні мікрогомеостазмодулюючої терапії - комбінації тамоксифену, німесуліду та лаферону - у хворих з полірезистентним РЯ, порівняно з використанням таких алкілуючих протипухлинних агентів як третя лінія хіміотерапії. Джерела інформації: 1.S. Tangjitgamol, T.H.See, S. Manusirivithaya, C.F.Levenback, D.M.Gershenson, J.J.Kavanagh.Third line chemotherapy in platinum 7 61413 and paclitaxel-resistant ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal carcinoma patients.Int.J.Gynecol // Cancer.-2004.-V.14,N 5,p.804-815. 2. Володько Н.А. Метастазування злоякісних пухлин. Роль факторів пухлинного мікрооточення.Львів: Медицина світу, 2002.-200 с. 3. Володько Н.А., Ломницька М.І., Черних Ю.Б. та ін. Експресія цитокінів ЧНП, ТФР- та глутатіону в зразках раку яєчників, клінічно чутливих або резистентних до дії цисплатину // Вісник наукових досліджень.-2007.-48, № 3.- С. 81-85. 4.Werner M.F., Souza G.E., Zampronio A.R.Nimesulide-induced antipyresis in rats involves both cyclooxygenase-dependent and independent mechanisms // Eur J.Pharmacol.-2006.-14,543 (1-3) p.181-189. 5.Grainger D.J., Witchel С.М., Metcalfe J.C.Tamoxifen elevated transforming growth factorbeta and suppresses diet-induced formation of lipid lesion in mouse aorta // Nat.Med.-1995,Oct(10).p.1063-1073. 6.Perry R.R., Kang Y., Greaves B.R.Relationship between tamoxifen-induced transforming growth Комп’ютерна верстка Л. Купенко 8 factor beta1expression, cytostasis and apoptosis in human breast cancer cells.Br.J.Cancer.1995,Dec.72(6).- p.1441-1446. 7. Ломницька M.I., Володько Н.А., Соломко Б.І., Білинський Б.Т. Вплив хіміотерапевтичного лікування на ангіогенез в раку яєчників. - Здоров'я жінки.-2005 - Т. 2, № 22 (2).- С. 55-57. 8. Ломницька М.І., Володько Н.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Вплив інтерферону альфа-2b і талідоміду в низьких дозах на ендотеліальні клітини мікросудин: перспектива використання для антиангіогенної терапії при злоякісних захворюваннях. - Онкологія.-2005.- Т.7, № 2.- С. 101-105. 9. Ломницька М.І., Володько Н.А. Активність ангіогенезу при раці яєчника: прогностичне значення, терапевтична мішень. - Український радіологічний журнал.-2005.-13, № 3.-С. 340-343. 10. Лаферон в лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань / Під ред. А.Л. Воронцової, А.Д. Вовка, Є.В. Лукача, В.Є. Жильчука-Рівне, 1998.-97 с. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601